Циклофосфан: инструкция по применению. Циклофосфан-лэнс быстрорастворимый Циклофосфамид инструкция по применению отзывы

Лекарственная форма:   Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения. Состав:

Состав на 1 флакон:

активное вещество: циклофосфамида моногидрат (в пересчете на циклофосфамид) - 200 мг; вспомогательные вещества - нет.

Описание: Кристаллический порошок белого цвета без запаха. Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение. АТХ:  

L.01.A.A.01 Циклофосфамид

Фармакодинамика:

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, оказывает также иммунодепрессивное действие. Является неактивной транспортной формой, распадающейся под действием фосфатазе образованием активного компонента непосредственно в клетках опухоли, "атакует" нуклеофильные центры белковых молекул, нарушает синтез ДНК и РНК, блокирует митотическое деление.

Фармакокинетика:

После внутривенного введения максимальная концентрация метаболитов достигается через 2-3 ч, концентрация препарата быстро уменьшается в первые 24 ч (в крови определяется в течение 72 ч). Биодоступность - 90 %. Объем распределения - 0,6 л/кг. Связь с белками плазмы - 12-14 %, для некоторых активных метаболитов - более 60 %.

Метаболизируется в печени с участием изофермента CYP2C19. Период полувыведения - до 7 ч у взрослых, 4 ч - у детей.

Выводится почками в виде метаболитов - 60 %, в неизменном виде - 5-25 % и с желчью. Возможно выведение препарата с помощью диализа.

Показания:

Мелкоклеточный рак легкого, рак яичников, рак молочной железы, рак шейки и тела матки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, нейробластома, ретинобластома, лимфогранулематоз, лимфосаркома, неходжкинские лимфомы, ретикулосаркома, остеогенная саркома, множественная миелома, хронические лимфолейкоз и миелолейкоз, острые лимфобластный, миелобластный и монобластный лейкозы, опухоль Вильмса, саркома Юинга, грибовидный микоз, семинома яичка; аутоиммунные заболевания: ревматоидный артрит, псориатический артрит, системные заболевания соединительной ткани, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром; подавление реакции отторжения трансплантата.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к препарату, выраженное нарушение функции костного мозга (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), цистит, задержка мочеиспускания, активные инфекции, беременность, период кормления грудью.

С осторожностью:

Декомпенсированные заболевания сердца, печени и почек, адреналэктомия, подагра (в анамнезе), нефроуролитиаз, угнетение функции костного мозга, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая химио- или лучевая терапия.

Беременность и лактация:

При беременности применение циклофосфана противопоказано. При необходимости применения препарата в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Способ применения и дозы:

Внутривенно, внутримышечно. Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от стадии заболевания, состояния системы кроветворения.

Циклофосфамид входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе конкретного пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Применяют различные схемы лечения:

• 50-100 мг/м 2 ежедневно в течение 2-3 недель;
• 100-200 мг/м 2 2 или 3 раза в неделю в течение 3-4 недель;
• 600-750 мг/м 2 1 раз в 2 недели;
• 1500-2000 мг/м 2 1 раз в 3-4 недели до суммарной дозы 6-14 г.

Растворы для инъекций готовят непосредственно перед применением.

Для приготовления раствора 200 мг растворяют в 10 мл воды для инъекций (нельзя использовать 0,9 % раствор натрия хлорида). Курсовая доза препарата - 8-14 г, затем переходят на поддерживающее лечение по 100-200 мг 2 раза в неделю.

Побочные эффекты:

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Наиболее выраженная лейкопения и тромбоцитопения наблюдается на 7-14 день лечения (восстановление показателей - через 7-10 дней после прекращения лечения).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, стоматит, дискомфорт или боли в абдоминальной области, диарея или запор, геморрагический колит, желтуха, нарушение функции печени, в т.ч. повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфотазы, гипербилирубинемия; при применении высоких доз циклофосфана в сочетании с бусульфаном и тотальным облучением во время аллогенной трансплантации костного мозга, а также при применении высоких доз у пациентов с апластической анемией развивается облитерирующий эндофлебит печеночных вен (резкое увеличение массы тела, гепатомегалия, асцит, гипербилирубинемия, печеночная энцефалопатия) - синдром развивается обычно через 1-3 недели после трансплантации костного мозга.

Со стороны кожных покровов : алопеция (обратима после завершения лечения или во время продолжительного лечения, волосы могут отличаться по структуре и цвету), кожная сыпь, пигментация кожи, изменения ногтей, нарушение регенерации.

Со стороны мочевыделительной системы: геморрагический уретрит/цистит, некроз почечных канальцев (вплоть до летального исхода), фиброз мочевого пузыря (в т.ч. распространенный) с сопутствующим циститом или без него, атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря в моче. При применении в высоких дозах - нарушение функции почек, гиперурикемия, нефропатия (на фоне гиперурикемии).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиотоксичность (при введении доз 4,5-10 г/кв.м или 120-270 мг/кг в течение нескольких дней в составе интенсивной комбинированной цитостатической и другой терапии при трансплантации органов), в т.ч. выраженная сердечная недостаточность (в т.ч. с летальным исходом) на фоне геморрагического миокардита.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальный легочный фиброз (при длительном введении высоких доз).

Со стороны репродуктивной системы: нарушение оогенеза и сперматогенеза, (стерильность может иметь необратимый характер), аменорея (обратимая в течение нескольких месяцев после прекращения терапии), олиго- или азооспермия (связана с повышением концентрации гонадотропинов при нормальной секреции тестостерона, в некоторых случаях обратима через несколько лет после курса лечения), атрофия яичек (различной степени).

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, зуд кожи, редко - анафилактические реакции; возможна перекрестная чувствительность с другими алкилирующими соединениями.

Прочие: развитие тяжелых инфекций; синдром, сходный с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона; приливы крови к коже лица или гиперемия лица; головная боль; повышенная потливость; развитие вторичных злокачественных опухолей.

Передозировка:

Симптомы: тошнота, рвота, выраженная депрессия костного мозга, лихорадка, синдромы дилатационной кардиомиопатии, полиорганной недостаточности, геморрагический цистит и др. кровотечения.

Лечение: симптоматическая терапия, назначение противорвотных средств, при необходимости - переливание компонентов крови, введение стимуляторов кроветворения, антибиотиков широкого спектра действия, витаминотерапия ( внутримышечно 0,05 г).

Взаимодействие:

При одновременном применении циклофосфан может усиливать действие гипогликемических препаратов.

Циклофосфан усиливает кардиотоксическое действие цитарабина, доксорубицина и даунорубицина.

Одновременный прием цитарабина в высоких дозах при подготовке к трансплантации костного мозга приводит к повышению частоты развития кардиомиопатии с последующим смертельным исходом.

При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами возможно изменение антикоагулянтной активности (как правило, циклофосфан снижает синтез факторов свертывания в печени и нарушает процесс образования тромбоцитов).

Лекарственные средства, являющиеся индукторами микросомальных ферментов, вызывают повышенное образование активных метаболитов циклофосфана, что приводит к усилению его действия.

Миелотоксичные лекарственные средства, в т. ч. , лучевая терапия вызывают усиление миелотоксичного действия.

Грейпфрутовый сок нарушает активацию и тем самым действие циклофосфана.

При совместном применении с иммунодепрессантами повышается риск возникновения инфекций и вторичных опухолей.

Урикозурические лекарственные средства увеличивают риск развития нефропатии (может потребоваться коррекция дозы урикозурических лекарственных средств).

Одновременный прием циклофосфана с ловастатином повышает риск развития острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.

Особые указания:

В период лечения необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента в связи с возможностью появления токсических эффектов при любом, из перечисленных состояний: лейкопения, тромбоцитопения, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, ранее проводимая лучевая или химиотерапия, почечная/печеночная недостаточность.

Циклофосфан может повышать антикоагулянтную активность в результате снижения синтеза в печени факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, а также в результате неизвестного механизма.

Во время лечения необходимо систематически проводить контроль периферической крови (во время основного курса - 2 раз/нед; при поддерживающем лечении - 1 раз/нед). При снижении количества лейкоцитов до 2500/мкл и тромбоцитов до 100 000/мкл лечение необходимо прекратить.

На фоне проводимой терапии следует контролировать активность печеночных трансаминаз и лактатдегидрогеназы, содержание билирубина, концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, диурез, удельную плотность мочи, а также необходимо проводить тесты на выявление микрогематурии.

Во время лечения необходимо регулярно проводить анализ мочи на наличие эритроцитурии, которая может предшествовать развитию геморрагического цистита. При появлении симптомов цистита с микро- или макрогематурией, лечение препаратом следует прекратить.

С целью профилактики геморрагического цистита целесообразно обильное питье и применение препарата .

В случае возникновения инфекций в процессе терапии циклофосфаном лечение должно быть прервано или должна быть снижена доза препарата.

Женщинам и мужчинам во время лечения следует использовать надежные методы контрацепции.

При назначении циклофосфана в течение первых 10 дней после оперативного вмешательства с применением общей анестезии, необходимо поставить в известность анестезиолога.

После адреналэктомии необходимо провести коррекцию доз как глюкокортикостероидов (в качестве заместительной терапии), так и циклофосфана.

По данным электрокардиограммы и эхокардиограммы у пациентов, перенесших эпизоды кардиотоксического действия высоких доз циклофосфана, не обнаруживалось каких-либо остаточных явлений по состоянию миокарда.

У девочек, в результате лечения циклофосфаном в препубертатный период, вторичные половые признаки развивались нормально; менструации были нормальными, в последующем они были способны к зачатию.

Половое влечение и потенция у мужчин не нарушается. У мальчиков, во время лечения препаратом в препубертатном периоде, вторичные половые признаки развивались нормально, однако, может отмечаться олиго- или азооспермия и повышение секреции гонадотропинов.

В период лечения необходимо воздерживаться от приема этанола, а также от употребления в пищу грейпфрута (в т.ч. сока).

После ранее проведенного лечения препаратом возможно возникновение вторичных злокачественных опухолей, чаще всего это опухоли мочевого пузыря (обычно у пациентов с геморрагическим циститом в анамнезе), миело- или лимфопролиферативные заболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у больных в результате лечения первичных миелопролиферативных злокачественных или не злокачественных заболеваний при нарушении иммунных процессов. В ряде случаев вторичные опухоли развиваются через несколько лет после прекращения лечения препаратом.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 200 мг.

Упаковка:

По 200 мг во флаконы стеклянные вместимость 10 мл, герметично укупоренные пробками резиновыми, обжатые алюминиевыми или комбинированными колпачками.

1 флакон с инструкцией по применению в пачку из картона.

Для стационаров: 50 флаконов с инструкциями по медицинскому применению в количестве 10 штук помещают в коробку из картона.

Комплектная форма: 1 флакон с препаратом (200 мг активного вещества) в комплекте с 2 ампулами растворителя "Вода для инъекций" по 5 мл с инструкцией по медицинскому применению и скарификатором или ножом ампульным в пачку из картона.

При упаковке ампул с кольцом или точкой надлома скарификатор или нож ампульный не вкладывают.

Условия хранения:

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 10 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: ЛС-001048 Дата регистрации: 19.01.2012 Владелец Регистрационного удостоверения: Компания ДЕКО, ООО Россия Производитель:   Дата обновления информации:   12.10.2015 Иллюстрированные инструкции

Состав

Каждый флакон содержит: активное вещество: циклофосфамид - 200 мг.

Описание

белый или почти белый кристаллический порошок.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, по химической структуре близкое к азотным аналогам иприта. Оказывает цитостатическое и иммунодепрессивное действие. Является неактивной транспортной формой, распадающейся под действием фосфатаз с образованием активного компонента непосредственно в клетках опухоли, "атакует" нуклеофильные центры белковых молекул, нарушает синтез ДНК и РНК, блокирует митотическое деление.

Показания к применению

Лейкозы: острые или хронические лимфобластные / лимфоцитарные и миелоидные / миелогенные лейкозы;

Злокачественные лимфомы, болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз), неходжкинские лимфомы, плазмоцитома;

Большие злокачественные опухоли с наличием метастазов или без них: рак яичника, рак яичек, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легких, нейробластома, саркома Юинга, рабдомиосаркома у детей, остеосаркомы;

Прогрессирующе «аутоиммунные заболевания»: ревматоидный артрит, псориатическая артропатия, системная красная волчанка, склеродермия, системный васкулит (например, с нефротическим синдромом), определенные типы гломерулонефрита (например с нефротическим синдромом), миастения гравис, аутоиммунная гемолитическая анемия, болезнь холодовых агглютининов, гранулематоз Вегенера.

Циклофосфан применяется также как средство подавления иммунитета при трансплантации органов и для кондиционирования перед пересадкой костного мозга при тяжелой апластической анемии, остром миелоидном и остром лимфобластном лейкозе, хронической миелоидной лейкемии.

Способ применения и дозы

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии.

Циклофосфан вводится внутривенно струйно или в виде инфузии, внутримышечно. Циклофосфамид входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе конкретного пути введения, режима и доз в каждом ин дивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Дозировку следует подбирать индивидуально для каждого пациента.

Следующие рекомендации по дозировке можно применять для монотерапии циклофосфамидом. При совместном назначении других цитостатиков аналогичной токсичности может понадобиться снижение дозы или увеличение пауз при лечении препаратом.

Для непрерывного лечения взрослых и детей - от 3 до 6 мг / кг массы тела, ежедневно (эквивалентно от 120 до 240 мг/м 2 площади поверхности тела);

Для прерывистого лечения взрослых и детей - от 10 до 15 мг / кг массы тела (эквивалентно от 400 до 600 мг/м 2 площади поверхности тела), с интервалами от 2 до 5 дней;

Для прерывистого лечения взрослых и детей с высокой дозой - от 20 до 40 мг / кг массы тела (эквивалентно от 800 до 1600 мг/м 2 площади поверхности тела), или с еще большей дозой (например при кондиционировании перед пересадкой костного мозга), с интервалами от 21 до 28 дней. ,

Приготовление раствора

Непосредственно перед применением к содержимому флакона с дозировкой 200 мг добавляют 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Вещество легко растворяется при энергичном встряхивании после добавления растворителя. Если вещество не растворяется сразу и полностью, рекомендуется дать флакону постоять несколько минут. Раствор пригоден для внутривенного применения, при этом лучше производить введение в виде внутривенной инфузии. При кратковременном введении раствор Циклофосфана добавляют к раствору Рингера, 0,9 % раствору натрия хлорида или 5 % раствору декстрозы до общего объема приблизительно 500 мл. Продолжительность инфузии - от 30 минут до 2 часов, в зависимости от объема.

Лечебные циклы при прерывистой терапии могут повторяться каждые 3-4 недели. Продолжительность терапии и интервалы между курсами зависят от показаний, примененной комбинации химиотерапевтических препаратов, общего состояния здоровья пациента, лабораторных показателей и восстановления количества форменных элементов крови.

Лейкоцитов > 4000 мкл, а тромбоцитов > 100000 мкл - 100 % от запланированной дозы

Лейкоцитов 4000-2500 мкл, а тромбоцитов 100000-50000 мкл - 50 % дозы Лейкоцитов <2500 мкл, а тромбоцитов <50000 мкл - подбор дозы до нормализации

показателей или принятия отдельного решения.

Применение в комбинации с другими веществами, угнетающими кроветворение, требует коррекции дозы. Следует пользоваться соответствующими таблицами регулирования дозы цитотоксических препаратов по количественному составу форменных элементов крови в начале цикла и регулировкой дозы за низким уровнем цитостатических веществ. Рекомендации по подбору дозы пациентам с печеночной недостаточностью Тяжелая печеночная недостаточность требует снижения дозы. Общей рекомендацией является снижение дозы на 25 % при содержании в сыворотке билирубина от 3,1 до 5мг/100мл. ,

Рекомендации по подбору дозы пациентам с почечной недостаточностью Рекомендуется снижение дозы на 50 % при скорости клубочковой фильтрации на уровне менее 10 мл / мин. Циклофосфамид можно выводить из организма с помощью диализа. Дети и подростки

Дозировка - согласно принятому плану лечения; рекомендации по подбору дозы и применения препарата у детей и подростков такие же как и для взрослых пациентов. Пациенты пожилого возраста и физически ослабленные пациенты В общем, учитывая повышенную частоту случаев снижения печеночной, почечной или сердечной функции, а также наличие сопутствующих заболеваний и применение другой лекарственной терапии, подбор дозы для этой группы пациентов следует осуществлять с осторожностью.

Побочное действие

У пациентов, которые получают Циклофосфан, в зависимости от дозировки могут возникать следующие побочные реакции, в большинстве случаев являющиеся обратимыми.

Инфекции и инвазии. Обычно тяжелое угнетение костного мозга может привести к агранулоцитарной лихорадке и вторичным инфекциям вроде пневмонии, могут прогрессировать в сепсис (инфекции, угрожающие жизни), которые в отдельных случаях могут заканчиваться летально.

Со стороны иммунной системы. Редко могут иметь место реакции гиперчувствительности, сопровождающиеся высыпаниями, ознобом, лихорадкой, тахикардией, бронхоспазмом, одышкой, отеком, притоком крови и снижением артериального давления. В редких случаях анафилактоидные реакции могут прогрессировать до анафилактического шока.

Со стороны системы крови и лимфатической системы. В зависимости от дозировки могут отмечаться различные формы угнетения костного мозга, такие как лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения с повышенным риском кровотечения и анемия. Следует учитывать, что тяжелое угнетение костного мозга может приводить к агранулоцитарной лихорадке и к развитию вторичных (иногда угрожающих жизни) инфекций. Минимальное количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно отмечается в течение 1-го и 2-й недели лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро, а картина крови нормализуется, как правило,

через 20 дней после начала лечения. Анемия обычно может развиться только после нескольких циклов лечения. Наиболее тяжелое угнетение функции костного мозга следует ожидать у пациентов, которых перед этим лечили с помощью химио-и / или лучевой терапии, а также у пациентов с почечной недостаточностью.

Одновременное лечение с другими веществами, угнетающими кроветворение, требует коррекции дозы. Следует пользоваться соответствующими таблицами регулирования доз для цитотоксичности лекарственных средств по количественному составу крови в начале цикла лечения и регулировкой дозирования низким уровнями цитостатических веществ. Со стороны нервной системы. В редких случаях сообщалось о нейротоксических реакциях, таких как парестезия, периферическая нейропатия, полинейропатия, а также о невропатической боли, нарушении вкуса и судорогах.

Со стороны пищеварительного тракта. Такие побочные реакции как тошнота и рвота очень часты и зависят от дозы. Средние и тяжелые формы их проявлений отмечаются примерно у 50% пациентов. Анорексия, диарея, запор и воспаление слизистых оболочек от стоматита к образованию язв отмечаются с меньшей частотой. В отдельных случаях сообщалось о геморрагическом колите, остром панкреатите. В отдельных случаях сообщалось о желудочно-кишечном кровотечении. В случае тошноты и рвоты иногда может развиться дегидратация. Сообщалось о единичных случаях абдоминальной боли из-за желудочно-кишечных расстройств.

Со стороны пищеварительной системы. Редко сообщалось о нарушении функции печени (повышение уровня сывороточных трансаминаз, гаммаглутамилтранспептидазы транспептидазы, щелочной фосфатазы, билирубина).

Облитерирующий эндофлебит печеночных вен отмечался примерно в 15-50% пациентов, получавших высокие дозы циклофосфамида в сочетании с бусульфаном или облучением всего тела при аллогенной трансплантации костного мозга. Но наоборот, данное осложнение отмечалось у пациентов с апластической анемией, получавших только высокие дозы Циклофосфана. Синдром обычно развивается через 1-3 недели после трансплантации и проявляется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией и портальной гипертензией. Очень редко может развиться печеночная энцефалопатия. Известными факторами риска, которые способствуют развитию у пациента облитерирующего эндофлебита печеночных вен, является наличие нарушения функции печени, терапия гепатотоксичными препаратами в сочетании с химиотерапией высокими дозами, и особенно если элементом коиндуцированной терапии является алкилирующие соединение бусульфан.

Со стороны почек и мочевыделителъной системы. После выделения в мочу метаболиты циклофосфамида вызывают изменения в мочевыделительной системе, а именно в мочевом пузыре. Геморрагический цистит, микрогематурия и макрогематурия являются наиболее распространенными дозозависимы осложнениями при лечении Циклофосфаном и требуют отмены терапии. Циститы развиваются очень часто, сначала они стерильны, но может возникнуть вторичное инфицирование. Также отмечались отек стенок мочевого пузыря, кровотечения из клеточного слоя, интерстициальные воспаления с фиброзом, а иногда - склероз мочевого пузыря. Дисфункция почек (особенно в случаях нарушения функции почек в анамнезе) является нечастой побочной реакцией при применении в высоких дозах. Лечение уромитексаном или обильное питье могут снизить частоту и тяжесть уротоксичних побочных реакций.

В отдельных случаях сообщалось о геморрагических циститах с летальным исходом. Могут отмечаться острая или хроническая почечная недостаточность, токсическая нефропатия, особенно у пациентов со сниженной функцией почек в анамнезе.

Со стороны репродуктивной системы. Через анкилирующее действие циклофосфамид редко может вызвать нарушение сперматогенеза (иногда необратимое) и привести к азооспермии и / или стойкой олигоспермии. Редко отмечались нарушения овуляции. В отдельных случаях сообщалось об аменорее и снижение уровня женских половых гормонов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Кардиотоксичность от незначительных изменений артериального давления, изменений ЭКГ, аритмии, к вторичной кардиомиопатии со сниженной функцией левого желудочка и сердечной недостаточностью, которые в отдельных случаях могут вызвать летальный исход. Клинические симптомы кардиотоксичности могут проявляться, например, в виде боли в груди и приступами стенокардии. Иногда сообщалось о желудочковой суправентрикулярной аритмии. Очень редко при терапии циклофосфаном могут развиваться фибрилляция предсердий или желудочков, а также остановка сердца. В очень редких случаях сообщалось о миокардите, перикардите и инфаркте миокарда. Кардиотоксичность особенно усиливается после применения препарата в высоких дозах (120-240 мг / кг массы тела) и / или при комбинированном его применении с другими кардиотоксическими препаратами, например, антрациклинами или пентостатином. Усиление кардиотоксичности может также возникать после предварительной радиотерапии области сердца.

Со стороны органов дыхания. Бронхоспазм, одышка или кашель, что приводит к гипоксии. Очень редко может развиться облитерирующий эндофлебит легких, иногда как осложнения фиброза легких. Очень редко сообщалось о токсическом отеке легких, легочной гипертензии, эмболии легких и плевральном выпоте. В отдельных случаях

могут развиваться пневмонит и интерстициальная пневмония, переходящие в хронический интерстициальный пневмофиброз, также сообщалось о респираторном дистресс-синдроме и респираторной недостаточности с летальным исходом. Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы). Как и всегда при цитостатическом лечении, применение Циклофосфана сопровождается риском развития вторичных опухолей и их предшественников как поздних осложнений. Повышается риск развития рака мочевого тракта, а также миелодиспластических изменений, частично могущих прогрессировать в острые лейкозы. Исследования на животных показали, что угрозу рака мочевого пузыря можно значительно уменьшить путем соответствующего применения уромитексана. В редких случаях сообщалось о синдроме распада опухоли вследствие быстрой ответной реакции больших, чувствительных к химиотерапии опухолей.

Со стороны кожи и ее производных / аллергические реакции. Очаговая алопеция, что является частой побочной реакцией (может прогрессировать до полного облысения), носит, как правило, обратимый характер. Сообщалось о случаях изменения пигментации кожи ладоней, ногтей и пальцев рук, а также подошв; дерматиты, выражающиеся воспалением кожи и слизистых оболочек. Синдром еритродизестии (ощущение покалывания в ладонях и подошвах, до сильной боли). Очень редко, после радиационной терапии и последующего лечения циклофосфамидом сообщалось об общем раздражении и эритеме на облученной области (лучевой дерматит). В единичных случаях - синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, лихорадка, шок.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Мышечная слабость, рабдомиолиз.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ. Очень редко - СНСАГ (синдром неадекватной секреции АДГ), синдром Шварц-Барттера с гипонатриемией и задержкой выведения жидкости, а также соответствующими симптомами (спутанность сознания, судороги). В отдельных случаях сообщалось об анорексии, редко об обезвоживании и очень редко - о задержке вывода жидкости и гипонатриемии.

Со стороны органов зрения. Ухудшение зрения. Вследствие реакции повышенной чувствительности очень редко сообщалось о таких симптомах как конъюнктивит и припухлость век.

Сосудистые нарушения. Основное заболевание может вызывать определенные очень редкие осложнения, такие как тромбоэмболия и периферическая ишемия, ДВС или гемолитический уремический синдром, частота этих осложнений может возрастать при химиотерапии циклофосфамидом.

Общие расстройства. Лихорадка при лечении циклофосфаном - очень частая побочная реакция в условиях развития гиперчувствительности и нейтропении (ассоциированной с инфекцией). Астенические состояния, недомогание - частые осложнения у онкологических больных. Очень редко в результате экстравазации могут отмечаться реакции в месте введения препарата в виде эритемы, воспаления или флебита. Передозировка

Поскольку ни один специфический антидот циклофосфамида неизвестен, следует соблюдать особую осторожность при его применении. Циклофосфамид можно выводить из организма с помощью диализа, поэтому при передозировке показан быстрый гемодиализ. Клиренс диализа 78 мл / мин был вычислен по концентрации циклофосфамида, не метаболизировался в диализатах (нормальный почечный клиренс составляет примерно 5-11 мл / мин). Другие источники сообщают о величине 194 мл / мин. После 6:00 диализа 72% введенной дозы циклофосфамида было найдено в диализате. При передозировке, среди других реакций, следует предполагать угнетение функции костного мозга, чаще лейкопения. Тяжесть и продолжительность угнетения функции костного мозга зависит от степени передозировки. Необходим тщательный контроль показателей крови и состояния пациента. При развитии нейтропении следует

принять меры по профилактике инфекций, инфекции следует лечить с помощью соответствующих антибиотиков. При возникновении тромбоцитопении следует обеспечить пополнение тромбоцитов. С целью предотвращения уротоксичных явлений необходимо принять меры по профилактике цистита с помощью уромитексана. Противопоказания

Известная повышенная чувствительность к циклофосфамиду;

Тяжелые нарушения функции костного мозга (особенно у пациентов, которые перед этим проходили лечение цитотоксическими препаратами и / или радиотерапией);

Воспаление мочевого пузыря (цистит);

Задержка мочеиспускания;

Активные инфекции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Усиливает действие суксаметония (длительное подавление активности холинэстеразы), снижает или замедляет метаболизм кокаина, усиливая и/или увеличивая продолжительность его действия, повышая риск токсичности. Циклофосфамид подавляет активность холинэстеразы, чем потенцирует действие ацетилхолина. Усиливает кардиотоксическое действие доксорубицина и даунорубицина. Индукторы микросомального окисления печени повышают образование алкилирующих метаболитов циклофосфосфамида, снижают период его полувыведения и усиливают его активность. Миелотоксичные лекарственные средства, в т.ч. аллопуринол, лучевая терапия вызывают усиление миелотоксического действия циклофосфосфамида. Урикозурические лекарственные средства повышают риск развития нефропатии (может

потребоваться коррекция дозы урикозурических JTC). Грейпфрутовый сок нарушает активацию и тем самым действие циклофосфамида. Другие иммунодепрессанты (в т.ч. азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероиды, циклоспорин, меркаптопурин) повышают риск развития инфекций и вторичных опухолей. Одновременный прием ловастатина у пациентов при трансплантации сердца повышает риск острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности. Одновременный прием цитарабина в высоких дозах при подготовке к трансплантации костного мозга приводит к повышению частоты развития кардиомиопатии с последующим летальным исходом.

Особенности применения

При применении Циклофосфана и приготовлении раствора необходимо соблюдать правила техники безопасности при работе с цитотоксическими веществами.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами. Во время лечения препаратом необходимо воздерживаться от занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания. Особенности применения.

Применять только по назначению и под контролем врача!

Перед началом лечения необходимо устранить возможные препятствия для вывода мочи из мочевыводящих путей, нарушение электролитного баланса, санировать возможные инфекции (циститы).

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Следует ожидать серьезного угнетения функции костного мозга, особенно у пациентов, которых перед этим лечили с помощью химио- и / или радиотерапии, а также у пациентов с нарушенной функцией почек. Поэтому для всех пациентов во время лечения показан постоянный гематологический контроль с регулярным подсчетом форменных элементов крови. Подсчет лейкоцитов и тромбоцитов и определение содержания гемоглобина следует осуществлять перед каждым введением препарата, а также с определенными интервалами. В процессе лечения необходимо систематически контролировать количество лейкоцитов: при начальном лечении - с интервалом 5-7 дней, если их количество снижается до <3000 в мм 3 , то раз в два дня или ежедневно. При длительном лечении обычно достаточно проводить анализ крови раз в две недели. Без крайней необходимости Циклофосфан

нельзя назначать пациентам при количестве лейкоцитов менее 2500/мкл и / или числа тромбоцитов менее 50 000/мкл. В случае агранулоцитарной лихорадки и / или лейкопении необходимо профилактически назначать антибиотики и / или противогрибковые препараты. Следует регулярно анализировать мочевой остаток на содержание эритроцитов.

Со стороны иммунной системы. Пациенты с ослабленной иммунной системой, например, больные сахарным диабетом, хронической почечной или печеночной

недостаточностью также требуют особого ухода. Циклофосфан, как и другие цитостатики, следует применять с осторожностью при лечении ослабленных пациентов и пациентов пожилого возраста, а также после проведения радиотерапии.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Перед началом лечения следует обратить внимание на состояние мочевыводящей системы.

Соответствующее лечение уропротектором уромитексаном, а также прием достаточного количества жидкости может заметно снизить частоту и тяжесть влияния препарата. Важно регулярное высвобождение мочевого пузыря.

Если при лечении Циклофосфаном наблюдается появление цистита с микро-или макрогематурией, терапию препаратом следует прекратить до нормализации состояния. Пациенты с заболеваниями почек при лечении Циклофосфаном требуют тщательного ухода.

Кардиальные нарушения. Есть свидетельство усиления кардиотоксического эффекта Циклофосфана у пациентов после предварительной радиотерапии области сердца и / или сопутствующего лечения антрациклинами или пентостатином. Следует помнить о необходимости регулярных проверок электролитного состава крови, уделять особое внимание пациентам с сердечными заболеваниями в анамнезе.

ЖКТ. Для уменьшения частоты и тяжести таких эффектов как тошнота и рвота необходимо с целью профилактики назначать противорвотные препараты. Алкоголь может усиливать эти побочные явления, поэтому пациентам, которые получают лечение Циклофосфаном, следует рекомендовать отказаться от приема алкоголя.

Для снижения частоты появления стоматита следует уделять внимание гигиене полости рта.

Со стороны пищеварительной системы. Применять препарат для лечения пациентов с нарушением функции печени следует только после тщательной оценки в каждом конкретном случае. Такие пациенты нуждаются в тщательном уходе. Злоупотребление алкоголем может повысить риск развития печеночной дисфункции.

Расстройства репродуктивной системы /Генетические расстройства. Лечение Циклофосфаном может вызвать у мужчин и женщин генетические аномалии. Поэтому во время лечения и в течение шести месяцев после его окончания следует избегать беременности. В течение этого времени половоактивным мужчинам и женщинам необходимо применять эффективные методы контрацепции.

У мужчин лечение может повысить риск развития необратимого бесплодия, поэтому им. следует сообщить о необходимости сохранения спермы до начала лечения.

Общие расстройства /Нарушения в месте введения. Поскольку цитостатический эффект Циклофосфана оказывается после его биоактивирования, что происходит в печени, риск повреждения тканей при непреднамеренном паравенном введении раствора препарата незначителен.

У больных сахарным диабетом, необходимо регулярно проверять уровень сахара в крови для того, чтобы вовремя откорректировать противодиабетическую терапию.

Меры предосторожности

В период лечения необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента в связи с возможностью появления токсических эффектов при любом из перечисленных состояний: лейкопения, тромбоцитопения, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, ранее проводимая лучевая или химиотерапия, почечная/печеночная недостаточность.

Во время основного курса лечения необходимо контролировать 2 раза в неделю общую картину крови (особенно количество нейтрофилов и тромбоцитов) для оценки степени миелосупрессии), при поддерживающей терапии 1 раз в неделю, а также анализ мочи на наличие эритроцитурии, которая может предшествовать развитию геморрагического цистита. При появлении симптомов цистита с микро- или макрогематурией, а также при снижении числа лейкоцитов до 2500/мкл и/или тромбоцитов до 100 тыс./мкл лечение препаратом следует прекратить.

В случае возникновения инфекций лечение должно быть прервано или должна быть снижена доза препарата.

Женщинам и мужчинам во время лечения следует использовать надежные методы контрацепции.

В период лечения необходимо воздерживаться от приема этанола, а также от употребления в пищу грейпфрута (в т.ч. сока).

При назначении циклофосфана в течение первых 10 дней после оперативного вмешательства с применением общей анестезии, необходимо поставить в известность анестезиолога. После адреналэктомии необходимо провести коррекцию доз как глюкокортикостероидов (в качестве заместительной терапии), так и циклофосфана. Может повышать антикоагулянтную активность в результате снижения синтеза в печени факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, а также в результате неизвестного механизма.

Для профилактики геморрагического цистита рекомендуют назначение адекватного количества жидкости и уропротекторов (месна). Гематурия обычно прекращается через несколько дней после окончания лечения циклофосфаном. При тяжелых формах геморрагического цистита необходимо отменить циклофосфан.

По данным ЭКГ и ЭХО-КГ у пациентов, перенесших эпизоды кардиотоксического действия высоких доз циклофосфана, не обнаруживалось каких-либо остаточных явлений по состоянию миокарда.

У девочек, в результате лечения циклофосфаном в препубертатный период, вторичные половые признаки развивались нормально и менструации были нормальными; в последующем они были способны к зачатию. Половое влечение и потенция у мужчин не нарушается. У мальчиков, во время лечения препаратом в препубертатном периоде, вторичные половые признаки развивались нормально, однако, может отмечаться олиго- или азооспермия и повышение секреции гонадотропинов.

После ранее проведенного лечения препаратом возможно возникновение вторичных злокачественных опухолей, чаще всего это опухоли мочевого пузыря (обычно у

пациентов с геморрагическим циститом в анамнезе), миело- или лимфопролиферативные заболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у больных в результате лечения первичных миелопролиферативных злокачественных или незлокачественных заболеваний при нарушении иммунных процессов. В ряде случаев вторичные опухоли развиваются через несколько лет после прекращения лечения препаратом.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Циклофосфан-ЛЭНС быстрорастворимый

Международное непатентованное название

Циклофосфамид

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 200 мг

Состав

Один флакон содержит

активное вещество - циклофосфамид 200 мг

вспомогательное вещество : маннитол (маннит)

Описание

Белая или белая с серовато-желтоватым оттенком масса

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Алкилирующие препараты. Азотистого иприта производные. Циклофосфамид.

Код АТХ L01AA01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Циклофосфамид метаболизируется в основном в печени под действием микросомальной оксидазной системы, образуя алкилирующие метаболиты (4‑ОН циклофосфамид и алкофосфамид), часть которых подвергается дальнейшей трансформации до неактивных метаболитов, часть транспортируется в клетки, где под влиянием фосфатаз превращается в метаболиты, обладающие цитотоксическим действием. Концентрация метаболитов достигает максимума в плазме через 2-3 часа после внутривенного введения. Связь неизменного препарата с белками плазмы крови незначительна (12-14%), но некоторые метаболиты связываются более чем на 60%. Через гематоэнцефалический барьер проникает в ограниченной степени.

Циклофосфамид выводится из организма почками в основном в форме метаболитов, однако от 5 до 25% введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде, а также с желчью.

Период полувыведения составляет 3-12 часов.

Фармакодинамика

Циклофосфан-ЛЭНС быстрорастворимый является алкилирующим цитостатическим препаратом, химически близким к азотным аналогам иприта.

Предполагается, что механизм действия включает образование поперечных сшивок между нитями ДНК и РНК, а также ингибирование синтеза белка.

Показания к применению

острый лимфобластный и хронический лимфолейкоз

лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, множественная миелома

рак молочной железы, яичников

нейробластома, ретинобластома

мелкоклеточный рак легкого

рак шейки и тела матки

герминогенные опухоли

рак мочевого пузыря

рак предстательной железы

саркома мягких тканей, ретикулосаркома, саркома Юинга

опухоль Вильмса

В качестве иммуносупрессивного средства Циклофосфан-ЛЭНС быстрорастворимый применяется при прогрессирующих аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, псориатический артрит, коллагенозы, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром) и для подавления реакции отторжения трансплантата.

Способ применения и дозы

Циклофосфан-ЛЭНС быстрорастворимый вводится внутривенно струйно или в виде инфузии, внутримышечно.

Циклофосфамид входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем пути введения, режима и доз в каждом случае выбор индивидуальный.

Наиболее часто применяемые дозы и режимы:

50-100 мг/м² ежедневно в течение 2-3 недель,

100-200 мг/м² 2 или 3 раза в неделю в течение 3-4 недель,

600-750 мг/м² 1 раз в 2 недели,

1500-2000 мг/м² 1 раз в 3-4 недели до суммарной дозы 6-14 г.

При применении Циклофосфана-ЛЭНС быстрорастворимого в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами может потребоваться снижение дозы как циклофосфамида, так и других препаратов.

Перед внутривенном введении Циклофосфан-ЛЭНС быстрорастворимый растворяют в воде для инъекций или 0,9% растворе натрия хлорида в концентрации 20 мг на 1 мл.

Побочные действия

	лейкопения, нейтропения, эпизодически развивается тромбоцитопения или анемия
	тошнота, рвота, анорексия, реже стоматит, дискомфорт или боли в абдоминальной области, диарея или запор Имеются отдельные сообщения о развитии геморрагического колита, желтухи.
	нарушения функции печени, проявляющиеся в увеличении уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы, билирубина в сыворотке крови
	алопеция, сыпь на коже, наблюдается пигментация кожи и изменения ногтей
	геморрагические уретрит/цистит, некроз почечных канальцев (в редких случаях это состояние может носить тяжелый характер и даже приводить к летальному исходу). Также может развиваться фиброз мочевого пузыря, иногда имеющий распространенный характер, в сочетании с циститом или без него. В моче могут обнаруживаться атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря. Эти побочные эффекты зависят от дозы циклофосфамида и продолжительности лечения. Профилактике цистита способствует гидратация и применение препарата месна. Обычно при тяжелых формах геморрагического цистита необходимо прекратить лечение препаратом. При назначении высоких доз циклофосфамида в редких случаях может наблюдаться нарушение функции почек, гиперурикемия, нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты
	серьезные инфекции у больных с тяжелыми формами иммуносупрессии
	кардиотоксичность отмечалась при введении высоких доз от 4,5-10 г/м2 (120 до 270 мг/кг) препарата в течение нескольких дней, обычно в составе интенсивной комбинированной противоопухолевой или медикаментозной терапии при трансплантации органов. При этом отмечались тяжелые и иногда приводившие к летальному исходу эпизоды застойной сердечной недостаточности, обусловленной геморрагическим миокардитом. По данным электрокардиографии или эхокардиографии у больных, перенесших эпизоды кардиотоксичности, связанные с применением высоких доз препарата, не обнаруживалось каких-либо остаточных явлений в состоянии миокарда
	нарушение овогенеза и сперматогенеза, препарат может вызывать стерильность как у женщин, так и у мужчин, которая у некоторых больных может иметь необратимый характер
	аменорея (у большинства женщин)
	олигоспермия или азоспермия (у мужчин)
	в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или другими методами лечения развитие вторичных злокачественных опухолей, миелопролиферативные или лимфопролиферативные заболевания
	перекрестная чувствительность с другими алкилирующими агентами
	кожная сыпь, крапивница или зуд, редко - анафилактические реакции
	прилив крови к лицу, избыточное потоотделение, головная боль
	отечность, боль и покраснение в месте введения

Противопоказания

С осторожностью: при тяжелых заболеваниях сердца, печени и почек, адреналэктомии, подагре (в анамнезе), нефроуролитиазе, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, предшествующей лучевой или химиотерапии.

Лекарственные взаимодействия

Индукторы микросомального окисления в печени могут индуцировать микросомальный метаболизм циклофосфамида, что приводит к повышенному образованию аликилирующих метаболитов, снижая тем самым период полувыведения циклофосфамида и повышая его активность.

Применение циклофосфамида, вызывающего заметное и длительное подавление активности холинэстеразы, усиливает действие суксаметония, а также снижает или замедляет метаболизм кокаина, тем самым, усиливая и/или увеличивая продолжительность его эффекта и повышая риск токсического действия. При одновременном применении с аллопуринолом, кроме того, может усиливаться токсическое действие на костный мозг.

При одновременном применении циклофосфамида, аллопуринола, колхицина, пробенецида, сульфинпиразона может потребоваться коррекция доз противоподагрических препаратов при лечении гиперурикемии и подагры; применение урикозурических противоподагрических препаратов может увеличивать риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты при использовании циклофосфамида.

Циклофосфамид может повышать антикоагулянтную активность в результате снижения в печени синтеза факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, но может также и снижать активность антикоагулянтов посредством неизвестного механизма. Циклофосфамид усиливает кардиотоксическое действие доксорубицина и даунорубицина. Другие иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, ГКС, циклоспорин, меркаптопурин идр.) повышают риск развития инфекций и вторичных опухолей.

При одновременном применении ловастатина у больных при трансплантации сердца возможно повышение риска острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.

Лекарственные средства, вызывающие миелосупрессию, а также лучевая терапия - возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.

Одновременное применение цитарабина в высоких дозах с циклофосфамидом при подготовке к трансплантации костного мозга приводило к повышению частоты кардиомиопатии с последующим смертельным исходом.

Особые указания

Циклофосфан-ЛЭНС быстрорастворимый следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт работы спротивоопухолевыми препаратами.

Во время лечения препаратом необходимо регулярно проводить анализ крови (особенно обращая внимание на содержание нейтрофилов и тромбоцитов) для оценки степени миелосупрессии, а также регулярно проводить анализ мочи на наличие эритроцитов, появление которых может предшествовать развитию геморрагического цистита.

При появлении признаков цистита с микро- или макрогематурией лечение Циклофосфаном-ЛЭНС быстрорастворимым следует прекратить.

При снижении количества лейкоцитов до 2500/мкл и/или тромбоцитов до 100000/мкл лечение Циклофосфаном-ЛЭНС быстрорастворимым следует прекратить.

В случае возникновения инфекций в процессе терапии Циклофосфаном‑ЛЭНС быстрорастворимым лечение должно быть или прервано, или должна быть снижена доза препарата.

При применении высоких доз циклофосфамида с целью профилактики развития геморрагического цистита назначается препарат месна.

В период лечения следует воздерживаться от приема алкогольных напитков.

Если в течение первых десяти дней после операции, проведенной под общей анестезией, больному назначают Циклофосфан-ЛЭНС быстрорастворимый, необходимо поставить об этом в известность анестезиолога.

Больному после проведения адреналэктомии необходимо провести корректировку доз как глюкокортикостероидов, применяющихся для заместительной терапии, так и препарата Циклофосфан-ЛЭНС быстрорастворимый.

С особой осторожностью применять препарат при тяжелых заболеваниях сердца, печени и почек, адреналэктомии, подагре (в анамнезе), нефроуролитиазе, угнетение функции костного мозга, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, предшествующей лучевой или химиотерапии.

Применение при беременности и в период лактации

Применение препарата противопоказано при беременности.

Циклофосфамид проникает в грудное молоко, поэтому во время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Мужчинам и женщинам во время лечения циклофосфамидом следует использовать надежные методы контрацепции.

Мужчинам и женщинам с детородным потенциалом прежде, чем планировать беременность, следует подождать от 6 до12 месяцев после окончания терапии циклофосфамидом.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Учитывая побочные эффекты препарата, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Передозировка

В случае передозировки возможно усиление побочных действий.

Лечение. Симптоматическая терапия и поддерживающая терапия, включая соответствующее лечение инфекций, миелосупрессии и/или кардиотоксичности.

Форма выпуска и упаковка

По 200 мг во флаконы бесцветного стекла, герметично укупоренные пробками резиновыми, с обкаткой алюминиевыми или алюмо-пластиковыми колпачками.

Формула: C7H15Cl2N2O2P, химическое название: N,N-бис(2-хлорэтил)тетрагидро-2H-1,3,2-оксазафосфорин-2-амин-2-оксид.
Фармакологическая группа: противоопухолевые средства/ алкилирующие средства.
Фармакологическое действие: алкилирующее, противоопухолевое, иммунодепрессивное, цитостатическое.

Фармакологические свойства

Циклофосфамид является алкилирующим цитостатическими препаратом, химически близким к азотным аналогам иприта. Циклофосфамид метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов, которые оказывают алкилирующее действие. Алкилирующие метаболиты циклофосфамида атакуют нуклеофильные центры белковых молекул, образуют поперечные сшивки между нитями рибонуклеиновой и дезоксирибонуклеиновой кислоты и блокируют митоз опухолевых клеток, а также ингибирование синтеза белка. Циклофосфамид имеет широкий спектр противоопухолевой активности. Иммунодепрессивное действие циклофосфамида проявляется в подавлении пролиферации лимфоцитарных клонов (в основном B-лимфоцитов), которые участвуют в иммунном ответе. Есть данные об использовании циклофосфамида при системной красной волчанке, гломерулонефрите, неспецифическом аортоартериите, рассеянном склерозе, дерматомиозите, гранулематозе Вегенера.
При продолжительном использовании циклофосфамида (в течение нескольких лет) возможно развитие вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект): рак мочевого пузыря (в особенности у пациентов с геморрагическим циститом), лимфопролиферативные и миелопролиферативные заболевания, рак почечной лоханки (отмечен у пациента, которые находился на лечении по поводу церебрального васкулита).
Имеется много сообщений об угнетении функции половых желез у пациентов, которые применяют циклофосфамид (зависит от дозы, длительности применения препарата, совместного использования других противоопухолевых препаратов); у некоторых пациентов бесплодие может быть необратимым. При использовании циклофосфамида в препубертатном возрасте вторичные половые признаки у мальчиков и девочек обычно развиваются нормально, у девочек менструальные циклы проходят регулярно и в дальнейшем наступает беременность, но у мальчиков возможна азооспермия или олигоспермия, атрофия яичек, повышение секреции гонадотропина. Есть сообщения о том, что после продолжительной терапии в позднем препубертатном возрасте у девочек отмечалось развитие фиброза яичников и полное исчезновение половых клеток. Введение циклофосфамида мужчинам до зачатия ребенка приводило к появлению пороков развития конечностей и сердца у детей. Использование циклофосфамида при беременности у женщин приводило к рождению как здоровых детей, так и детей с пороками развития (пороки развития сердца, отсутствие пальцев ног или/и рук, грыжи), а также к снижению массы тела новорожденных.
При введении экспериментальным животным циклофосфамид проявляет канцерогенные свойства. Применение циклофосфамида при беременности у животных (крысы, мыши, обезьяны, кролики) в дозах, которые соответственно составляют 0,08; 0,02; 0,07; 0,5 дозы, рекомендуемой для человека, выявило наличие тератогенного действия.
Циклофосфамид хорошо всасывается при приеме внутрь. Биодоступность циклофосфамида составляет 75 - 90 %. Максимальная концентрация метаболитов в плазме достигается через 2 - 3 часа после внутривенного введения. После однократного внутривенного введения концентрация циклофосфамида и его метаболитов в плазме быстро уменьшается в первые сутки, но может быть определена в течение 3 суток. При приеме внутрь концентрации циклофосфамида и его метаболитов почти такие же, как при внутривенном введении. Объем распределения циклофосфамида составляет 0,6 л/кг. Циклофосфамид в невысокой степени связывается с плазменными белками (12 - 14 %), но для некоторых активных производных связывание с плазменными белками составляет 60 % и более. Циклофосфамид биотрансформируется в печени (включая начальную активацию и дальнейшее превращение) с образованием активных метаболитов. Циклофосфамид метаболизируется в основном под действием микросомальной оксидазной системы (изофермент CYP2C19), образуя активные алкилирующие метаболиты (4-ОН циклофосфамид и алдофосфамид), часть которых подвергается дальнейшей трансформации до неактивных метаболитов, часть транспортируется в клетки, где под влиянием фосфатаз превращаются в метаболиты, обладающие цитотоксическим действием. Циклофосфамид проходит через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Через гематоэнцефалический барьер проникает в ограниченной степени. Период полувыведения циклофосфамида составляет 3 - 12 часов. При внутривенном введении максимальная концентрация метаболитов циклофосфамида в сыворотке достигается через 2 - 3 часа. Циклофосфамид выделяется в основном с мочой в виде метаболитов (акролеин, хлоруксусная кислота и другие) и в неизмененном виде (5 - 25 %), а также с желчью. Циклофосфамид удаляется при проведении диализа. При почечной недостаточности не наблюдалось усиление выраженности токсических эффектов циклофосфамида.

Показания

Рак легкого, мочевого пузыря, шейки и тела матки, яичников, молочной железы, предстательной железы, семинома яичка; ретинобластома, нейробластома, ангиосаркома, лимфосаркома, ретикулосаркома, остеогенная саркома; хронический лимфо- и миелолейкоз; острый лимфобластный, миелобластный, монобластный лейкоз; неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз, миеломная болезнь, опухоль Юинга, опухоль Вильмса, саркома мягких тканей, герминогенные опухоли, грибовидный микоз; аутоиммунные заболевания, в том числе системные заболевания соединительной ткани, включая аутоиммунную гемолитическую анемию, псориатический артрит, ревматоидный артрит, коллагенозы, системную красную волчанку, нефротический синдром, рассеянный склероз; подавление реакции отторжения трансплантата.

Способ применения циклофосфамида и дозы

Циклофосфамид принимается внутрь, вводится внутримышечно, внутривенно, в полости (внутриплеврально или внутрибрюшинно). Выбор режима дозирования, пути введения осуществляется в соответствии с показаниями и схемой химиотерапии. Дозу устанавливают индивидуально, корректируют на основании клинического эффекта, степени выраженности токсического действия.
Курсовая доза составляет 8 - 14 г, далее переходят на поддерживающую терапию - 0,1 - 0,2 г 2 раза в неделю.
В качестве иммунодепрессивного средства назначают из расчета 0,05 - 0,1 г в сутки (1 - 1,5 мг/кг в сутки), при хорошей переносимости - 3 - 4 мг/кг.
Наиболее часто применяемые дозы и режимы: 50 - 100 мг/м2 ежедневно в течение 2 - 3 недель; 100 - 200 мг/м2 2 или 3 раза в неделю в течение 3 - 4 недель; 600 - 750 мг/м2 1 раз в 2 недели; 1500 - 2000 мг/м2 1 раз в 3-4 недели до суммарной дозы - 6 - 14 г.
При прерывистом режиме лечения циклы терапии можно повторять каждые 3 - 4 недели. Длительность лечения и/или интервалы зависят от показания, схемы комбинированного лечения, общего состояния пациента, лабораторных показателей, восстановления количества клеток крови.
При развитии миелосупрессии с количеством лейкоцитов более 4000 в мкл и тромбоцитов более 100000 в мкл применяется полная планируемая доза циклофосфамида; при количестве лейкоцитов 4000 - 2500 в мкл применяется 50 % от планируемой дозы циклофосфамида; при количестве лейкоцитов менее 2500 в мкл и тромбоцитов менее 100000 в мкл лечение откладывается до нормализации показателей или решения по отдельному случаю.
При тяжелой печеночное недостаточности необходимо снижения дозы циклофосфамида. При плазменной концентрации билирубина от 3,1 до 5 мг/100 мл (0,053 - 0,086 ммоль/л или 53 - 86 мкмоль/л) рекомендуется снижение дозы циклофосфамида на 25 %.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется снижение доз на 50 %. Циклофосфамид выводится при диализе. Выбор доз для пожилых пациентов необходимо осуществлять с осторожностью, принимая во внимание более частое снижение функции печени, почек или сердца, а также сопутствующее заболевание и применение других лекарственных препаратов.
При применении циклофосфамида вместе с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами может потребоваться снижение дозы как циклофосфамида, так и других препаратов.
Использование циклофосфамида возможно только под контролем врача, которые имеет опыт проведения химиотерапии.
Необходимо строго соблюдать режим дозирования, в том числе в определенное время суток (в особенности при комбинированном лечении) и не удваивать последующую дозу, если предыдущая доза была пропущена.
Для приготовления препаратов с целью использования у новорожденных не рекомендуется применять разбавители, которые содержат бензиловый спирт, так как возможно развитие летального токсического синдрома: угнетение центральной нервной системы, метаболический ацидоз, почечная недостаточность, нарушение дыхания, гипотензия, внутричерепное кровоизлияние, судороги.
До начала и во время терапии (с небольшими интервалами) циклофосфамидом следует определять гематокрит, содержание гемоглобина, азота мочевины, креатинина, билирубина, концентрации мочевой кислоты, активность аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, количество лейкоцитов (общее и дифференциальное), тромбоцитов, измерять диурез, удельную плотность мочи, выявлять микрогематурию.
Выраженная лейкопения с наиболее низким количеством лейкоцитов развивается через 7 - 12 дней после введения циклофосфамида. Содержание форменных элементов восстанавливается через 17 - 21 день. При снижении количества лейкоцитов менее 2,5 10^9/л и/или тромбоцитов - менее 100 10^9/л терапию следует прекратить до устранения симптомов гематотоксичности.
Кардиотоксическое действие наиболее выражено в течение 4 - 6 дней при дозах 180 - 270 мг/кг.
Во время всего курса терапии рекомендуется переливать кровь (1 раз в неделю 100 - 125 мл).
Для профилактики гиперурикемии и нефропатии, которая обусловлена увеличенным образованием мочевой кислоты (часто развиваются в начальный период терапии), перед лечением циклофосфамидом и в течение 3 суток после его использования рекомендуется адекватное потребление жидкости (до 3 литров в сутки), назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и использование препаратов, которые подщелачивают мочу.
Для профилактики геморрагического цистита, который может развиться в течение нескольких часов или через несколько недель после введения препарата, необходимо принимать циклофосфамид утром (когда основная часть метаболитов выводится до сна), как можно чаще опорожнять мочевой пузырь и использовать препарат месна. При развитии первых признаков геморрагического цистита терапию циклофосфамидом прекращают до устранения симптомов заболевания.
Полная или частичная алопеция, которая наблюдается во время терапии, обратима и после завершения курса лечения восстанавливается нормальный рост волос, но цвет и структура могут быть изменены.
Для ослабления явлений диспепсии возможен прием циклофосфамида в малых дозах в течение 1 суток.
В случае фебрильной нейтропении и/или лейкопении следует назначать антибиотики и/или противогрибковые средства в целях профилактики.
Необходим тщательный контроль пациентов со сниженным иммунитетом (например, при сахарном диабете или хронических заболеваниях печени или/и почек).
Перед началом терапии циклофосфамидом следует исключить или устранить непроходимость мочевыводящих путей, цистит или инфекции.
Кардиотоксическое действие циклофосфамида может усиливаться у больных при предшествующей лучевой терапии в области сердца и/или сопутствующей терапии пентостатином или антрациклинами. Поэтому необходим регулярный контроль уровня электролитов и осторожность, в особенности с у пациентов с патологией сердца.
Для снижения тяжести и частоты тошноты и рвоты необходимо своевременно назначать противорвотные препараты. Алкоголь может усиливать рвоту и тошноту, индуцированные циклофосфамидом. Для предотвращения развития стоматита следует тщательно проводить гигиену полости рта.
У пациентов с сахарным диабетом необходимо регулярно проверять концентрацию глюкозы в крови для того, чтобы своевременно выполнить коррекцию гипогликемической терапии.
При развитии на фоне лечения циклофосфамидом озноба, кашля, лихорадки, охриплости, болезненного или затрудненного мочеиспускания, боли в нижней части спины или в боку, черного стула, кровотечения или кровоизлияния, крови в моче или кале необходимо немедленно проконсультироваться с врачом.
Необходимая крайняя осторожность в случае развития тромбоцитопении при выполнении стоматологических вмешательств, инвазивных процедур, регулярный осмотр мест внутривенных инъекций, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты внутривенных инъекций, отказ от внутримышечных инъекций, контроль содержания крови в рвотных массах, моче, кале. Таким больным необходимо с осторожностью чистить зубы, делать маникюр, бриться, пользоваться зубочистками и зубными нитями, избегать падений и прочих повреждений, осуществлять профилактику запора, а также избегать употребления алкоголя и приема ацетилсалициловой кислоты, которые повышают риск желудочно-кишечных кровотечений.
Во время лечения циклофосфамидом рекомендуется исключить контакт с инфекционными больными или применять неспецифические мероприятия для профилактики инфекций (защитная маска и тому подобное). Необходимо отсрочить график вакцинации (проводить через 3 - 12 месяцев после завершения последнего курса химиотерапии) пациенту и проживающим с ним членам семьи (необходимо отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита).
У некоторых пациентов, которым раньше проводилась терапия циклофосфамидом в монотерапии или вместе с другими противоопухолевыми средствами и/или другими методами терапии, развивались вторичные злокачественные опухоли. Чаще всего это были опухоли мочевого пузыря (обычно у пациентов, которые ранее страдали геморрагическим циститом), лимфопролиферативные или миелопролиферативные заболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у пациентов в результате терапии первичных миелопролиферативных злокачественных опухолей или незлокачественных заболеваний, при нарушении иммунных процессов. В некоторых случаях вторичная опухоль развивалась через несколько лет после прекращения терапии циклофосфамидом. Оценивая соотношение ожидаемых положительных результатов и возможного риска использования циклофосфамида, необходимо всегда иметь в виду вероятность индукции препаратом злокачественной опухоли.
Циклофосфамид может повышать антикоагулянтную активность в результате снижения синтеза в печени факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, а так же в результате неизвестного механизма.
При возникновении инфекций в процессе лечения циклофосфамидом должна быть снижена доза препарата или прервано лечение.
По данным электрокардиограммы и эхокардиограммы у больных, которые перенесли эпизоды кардиотоксического действия высоких доз циклофосфамида, не обнаруживалось каких-либо остаточных явлений по состоянию миокарда.
У девочек, в результате терапии циклофосфамидом в препубертатный период, вторичные половые признаки развивались нормально и менструации были нормальными, в последующем они были способны к зачатию. У мальчиков, во время терапии циклофосфамидом в препубертатном периоде, вторичные половые признаки развивались нормально, но, может отмечаться олигоспермия или азооспермия и повышение секреции гонадотропинов. Половое влечение и потенция у мужчин во время терапии циклофосфамидом не нарушается.
Во время терапии циклофосфамидом необходимо использовать адекватные меры контрацепции.
В период лечения необходимо воздерживаться от приема алкогольных напитков, а также от употребления в пищу грейпфрута (в том числе сока).
Если в течение первых десяти дней после операции, которая проводилась под общей анестезией, пациенту назначают циклофосфамид, то необходимо известить об этом анестезиолога.
Пациенту после проведения адреналэктомии следует провести корректировку доз глюкокортикостероидов, которые используются для заместительной терапии, и циклофосфамида.
У 15 - 50 % пациентов, которые получают высокие дозы циклофосфамида вместе с бусульфаном и тотальным облучением при аллогенной трансплантации костного мозга, развивается облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Такая же реакция в очень редких случаях может наблюдаться у пациентов, которые получают высокие дозы одного циклофосфамида у больных с апластической анемией. Данный синдром обычно развивается через 1 - 3 недели после трансплантации костного мозга и характеризуется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом, гипербилирубинемией, печеночной энцефалопатией.
При проведении метода Папаниколау на фоне лечения циклофосфамидом возможно получение ложноположительных результатов. При выполнении диагностических тестов (кожная проба на трихофитию, эпидемический паротит, кандидоз, туберкулиновая проба) на фоне лечения циклофосфамидом возможно подавление положительной реакции.
Раствор циклофосфамида для инъекций с применением лиофилизированного или нелиофиолизированного порошка готовят путем добавления воды для инъекций (бактериостатической или стерильной, с применением в качестве консерванта только парабена) во флаконы (концентрация циклофосфамида составляет 20 мг/мл). Приготовленный раствор устойчив при комнатной температуре в течение суток, в холодильнике - 6 дней. Для введения путем внутривенной инфузии добавляют в растворы для парентерального введения. Если раствор приготовлен не на бактериостатической воде, то необходимо использовать его в течение 6 часов. При химиотерапии у новорожденных детей в качестве разбавителя исключается применение бензилового спирта.
Так как цитостатический эффект циклофосфамида проявляется после его активации, которая осуществляется в основном в печени, то имеется лишь незначительный риск повреждения тканей при случайном паравенозном введении раствора циклофосфамида. Если раствор циклофосфамида непреднамеренно применяется в виде паравенозного введения, то инъекцию необходимо немедленно прекратить, препарата, введенный паравазально, удалить аспирационно при помощи канюли, установленной в этом месте, промыть область раствором натрия хлорида и немедленно зафиксировать.
Растворение, разведение и введение циклофосфамида проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (маски, перчатки, одежда и другие). При контакте циклофосфамида со слизистыми оболочками или кожей необходимо тщательно промыть их водой с мылом (кожа) или водой (слизистые оболочки).
В период лечения циклофосфамидом необходимо соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакции (включая управление транспортными средствами, механизмами).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, гипоплазия костного мозга, выраженное нарушение функции костного мозга, тяжелые нарушения функции почек или/и печени, задержка мочеиспускания, тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 120 10^9/л) или/и лейкопения (число лейкоцитов менее 3,5 10^9/л), выраженная анемия, активные инфекции, цистит, терминальные стадии онкологических заболеваний, выраженная кахексия, кормление грудью, беременность.

Ограничения к применению

Ветряная оспа, опоясывающий герпес и прочие системные инфекции, нарушение функционального состояния почек, мочекаменная болезнь, нефроуролитиаз, подагра, нарушение функционального состояния печени, тяжелые заболевания сердца, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, угнетение функции костного мозга, гиперурикемия, адреналэктомия, предшествующая лучевая или цитотоксическая терапия, пожилой и детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование циклофосфамида противопоказано при беременности и кормлении грудью. В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие циклофосфамида. Во время терапии циклофосфамидом необходимо использовать адекватные меры контрацепции. На время терапии циклофосфамидом необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные действия циклофосфамида

Пищеварительная система: анорексия, сухость во рту, стоматит, тошнота, диарея, рвота, боль в желудке, геморрагический колит, стоматит, запор, желудочно-кишечные кровотечения, токсический гепатит, желтуха, повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, в крови, увеличение содержания билирубина в сыворотке крови, мукозит, дегидратация, расстройства функции печени, асцит, изъязвление, острый панкреатит, активизация вирусного гепатита, эндофлебит печеночных вен (резкое увеличение массы тела, гепатомегалия, асцит, гипербилирубинемия, печеночная энцефалопатия).
Нервная система и органы чувств: астения, головная боль, спутанность сознания, головокружение, судороги, парестезия, нарушение вкуса, печеночная энцефалопатия, нарушение зрения, нечеткое зрение, конъюнктивит, отек глаз.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): прилив крови к лицу, сердечная недостаточность, кардиотоксичность, геморрагический миоперикардит, тахикардия, сердцебиение, перикардит, кровотечение, тромбоэмболия, изменение артериального давления, острый миоперикардит, тяжелая сердечная недостаточность (связанная с геморрагическим миокардитом и некрозом миокарда), миелодепрессия, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, кровотечения и кровоизлияния, анемия, фебрильная нейтропения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, гемолитико-уремический синдром.
Дыхательная система: пневмонит, одышка, интерстициальный пневмосклероз.
Мочеполовая система: уретрит, геморрагический цистит, фиброз мочевого пузыря, геморрагический уретрит, гематурия, атипия клеток мочевого пузыря, учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, затрудненное мочеиспускание, нефропатия, гиперурикемия, отеки нижних конечностей, некроз почечных канальцев, гиперурикозурия, субуретральное кровотечение, отек стенки мочевого пузыря, интерстициальное воспаление, склероз мочевого пузыря, нарушение функции почек, задержка жидкости, гипонатриемия, аменорея, нарушения менструального цикла, азооспермия, нарушение оогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, стерильность мужчин и женщин (в том числе необратимая), сниженные концентрации женских половых гормонов, необратимые нарушения овуляции, угнетение функции яичников.
Кожные покровы: гиперпигментация (ногтей пальцев рук, ладоней), изменения ногтей, алопеция, внутрикожные кровоизлияния, сыпь, повышенная потливость, покраснение лица, крапивница, нарушение регенерации, синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, тяжелые кожные реакции, зудящее воспаление, эритема, гиперемия, отечность, зуд, боль в месте инъекции.
Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции, перекрестная чувствительность с другими алкилирующими соединениями.
Прочие: болевой синдром (боль в боку, спине, суставах, костях, мышцах), рабдомиолиз, спазм, озноб, лихорадочный синдром, развитие инфекций, приливы крови к коже лица, гиперемия лица, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, микседема (отечность губ), развитие вторичных злокачественных опухолей, гипергликемия, утомляемость, слабость, недомогание, ретроспективный лучевой дерматит, полиорганная недостаточность, боль в груди; боль и реакции в области введения, флебит.

Взаимодействие циклофосфамида с другими веществами

Эффект циклофосфамида усиливают трициклические антидепрессанты, хлорпромазин, барбитураты, гормоны щитовидной железы, теофиллин, индукторы микросомальных ферментов печени (увеличивают образование алкилирующих метаболитов). Предшествующее или сопутствующее применение фенобарбитала, фенитоина, бензодиазепина или хлоралгидрата может приводить к индукции микросомальных ферментов печени.
Эффект циклофосфамида (в том числе токсическое действие) ослабляют глюкокортикоиды, хлорамфеникол.
Другие миелотоксичные средства, аллопуринол, лучевая терапия могут усиливать угнетение циклофосфамидом функции костного мозга.
Циклофосфамид ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами. При применении вакцин, которые содержат живые вирусы, циклофосфамид усиливает репликацию вируса и побочные реакции вакцинации.
При одновременном применении циклофосфамид может усиливать действие гипогликемических препаратов.
Циклофосфамид в результате нарушения образования тромбоцитов и угнетения синтеза факторов свертывания крови в печени может повышать или понижать активность антикоагулянтов непрямого действия.
Циклофосфамид ослабляет эффект (за счет увеличения содержания мочевой кислоты) противоподагрических лекарственных средств (колхицин, аллопуринол, пробенецид, сульфинпиразон) при терапии подагры и гиперурикемии (необходима коррекция доз противоподагрических лекарственных средств).
Циклофосфамид усиливает блокаду нервно-мышечной передачи, которая вызвана сукцинилхолином.
Циклофосфамид усиливает кардиотоксичность доксорубицина, цитарабина.
Урикозурические лекарственные препараты увеличивают риск нефропатии при совместном применении с циклофосфамидом.
Иммунодепрессанты (хлорамбуцил, азатиоприн, циклоспорин, глюкокортикоиды, меркаптопурин) увеличивают риск развития инфекций и вторичных опухолей при совместном применении с циклофосфамидом.
На фоне совместного применения ловастатина и циклофосфамида у пациентов после трансплантации сердца возрастает риск развития острой почечной недостаточности и острого некроза скелетных мышц.
Грейпфрутовый сок нарушает активацию и тем самым действие циклофосфамида.
Фторхинолоновые противомикробные средства (такие как ципрофлоксацин), предшествующие приему циклофосфамида (в особенности перед трансплантацией костного мозга), могут снизить эффективность циклофосфамида и привести к рецидиву основного заболевания.
Сопутствующее применение индометацина необходимо осуществлять с осторожностью, поскольку известны единичные случаи острой общей гипергидратации.
В отдельных сообщениях сообщалось о повышенном риске легочной токсичности (альвеолярный фиброз, пневмония) у больных, которым назначали цитотоксическую химиотерапию, включая циклофосфамид и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор роста или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор роста.
Фармакокинетическое взаимодействие между ондансетроном и высокими дозами циклофосфамид приводит к увеличению площади под кривой концентрация - время.
Было выявлено сильное угнетение биоактивации циклофосфамида тиотепой при проведении химиотерапии в высоких дозах в случаях, когда тиотепа назначалась за 1 час до приема циклофосфамида. Необходимо учитывать взаимодействие этих препаратов при совместном применении.
Аминокислоты для парентерального питания, комбинация аминокислоты для парентерального питания + прочие препараты [минералы] фармацевтически совместимы с циклoфoсфaмидом.
При совместном применении циклофосфамида и амфотерицина B возрастает риск развития поражений почек, бронхоспазма и гипотензии.
На фоне аспарагиназы возможно усиление действия циклофосфамида, которое требует снижения дозы.
При совместном использовании циклофосфамида с комбинацией бисопролол + гидрохлоротиазид возможно усиление миелотоксичности.
При совместном использовании блеомицина и циклофосфамида возрастает риск развития легочной токсичности.
Бупропион метаболизируется с образованием основного активного метаболита (гидроксибупропион) в основном с участием изофермента CYP2B6. Необходима осторожность при совместном использовании бупропиона и циклофосфамида, которые влияет на активность изофермента CYP2B6.
Бусульфан взаимно усиливает эффекты циклофосфамида, включая вероятность и выраженность побочных реакций, возможны веноокклюзионная болезнь, тампонада сердца.
Комбинации валсартан + гидрохлоротиазид, гидрохлоротиазид + дигидралазин + резерпин, гидрохлоротиазид + телмисартан снижает выведение почками циклофосфамида и усиливает его миелосупрессивное действие.
Циклофосфамид изменяет эффект варфарина, протромбиновое время может укорачиваться или удлиняться.
При совместном использовании гемцитабина и циклофосфамида возрастает риск возникновения инфекций.
Гидразина сульфат взаимно усиливает эффект циклофосфамида.
Невирапин (в составе комбинации ламивудин + зидовудин + невирапин) может способствовать снижению концентрации циклофосфамида.
Циклофосфамид усиливает гипогликемический эффект глибенкламида, гликвидона, инсулина и его препаратов (инсулин двухфазный [человеческий генно-инженерный], инсулин двухфазный [человеческий полусинтетический], инсулин детемир, инсулин растворимый [человеческий генно-инженерный], инсулин растворимый [человеческий полусинтетический], инсулин-изофан [человеческий генно-инженерный], инсулин-изофан [человеческий полусинтетический]), метформина, хлорпропамида, комбинации гликлазид + метформин.
Даунорубицин, доксорубицин взаимно усиливают эффекты циклофосфамида, включая побочные (в особенности кардиотоксические); при совместном использовании доза даунорубицина и доксорубицина не должна превышать 400 мг/м2.
При назначении кладрибина в высоких дозах, превышающих стандартные, совместно с циклофосфамидом и лучевой терапией, возрастает нефротоксичность (острая почечная недостаточность) и нейротоксичность (необратимые парапарезы и тетрапарезы).
Циклофосфамид, ингибируя активность холинэстеразы, снижает или замедляет гидролиз, усиливает и пролонгирует эффект кокаина, возрастает риск развития токсичности последнего.
Колхицин увеличивает риск развития нефропатии при совместном применении с циклофосфамидом.
Ловастатин взаимно повышает риск развития побочных реакций; при совместном использовании с циклофосфамидом возможно учащение случаев развития острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.
Циклофосфамид, ингибируя активность холинэстеразы, снижает метаболизм мепивакаина, прокаина, тетракаина.
При совместном применении меркаптопурина и циклофосфамида возрастает риск развития инфекции и вторичных опухолей (за счет усиления иммунодепрессивного действия).
Месна снижает риск поражения мочевыводящих путей циклофосфамидом.
Циклофосфамид вытесняет метотрексат из связи с плазменными белками, увеличивает концентрацию свободной фракции в крови, что может приводить к усилению эффектов метотрексата, в том числе токсических.
На фоне морфина увеличивается токсичность циклофосфамида (показано в исследовании на животных).
Совместное использование пиридоксина и циклофосфамида может вызвать анемию и невропатию.
Палоносетрон не снижает противоопухолевую активность циклофосфамида.
Примидон усиливает действие циклофосфамида.
Пэгаспаргаза взаимно увеличивает риск развития осложнений при совместном применении с циклофосфамидом.
При взаимодействии циклофосфамида (метаболизируется исключительно изоферментом CYP2В6 и имеет узкий терапевтический диапазон) и прасугрела (слабый ингибитор CYP2В6) эффект может быть клинически выраженным.
Потенциал ранолазина к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен; рекомендуется соблюдать осторожность при назначении ранолазина совместно с циклофосфамидом.
Ритуксимаб не влиял на системную экспозицию циклофосфамида при совместном использовании у пациентов с хроническим лимфолейкозом. В клинических исследованиях у больных с ревматоидным артритом совместное использование циклофосфамида не влияло на фармакокинетику ритуксимаба.
Тегафур совместим с циклофосфамидом.
При совместном применении циклофосфамида и тамоксифена увеличивается вероятность развития тромбоэмболических осложнений.
Циклофосфамид, снижая активность псевдохолинэстеразы (фермент, который гидролизует сукцинилхолин), углубляется и пролонгируется блокада нервно-мышечной передачи, возможно сильное или продолжительное угнетение дыхания или его остановка; при совместном или последовательном использовании циклофосфамида и суксаметония йодида необходима осторожность.
При совместном применении циклофосфамида и трастузумаба взаимно возрастает риск нарушений сердечной деятельности.
При совместном использовании циклофосфамида и флуконазола увеличивается плазменная концентрация креатинина и билирубина; такая комбинация допустима с учетом риска повышения концентраций креатинина и билирубина; необходима осторожность и, возможно, коррекция дозы препаратов.
Фторурацил взаимно усиливает эффекты циклофосфамида, в том числе риск развития и выраженность побочных реакций.
Хлорамбуцил, циклоспорин взаимно повышает риск развития вторичных опухолей и инфекций при совместном применении с циклофосфамидом.
Совместное использование цитарабина в высоких дозах с циклофосфамидом при подготовке к трансплантации костного мозга приводило к увеличению частоты кардиомиопатии с дальнейшим летальным исходом (кардиотоксическое действие может зависеть от схемы использования препаратов).
Не рекомендуется совместное использование этанерцепта и циклофосфамида.

Передозировка

При передозировке циклофосфамидом развиваются тошнота, рвота, лихорадка, выраженная депрессия костного мозга, дилатационная кардиомиопатия, полиорганная недостаточность, геморрагический цистит и другие кровотечения.
госпитализация, контроль жизненно важных функций; симптоматическое и поддерживающее лечение (в том числе лечение инфекций, проявлений миелосупрессии и/или кардиотоксичности), включая назначение противорвотных препаратов, при необходимости проведение переливания компонентов крови, введение антибиотиков широкого спектра действия, стимуляторов кроветворения, витаминотерапия (пиридоксин внутримышечно 0,05 г и другие), профилактика цистита месной. Специфический антидот при передозировке циклофосфамидом неизвестен. Циклофосфамид выводится при диализе, поэтому для терапии передозировки или интоксикации показан немедленный гемодиализ. Скорость диализа, равная 78 мл/мин, была рассчитана, исходя из концентрации неметаболизированного циклофосфамида в диализате (нормальный почечный клиренс составляет около 5 - 11 мл/мин). По сообщению второй рабочей группы значение составляет 194 мл/мин. После 6 часового диализа 72 % введенной дозы циклофосфамида обнаруживается, в диализате.

Регистрационный номер : Р N001579/01-140808

Торговое название препарата : Циклофосфан

Международное непатентованное название (МНН) : циклофосфамид

Лекарственная форма : порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения

Состав : Каждый флакон с порошком содержит
Активное вещество : циклофосфамид 200 мг
Вспомогательные вещества : нет

Описание : Белый или почти белый кристаллический порошок.

Фармакотерапевтическая группа : противоопухолевое средство, алкилирующее соединение.
Код ATX L01AA01

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика
Циклофосфамид является алкилирующим цитостатическим препаратом, химически близким к азотным аналогам иприта.
Предполагается, что механизм действия включает образование поперечных сшивок между нитями ДНК и РНК, а также ингибирование синтеза белка.

Фармакокинетика
Циклофосфамид метаболизируется в основном в печени под действием микросомальной оксидазной системы, образуя активные алкилирующие метаболиты (4-ОН циклофосфамид и алдофосфамид), часть которых подвергается дальнейшей трансформации до неактивных метаболитов, часть транспортируется в клетки, где под влиянием фосфатаз превращаются в метаболиты, обладающие цитотоксическим действием. Концентрация метаболитов достигает максимума в плазме через 2-3 часа после внутривенного введения. Связь неизмененного препарата с белками плазмы крови незначительна (12-14%), но некоторые метаболиты связываются более чем на 60%. Через гематоэнцефалический барьер проникает в ограниченной степени.
Циклофосфамид выводится из организма почками в основном в форме метаболитов, однако от 5 до 25% введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде, а также с желчью. Период полувыведения составляет 3-12 часов.

Показания к применению
Острый лимфобластный и хронический лимфолейкоз, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, множественная миелома, рак молочной железы, яичников, нейробластома, ретинобластома, грибовидный микоз. Циклофосфамид применяется также в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами для лечения рака легкого, герминогенных опухолей, рака шейки матки, рака мочевого пузыря, саркомы мягких тканей, ретикулосаркомы, саркомы Юинга, опухоли Вильмса, рака предстательной железы.
В качестве иммуносупрессивного средства циклофосфамид применяется при прогрессирующих аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, псориатический артрит, коллагенозы, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром) и для подавления реакции отторжения трансплантата.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к циклофосфамиду или любому другому компоненту лекарственной формы.
• Выраженное нарушение функции костного мозга.
• Цистит.
• Задержка мочеиспускания.
• Беременность и период кормления грудью.
• Активные инфекции.

С осторожностью : при тяжелых заболеваниях сердца, печени и почек, адреналэктомии, подагре (в анамнезе), нефроуролитиазе, угнетении функции костного мозга, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, предшествующей лучевой или химиотерапии.

Способ применения и дозы
Циклофосфан вводится внутривенно струйно или в виде инфузии, внутримышечно.
Циклофосфамид входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе конкретного пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.
Наиболее часто применяемые дозы и режимы для взрослых и детей:
50-100 мг/м 2 ежедневно в течение 2-3 недель,
100-200 мг/м 2 2 или 3 раза в неделю в течение 3-4 недель,
600-750 мг/м 2 1 раз в 2 недели,
1500-2000 мг/м 2 1 раз в 3-4 недели до суммарной дозы - 6-14 г.
При применении Циклофосфана в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами может потребоваться снижение дозы как Циклофосфана, так и других препаратов.
Приготовление раствора
Для приготовления раствора для инъекций к сухому веществу, находящемуся во флаконе, добавляют соответствующее количество 0.9% раствора натрия хлорида, как указано в таблице:

После добавления растворителя флакон интенсивно встряхивают с целью полного растворения препарата. Если быстрого и полного растворения не достигнуто, следует оставить флакон постоять несколько минут.
Для. приготовления раствора для инфузий к полученному раствору препарата Циклофосфан добавляют раствор Рингера, 0.9% раствор натрия хлорида или раствор декстрозы, с тем, чтобы общий объем жидкости составлял около 500 мл.

Побочные эффекты
Со стороны системы кроветворения : лейкопения, нейтропения; редко, тромбоцитопения, анемия. Наибольшее снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов обычно наблюдается на 7-14 день лечения. Восстановление при лейкопении обычно начинается через 7-10 дней после прекращения лечения препаратом.
Со стороны системы пищеварения : тошнота, рвота, анорексия, реже стоматит, дискомфорт или боли в абдоминальной области, диарея или запор, имеются отдельные сообщения о развитии геморрагического колита, желтухи.
Отмечены редкие случаи нарушения функции печени, проявляющиеся увеличением активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и содержания билирубина в сыворотке крови. У 15-50% больных, получающих высокие, дозы циклофосфамида в сочетании с бусульфаном и. тотальным облучением во время аллогенной трансплантации костного мозга развивается облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Аналогичная реакция в очень редких случаях также наблюдается у больных, получающих высокие дозы одного циклофосфамида у больных с апластической анемией. Этот синдром обычно развивается через 1-3 недели после трансплантации костного мозга и характеризуется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией.
Также может наблюдаться печеночная энцефалопатия.
Со стороны кожи и кожных придатков : часто развивается алопеция. Отрастание волос начинается после завершения лечения препаратом или даже во время продолжительного лечения; волосы могут отличаться по своей структуре и цвету. Иногда во время лечения появляется сыпь на коже, пигментация кожи и изменения ногтей.
Со стороны мочевыделительной системы : геморрагический уретрит/цистит, некроз почечных канальцев (вплоть до летального исхода), фиброз мочевого пузыря (в т.ч. распространенный) с сопутствующим циститом или без него. В моче могут обнаруживаться атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря.
При назначении высоких доз циклофосфамида в редких случаях может наблюдаться нарушение функции почек, гиперурикемия, нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты.
Инфекции : у больных с тяжелыми формами иммуносупрессии могут развиваться серьезные инфекции.
Со стороны сердечно-сосудистой системы : кардиотоксичность наблюдалась при введении высоких доз от 4,5-10 г/м 2 (120 до 270 мг/кг) препарата в течение нескольких дней, обычно в составе интенсивной комбинированной противоопухолевой или медикаментозной терапии при трансплантации органов. При этом отмечались тяжелые и иногда приводившие к летальному исходу эпизоды застойной сердечной недостаточности, обусловленной геморрагическим миокардитом.
Со стороны дыхательной системы : интерстициальный легочный фиброз (при введении высоких доз препарата на протяжении длительного времени).
Со стороны репродуктивной системы : нарушение оогенеза и сперматогенеза. Препарат может вызывать стерильность как у мужчин, так и у женщин, которая в некоторых случаях может иметь необратимый характер.
У значительной части женщин развивается аменорея, регулярные менструации обычно восстанавливаются в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. У девочек, в результате лечения циклофосфамидом во время препубертатного периода, вторичные половые признаки развивались нормально и менструации были нормальными; в последующем они были способны к зачатию.
У мужчин, в результате лечения препаратом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, связанная с повышением уровня гонадотропинов при нормальной секреции тестостерона. Половое влечение и потенция у таких пациентов не нарушается. У мальчиков, во время лечения препаратом в препубертатном периоде, вторичные половые, признаки развиваются нормально, однако, может отмечаться олигоспермия или азооспермия и повышенная секреция гонадотропинов. Может отмечаться атрофия яичек различной степени. У некоторых больных азооспермия, вызванная препаратом, имеет обратимый характер, однако восстановление нарушенной функции может наступать лишь через несколько лет после прекращения лечения.
Аллергические реакции : кожная сыпь, крапивница, зуд кожи, редко -анафилактические реакции; возможна перекрестная чувствительность с другими алкилирующими соединениями.
Прочие : синдром, сходный с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ); приливы крови к коже лица или гиперемия лица, головная боль, повышенная потливость; развитие вторичных злокачественных опухолей.

Передозировка
Специфический антидот при передозировке препарата неизвестен. В случаях передозировки следует использовать поддерживающие меры, включая соответствующее лечение инфекций, проявлений миелосупрессии и/или кардиотоксичности.

Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия
Индукторы микросомального окисления в печени могут индуцировать микросомальный метаболизм циклофосфамида, что приводит к повышенному образованию аликилирующих метаболитов, снижая тем самым период полувыведения циклофосфамида и повышая его активность. Применение циклофосфамида, вызывающего заметное и длительное подавление активности холинэстеразы, усиливает действие суксаметония, а также снижает или замедляет метаболизм кокаина, тем самым, усиливая и/или увеличивая продолжительность его эффекта и повышая риск токсического действия. При одновременном применении с аллопуринолом, кроме того, может усиливаться токсическое действие на костный мозг. При одновременном применении циклофосфамида и аллопуринола, колхицина, пробенецида, сульфинпиразона может потребоваться коррекция доз противоподагрических препаратов при лечении гиперурикемии и подагры; применение урикозурических противоподагрических препаратов может увеличивать риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты при использовании циклофосфамида.
Циклофосфамид может повышать антикоагулянтную активность в результате снижения в печени синтеза факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, но может также и снижать активность антикоагулянтов посредством неизвестного механизма. Поскольку в грейпфруте содержится соединение, которое может нарушать активацию циклофосфамида и тем самым его действие, пациентам не рекомендуется употреблять в пищу грейпфрут или пить сок из грейпфрута.
Циклофосфамид усиливает кардиотоксическое действие доксорубицина и даунорубицина. Другие иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероиды, циклоспорин, меркаптопурин и др.) повышают риск развития инфекций и вторичных опухолей.
При одновременном применении ловастатина у больных при трансплантации сердца возможно повышение риска острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.
В сочетании с другими миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией - возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.
Одновременное применение цитарабина в высоких дозах с циклофосфамидом при подготовке к трансплантации костного мозга приводило к повышению частоты кардиомиопатии с последующим смертельным исходом.

Особые указания
Во время лечения препаратом необходимо регулярно проводить анализ крови (особенно обращая внимание на содержание нейтрофилов и тромбоцитов) для оценки степени миелосупрессии, а также регулярно проводить анализ мочи на наличие эритроцитов, появление которых может предшествовать развитию геморрагического цистита.
При появлении признаков цистита с микро- или макрогематурией лечение Циклофосфаном следует прекратить.
При снижении количества лейкоцитов < 2500/мкл и/или тромбоцитов < 100000/мкл лечение Циклофосфаном следует прекратить.
В случае возникновения инфекций в процессе терапии Циклофосфаном лечение должно быть или прервано, или должна быть снижена доза препарата. Женщинам и мужчинам во время лечения Циклофосфаном следует использовать надежные методы контрацепции.
В период лечения следует воздерживаться от приема алкогольных напитков. Если в течение первых десяти дней после операции, проведенной под общей анестезией, больному назначают Циклофосфан, необходимо поставить об этом в известность анестезиолога.
Больному после проведения адреналэктомии необходимо провести корректировку доз как глюкокортикостероидов, применяющихся для заместительной терапии, так и препарата Циклофосфан.

Форма выпуска
Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения во флаконах по 200 мг.
По 1; 5 или 10 флаконов в пачку с инструкцией по медицинскому применению.
По 50 флаконов укладывают в коробки с вложением от 3 до 5 инструкций по медицинскому применению (для стационаров).

Условия хранения
Список А. В сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 10°С.

Срок годности
3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек
По рецепту

Производитель
ОАО «Биохимию»
Россия, 430030, г. Саранск, ул. Васенко, 15 А.
Претензии по качеству препарата отправлять на адрес предприятия-изготовителя.