Строение
Доксорубицин: инструкция по применению. Дозировка при внутрипузырном вливании

Доксорубицин: инструкция по применению. Дозировка при внутрипузырном вливании

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство из группы антрациклиновых антибиотиков. Механизм действия заключается в связывании ДНК и подавлении синтеза нуклеиновых кислот.

Фармакокинетика

V d составляет 20-30 л/кг. Не проникает через ГЭБ. Биотрансформация происходит в печени с образованием активного метаболита. T 1/2 для доксорубицина и доксирубицинола варьирует от 20 до 48 ч. Выводится с желчью в неизмененном виде (около 40% в течение 5 дней) и почками в неизмененном виде и в виде метаболитов (около 5-12% в течение 5 дней).

Показания

Лимфобластный лейкоз, саркома мягких тканей, остеогенная саркома, саркома Юинга, рак молочной железы, рак щитовидной железы, опухоль Вильмса, нейробластома, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак яичников, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, трофобластические опухоли.

Режим дозирования

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, состояния пациента и применяемой схемы цитотоксической терапии.

В зависимости от применяемой лекарственной формы предназначен для в/в или внутрипузырного введения.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, анемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, аритмии.

Со стороны пищеварительной системы: стоматит, эзофагит, боли в животе, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны репродуктивной системы: азооспермия, аменорея.

Аллергические реакции: крапивница, повышение температуры тела, анафилактоидные реакции.

Прочие: алопеция, гиперурикемия, нефропатия.

Местные реакции: при введении в вены малого диаметра или при повторном введении в одну и ту же вену - склерозирование сосуда; при экстравазации - некроз тканей.

Противопоказания к применению

Выраженные лейкопения, анемия, тромбоцитопения; тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы; острый гепатит; беременность. Доксорубицин не применяют у пациентов, получивших полную кумулятивную дозу даунорубицина, идарубицина и/или других антрациклинов и антраценов.

Применение при беременности и кормлении грудью

Доксорубицин противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции при использовании доксорубицина.

В установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие доксорубицина.

Применение у детей

Применять с осторожностью в детском возрасте.

Передозировка

Острая передозировка доксорубицина может привести к тяжелой миелосупрессии (преимущественно к лейкопении и тромбоцитопении), к токсическим эффектам со стороны желудочно-кишечного тракта, вызвать острые поражения сердца. Антидот к доксорубицину не известен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия, сопровождающаяся госпитализацией, назначением антибактериальных препаратов.

Лекарственное взаимодействие

Препараты, угнетающие кроветворение усугубляют тромбоцитопению и лейкопению, которые обусловлены действием доксорубицина.

При одновременном применении с гепатотоксическими препаратами (в т.ч. с метотрексатом) усиливается гепатотоксическое действие.

Доксорубицин может вызывать повышение концентрации мочевой кислоты в крови, что уменьшает эффективность противоподагрических препаратов (в т.ч. аллопуринола, колхицина).

При одновременном применении с клиндамицином повышается риск развития аллергических реакций.

Доксорубицин может потенцировать гепатотоксическое действие меркаптопурина.

Стрептозоцин и метотрексат вызывают повышение токсичности доксорубицина, обусловленное уменьшением печеночного клиренса.

При применении паклитаксела одновременно или после доксорубицина возможно усиление кардиотоксичности.

Пропранолол ингибирует активность коэнзима Q 10 сердца, поэтому при одновременном применении возможно усиление кардиотоксичности доксорубицина.

При применении трастузумаба одновременно или после доксорубицина возможно усиление кардиотоксичности.

При одновременном применении с циклоспорином наблюдается повышение концентрации доксорубицина в плазме и усиление миелотоксического действия; с циклофосфамидом, митомицином, дактиномицином - возможно усиление кардиотоксического действия доксорубицина.

При применении доксорубицина (в/в в течение 3 сут) в комбинации с цитарабином (в виде инфузии в течение 7 дней) описаны случаи развития некротического колита и тяжелых инфекционных осложнений.

На фоне применения доксорубицина происходит угнетение формирования антител и/или усиление побочных реакций при введении живых вакцин, что обусловлено подавлением иммунитета. Этот эффект может сохраняться от 3 мес до 1 года.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 5°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности - 2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при остром гепатите.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью: Пациенты с факторами риска развития кардиотоксичности; пациенты, получавшие ранее интенсивную химиотерапию, дети, пожилые пациенты, пациенты с ожирением, пациенты с опухолевой инфильтрацией костного мозга (может потребоваться снижение стартовых доз или увеличение интервалов между дозами); применение в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой или другой противоопухолевой терапией; пациенты с нарушением функции печени.

Применение у пожилых пациентов

Применять с осторожностью в пожилом возрасте.

Особые указания

С осторожностью применяют у пациентов с заболеваниями сердца (в т.ч. в анамнезе), ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом, другими острыми инфекционными заболеваниями, подагрой или нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе), а также у пациентов с проводившейся медиастинальной лучевой терапией или получающих одновременно циклофосфамид.

В период лечения необходим регулярный контроль картины периферической крови, лабораторных показателей функции печени, ЭКГ и УЗИ сердца (с определением фракции выброса левого желудочка). При количестве лейкоцитов менее 3500/мкл и тромбоцитов менее 100 000/мкл дозу доксорубицина уменьшают на 50%.

Описаны случаи развития тяжелых, угрожающих жизни аритмий сразу же или в течение нескольких часов после введения доксорубицина.

Доксорубицин может вызвать окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие доксорубицина.

1 флакон содержит: действующее вещество : доксорубицина гидрохлорид – 10 мг; вспомогательное вещество : маннит.

Описание

пористая масса красного цвета. Гигроскопична.

Фармакологическое действие

Доксорубицин представляет собой противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius или Streptomyces coeruleorubidus . Оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие.

В механизме действия доксорубицина основным является способность к образованию комплексов с ДНК посредством интеркаляции между парами азотистых оснований, что ведет к подавлению синтеза ДНК и РНК. Полагают, что противоопухолевое действие может быть обусловлено также изменением клеточных функций в результате связывания с липидами клеточных мембран и взаимодействием с топоизомеразой II.

По молекулярному и биохимическому механизму действия доксорубицин близок другим антибиотикам антрациклиновой структуры (рубомицину и карминомицину). Активен в период всего клеточного цикла, включая интерфазу.

Фармакокинетика

После внутривенного введения доксорубицин быстро распределяется в плазме и в тканях. Уже через 30 секунд препарат обнаруживается в печени, легких, сердце и почках. Он не проникает через гематоэнцефалический барьер и не достигает измеряемых концентраций в центральной нервной системе, однако проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в грудном молоке.

Концентрации доксорубицина и его метаболитов в плазме снижаются трехфазным способом. В первую фазу он быстро метаболизируется, вероятно, посредством эффекта первого пассажа в печени. Начальный период полувыведения доксорубицина составляет 10 мин, затем следует второй период полувыведения, составляющий 1 - 3 часа. Окончательный период полувыведения составляет 30-40 часов. Примерно 40 - 50 % доксорубицина и его активных метаболитов экскретируется с желчью и 5 - 10 % - с мочой.

Показания к применению

Лечение широкого спектра неопластических заболеваний, в том числе острой лейкемии, лимфомы, злокачественных новообразований у детей и солидных опухолей у взрослых, в частности карциномы молочной железы и легких.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к доксорубицину, химически родственным веществам или другим компонентам препарата. Выраженное угнетение функции костного мозга другими химиотерапевтическими препаратами или лучевой терапией. Острая сердечная недостаточность (имеется или в анамнезе). Тяжелые нарушения функции миокарда. Тяжелая аритмия.

Предварительное лечение доксорубицином, даунорубицином и / или другим препаратом из группы антрациклинов и антрацена с введением максимально допустимой кумулятивной дозы. Доксорубицин нельзя применять внутрипузырно для лечения рака мочевого пузыря у пациентов со стенозом уретры, если невозможна катетеризация. Доксорубицин нельзя применять внутрипузырно при инвазивных опухолях, которые проросли сквозь стенку мочевого пузыря, а также при наличии инфекций мочевого тракта, воспалительных процессов в мочевом пузыре, гематурии. Не применяют для лечения саркомы Капоши, вызванной ВИЧ-инфекцией, которую контролируют местной терапией или системной терапией α-интерфероном.

Беременность и период лактации

Применение доксорубицина во время беременности опасно и требует предварительного тщательного сравнительного анализа ожидаемого лечебного эффекта и риска для плода. Есть основания считать, что доксорубицин может вызывать серьезные пороки развития плода, поэтому его не следует применять в период беременности. Исследования репродуктивной токсичности на животных показали, что доксорубицин является тератогенным и эмбриотоксическим. Пациентки репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и в течение не менее 3 месяцев после окончания терапии препаратом. Доксорубицин секретируется в грудное молоко. Женщинам противопоказано кормить грудью в период лечения доксорубицином.

Способ применения и дозы

Способ применения. Доксорубицин вводят внутривенно и внутриартериально или в виде внутрипузырной инсталляции. Нельзя применять доксорубицин как антибактериальное средство. Внутрипузырное введение доксорубицина является альтернативным способом введения при лечении поверхностного рака мочевого пузыря, в том числе переходноклеточной карциномы, папиллярных опухолей пузыря и карциномы in situ или как адъювантная терапия низкодифференцированного рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции.

Внутривенное введение. Восстановленный раствор вводят в виде внутривенной инфузии со свободным потоком жидкости в течение не менее 3, но не более 10 минут. Обычно для разведения используют раствор хлорида натрия, 5% раствор глюкозы или раствор натрия хлорида и глюкозы. Введение путем струйной инъекции не рекомендуется из-за риска экстравазии, что может происходить даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу. Общая доза доксорубицина на цикл может быть различной, в зависимости от определенной схемы лечения (например, при монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими препаратами) и показаний. Доза обычно рассчитывается на основе площади поверхности тела. При монотерапии рекомендованная стандартная начальная доза доксорубицина на цикл для взрослых составляет 60-90 мг / м 2 площади поверхности тела. Общая начальная доза на цикл может быть введена за один раз, быть разделена на три введения в течение трех последовательных дней или вводиться по два раза - в первый и восьмой день. При нормальном выздоровлении после токсического влияния препарата (в частности, угнетение костного мозга и стоматита) курс лечения можно повторять каждые 3-4 недели. Если препарат применяют в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, которые могут усиливать токсическое воздействие, может потребоваться снижение дозы доксорубицина до 30-40 мг / м 2 каждые три недели. Если дозу рассчитывают, исходя из массы тела, следует вводить 1,2-2,4 мг / кг препарата в виде разовой дозы каждые три недели.

Наблюдалось, что при введении доксорубицина в виде разовой дозы каждые три недели в значительной степени уменьшаются проявления неблагоприятного токсического воздействия, мукозита. Однако некоторые специалисты считают, что распределение дозы для ввода в течение трех последовательных дней (0,4-0,8 мг / кг или 20-25 мг / м 2 каждый) обеспечивает большую эффективность, хотя за счет большей токсичности. Было показано, что еженедельное применение доксорубицина эффективно так же, как и введение 1 раз в три недели. Рекомендуемая доза составляет 20 мг / м 2 1 раз в неделю, хотя объективная реакция наблюдалась при 6-12 мг / м 2 . При еженедельном применении уменьшается кардиотоксичность.

Может потребоваться снижение дозы для пациентов, ранее получавших лечение другими цитотоксическими препаратами. Введение меньшей дозы также может потребоваться для детей, пациентов с ожирением и лиц пожилого возраста. Уменьшение начальных доз или увеличение интервалов между циклами может быть целесообразным для пациентов, которые тяжело перенесли предыдущие курсы лечения, или для больных с неопластической инфильтрацией костного мозга (см. «Особенности применения»).

Нарушение функции печени.

При нарушении функции печени дозу доксорубицина следует уменьшить, как показано в таблице:

Уровни билирубина в сыворотке крови
1,2-3 мг/100 мл	50% обычной дозы
>3 мг/100 мл	25% обычной дозы

Доксорубицин не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Внутриартериальное введение. Внутриартериальное введение применяли при попытках усилить локальную активность при низкой общей дозе и, таким образом, уменьшить общую токсичность. Следует отметить, что такая техника потенциально очень рискованная и может привести к распространенному некрозу перфузируемой ткани, если не принять соответствующие меры. Дозы препарата и интервалы введения при внутриартериальном применении могут быть разными. Внутриартериально препарат должны вводить только специалисты с достаточным опытом выполнения таких инъекций.

Внутрипузырное введение. Доксорубицин все чаще применяется для внутрипузырного введения с целью лечения переходноклеточного рака, папиллярных опухолей пузыря и карциномы in situ . Не следует внутрипузырно вводить препарат для лечения инвазивных опухолей, которые проросли через стенку мочевого пузыря. Целесообразно также введение доксорубицина в мочевой пузырь с определенными интервалами после трансуретральной резекции опухоли с целью уменьшения вероятности рецидива. Рекомендуется инсталляция 30-50 мг в 25-50 мл 0,9% раствора натрия хлорида. В случае местного токсического действия (химический цистит) дозу следует развести в 50-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Пациенту можно продолжать проводить инсталляции с недельным или месячным интервалом.

Поскольку на сегодня применяется много схем лечения, что затрудняет интерпретацию, далее приведена вспомогательная информация:

Концентрация доксорубицина в пузыре должна составлять 50 мг на 50 мл;

Во избежание нежелательного разбавления мочой следует предупредить пациентов, чтобы они воздержались от потребления напитков в течение 12 часов до инстилляции. Это должно снизить выделение мочи до примерно 50 мл в час;

После введения препарата пациенту следует менять положение тела на 90 градусов каждые 15 минут.

Действия раствора препарата в течение одного часа обычно достаточно, после завершения процедуры пациенту следует опорожнить мочевой пузырь.

Побочное действие

Дозолимитирующими токсическими эффектами является угнетение функции костного мозга и кардиотоксичность. Доксорубицин может потенцировать побочные эффекты лучевой терапии и других химиотерапевтических препаратов (стрептозоцина, метотрексата, циклофосфамида).

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории:

очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), иногда (≥ 1/1000 - <1/100), редко (≥ 1 /10000 - <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Очень часто : кардиомиопатия, сердечная недостаточность, симптомы кардиотоксичности, в частности аритмия, могут появляться сразу же после введения препарата,

ЭКГ (в частности, признаки блокады сердца, уплощение зубца Т и депрессия сегмента ST) могут наблюдаться до двух недель после введения доксорубицина; возможны перикардит и миокардит, артериальная гипертензия, одышка, вазодилатация, уменьшение фракции выброса.

Редко : тромбофлебит, кровотечения.

Со стороны системы крови и лимфатической системы:

Очень часто : угнетение функции костного мозга (возможны транзиторная лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, анемия, гипохромная анемия, тромбоцитопения, лихорадка, повышенный риск развития инфекций). Количество форменных элементов крови снижается до минимума через 10-14 дней после введения препарата.

Со стороны органов зрения:

Редко : конъюнктивит, усиленное слезотечение, нечеткость зрения, кератит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Редко : токсическое поражение легких (с такими проявлениями, как учащенное дыхание, удушье / плевральный выпот, облитерирующий бронхиолит с пневмонией, бронхоцентрический гранулематоз / угнетение дыхания, которое угрожает жизни, синдром, напоминающий постпульмонектомический, интерстициальный пневмонит, лучевой пневмонит, эмболия легочной артерии), усиление кашля, фарингит, инфекции верхних отделов респираторного тракта.

Со стороны пищеварительного тракта:

Очень часто : через 5-10 дней после введения доксорубицина могут наблюдаться тошнота,

рвота, воспаление слизистых оболочек (стоматит, эзофагит, проктит), диарея, боль в животе, анорексия, запор, диспепсия, боль во рту, кандидоз слизистой оболочки рта, гастрит, дисфагия, сухость во рту, метеоризм, гингивит. Поражение желудочно-кишечного тракта может вызвать образование язв, кровотечения, некроз и перфорацию кишечника.

Первым признаком развития воспаления слизистых оболочек является обычно жжение во рту и горле через 5-10 дней после введения доксорубицина. В дальнейшем могут образовываться язвы с риском развития вторичной инфекции. Также возможно воспаление слизистых оболочек влагалища, прямой кишки и пищевода.

Часто : незначительное транзиторное повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня общего билирубина. В случае сопутствующей лучевой терапии на область печени возможны тяжелые гепатотоксические эффекты, которые могут привести к циррозу печени.

Со стороны почек и мочевыделителъной системы:

Часто: при внутрипузырном применении доксорубицина возможны такие побочные эффекты как гематурия, раздражение мочевого пузыря и уретры, боль при мочеиспускании, полиурия. Обычно эти реакции средней тяжести и непродолжительны. При внутрипузырном применении также иногда развивается геморрагический цистит, что может привести к уменьшению емкости мочевого пузыря. Доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет. Возможные инфекции мочевыводящих путей, дизурия и вагинит.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто : алопеция развивается у большинства пациентов. Возможны гиперпигментация ногтевого ложа и кожных складок, аномальная пигментация, обесцвечивание кожи, онихолиз, сухость кожи; ладонно-подошвенная эритродизэстезия (ГПЭ), открытые повреждения кожи (негерпетические), грибковая инфекция, буллезная сыпь, дерматит, эритематозная сыпь, дефекты ногтей, шелушение кожи, везикулезные высыпания, эксфолиативный дерматит, макулопапулезные высыпания, потливость, акне, опоясывающий герпес, петехии. Доксорубицин вызывает сильное раздражение тканей, при экстравазации в месте введения возможны боль, раздражение, воспаление, тромбофлебит и даже серьезные язвы и некроз тканей.

Редко : реакции гиперчувствительности, в частности кожные реакции (сыпь, эритема, зуд, крапивница, ангионевротический отек, лихорадка, анафилаксия), фотосенсибилизация.

Доксорубицин потенцирует реакцию нормальных тканей на облучение. В случае применения доксорубицина спустя некоторое время после окончания курса лучевой терапии также возможна поздняя реакция (возвращение симптомов радиационного поражения).

Со стороны эндокринной системы:

Редко : нарушение роста и эндокринные нарушения у детей при интенсивной химиотерапии.

Со стороны метаболизма:

Очень часто : гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия. Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы).

Редко : у детей возможен повышенный риск развития в будущем вторичных неопластических заболеваний, особенно острого миелоидного и лимфоидного лейкозов.

Редко : вторичный острый миелоидный лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, леченных доксорубицином в сочетании с другими антинеопластическими препаратами, которые повреждают ДНК. Латентный период в таких случаях может быть коротким (1-3 года).

Со стороны репродуктивной системы:

Аменорея, олигоспермия или азооспермия.

Со стороны нервной системы:

Парестезия, сонливость, периферическая нейропатия, головная боль, головокружение, бессонница, тревога, депрессия, невралгия, летаргия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение вкуса.

Общие и местные реакции:

Редко : астения, ощущение усталости, слабость, в случае слишком быстрого введения препарата возможен прилив крови к лицу.

Другие эффекты :

Боль в костях, мышечно-скелетные боли, фолликулит, боль в груди, судороги ног, отеки, отек ног, носовое кровотечение, боль в спине, недомогание, снижение массы тела, кахексия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, дегидратация.

Передозировка

При передозировке наблюдаются те же симптомы, что и при терапевтическом применении доксорубицина, однако интенсивность их выше. Доза 250-500 мг доксорубицина является летальной. В течение 24 часов после передозировки может развиться острая дегенерация миокарда. Возможна тяжелая миелосупрессия со снижением количества форменных элементов крови до минимума через 10-15 дней после введения доксорубицина. Сердечная недостаточность может развиться в течение 6 месяцев после передозировки. В случае передозировки следует употреблять симптоматические поддерживающие мероприятия. Как можно скорее нужно назначать сердечные гликозиды и диуретики. Поскольку в результате тяжелой миело- и иммуносупрессии могут возникать кровотечения и развиваться инфекции, необходимо принимать соответствующие меры. Может потребоваться переливание крови и изоляция больных в стерильных больничных боксах. Гемодиализ при передозировке доксорубицина неэффективен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При применении доксорубицина после или в сочетании с другими кардиотоксическими или противоопухолевыми (особенно миелотоксическими) препаратами необходима осторожность. Максимальная концентрация доксорубицина в плазме крови, терминальный период полувыведения и объем распределения могут увеличиваться при одновременном применении верапамила. Доксорубицин может вызывать обострение геморрагического цистита, развившегося вследствие предшествующей терапии циклофосфамидом. Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется и выводится преимущественно с желчью, при одновременном применении гепатотоксических химиотерапевтических средств (например, метотрексата) токсичность доксорубицина потенциально может увеличиваться вследствие снижения печеночного клиренса препарата. При комбинированной терапии циклоспорином в высоких дозах и доксорубицином концентрации обоих соединений в сыворотке крови повышаются. Это может вызвать более выраженное угнетение функции костного мозга и чрезмерную иммуносупрессию. Ингибиторы ферментов системы цитохрома Р450 (например, циметидин и ранитидин) могут замедлять метаболизм доксорубицина, что приводит к усилению токсических эффектов. Индукторы ферментов системы цитохрома Р450 могут стимулировать метаболизм доксорубицина с возможным снижением эффективности терапии. Доксорубицин потенцирует действие облучения и может даже через некоторое время после окончания курса лучевой терапии вызывать тяжелые симптомы в облученной области. При комбинированной терапии доцетакселом и доксорубицином выше вероятность развития нейтропении. При комбинированной терапии доксорубицином и циклофосфамидом, паклитакселом, доцетакселом, ритуксимабом, трастузумабом или зосуквидаром токсические эффекты могут усиливаться.

Меры предосторожности

С целью безопасного применения препарата следует соблюдать следующие требования: приготовлением раствора доксорубицина гидрохлорида должен заниматься только обученный медицинский персонал из числа лиц, имеющих дело с препаратом, должны быть исключены беременные; приготовление раствора нужно выполнять в специальном помещении с безупречным вертикальным воздушным потоком (биологический вытяжной шкаф, класс 2), на рабочей поверхности, покрытой абсорбирующей бумагой одноразового использования на пластиковой основе, для работы с препаратом персонал должен иметь защитную одежду: перчатки из поливинилхлорида, защитные очки, одноразовые халаты и маски. При случайном попадании доксорубицина на кожу место загрязнения промыть большим количеством воды с мылом; если препарат попал в глаза, необходимо промыть их немедленно в соответствии с общепринятой методикой; все шприцы и набор инструментов для приготовления раствора доксорубицина гидрохлорида должны иметь люеривские блокировки. Возможность образования аэрозоля можно снизить использованием игл с широким просветом и игл с вентиляционным отводом; все неиспользованные материалы, иглы, шприцы, флаконы и другие предметы, соприкасающиеся с цитотоксическим препаратом, нужно изолировать, сложить в полиэтиленовые пакеты с двойной герметизацией и сжечь при температуре 1000 °С или выше. Так же нужно поступить с экскрементами больного. Жидкие отходы следует вымыть большим количеством воды.

Лечение доксорубицином следует проводить под контролем опытного врача-онколога. Рекомендуется, чтобы по крайней мере первая фаза терапии доксорубицином проходила в

условиях стационара, поскольку в это время пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и регулярном контроле основных лабораторных показателей. До начала лечения доксорубицином необходимо провести исследование функции сердца и печени, а также анализ крови с определением основных гематологических показателей.

При терапии доксорубицином тошнота, рвота и воспаление слизистых оболочек часто бывают тяжелыми и требуют соответствующего лечения. Не рекомендуется повторять курсы лечения при наличии язвенного стоматита (его развитию может предшествовать ощущение жжения во рту).

Экстравазация:

Экстравазация доксорубицина вызывает тяжелый и прогрессирующий некроз тканей.

Симптомами экстравазации являются боль и / или жжение в месте введения препарата. В

случае подозреваемой экстравазации следует немедленно прекратить введение доксорубицина и продолжить его введение в другую вену. К пораженному месту необходимо приложить пакет со льдом. Сообщалось о применении при этом с разным успехом таких мероприятий, как немедленное охлаждение и частые аппликации диметилсульфоксида. В случае экстравазации следует проконсультироваться со специалистом по пластической хирургии о необходимости широкого рассечения пораженного участка.

Кардиотоксичностъ:

Поскольку установлено, что с увеличением кумулятивной дозы антрациклинов повышается риск развития кардиомиопатии, кумулятивная доза доксорубицина не должна превышать 450-550 мг / м 2 поверхности тела. При более высоких дозах риск развития сердечной

недостаточности значительно возрастает. Признаками кардиотоксического действия доксорубицина могут быть тахикардия, изменения ЭКГ или сердечная недостаточность, которая может развиваться внезапно как во время лечения доксорубицином, так и через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии без появления каких-либо предварительных изменений ЭКГ. Риск развития сердечной недостаточности у онкологических пациентов, леченных доксорубицином, сохраняется на протяжении всей жизни. Сердечная недостаточность, вызванная доксорубицином, может быть резистентной к традиционному лечению. Риск развития кардиотоксических поражений выше у пациентов, получавших лучевую терапию на область средостения или перикарда, леченных ранее антрациклинами и / или антрацендионами, больных с кардиологическими заболеваниями в анамнезе, пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) и детей (в возрасте до 15 лет).

Кардиотоксические эффекты могут проявляться при дозах ниже рекомендуемой максимальной кумулятивной дозы. Необратимая застойная сердечная недостаточность может развиться даже при общей дозе 240 мг/м 2 . Поэтому при определении допустимой кумулятивной дозы для каждого пациента следует учитывать предшествующую или сопутствующую терапию другими потенциально кардиотоксическими препаратами, в частности циклофосфамидом (внутривенно), митомицином С или дакарбазином, другими антрациклинами (например, даунорубицин), а также лучевую терапию на область средостения или перикарда. Сообщалось о развитии острых тяжелых аритмий во время или через несколько часов после введения доксорубицина. При лечении доксорубицином могут наблюдаться такие изменения ЭКГ, как уменьшение амплитуды комплекса QRS и пролонгация систолического интервала, а также снижение фракции выброса левого желудочка. Особая осторожность необходима при лечении доксорубицином больных с кардиологическими заболеваниями в анамнезе (такими как недавний инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, перикардит, аритмии), а также пациентов, получавших другие кардиотоксические препараты, например, циклофосфамид.

Контроль функции сердца:

Функцию сердца необходимо оценивать до начала лечения доксорубицином, регулярно контролировать в процессе лечения, а также проверять после окончания терапии доксорубицином. Рекомендуется проводить ЭКГ-исследования до и после каждого введения препарата. Такие изменения ЭКГ, как депрессия или инверсия зубца Т, депрессия сегмента ST или аритмии, являются обычными признаками острого, но транзиторного (обратимого) токсического действия доксорубицина и не являются основаниями для приостановления терапии препаратом. Однако стойкое снижение амплитуды комплекса QRS и удлинение систолического интервала считаются признаками развития кардиотоксических поражений, вызванных антрациклинами. При снижении на 30% амплитуды комплекса QRS или уменьшении на 5% фракции сокращения лечение доксорубицином рекомендуется прекратить. Оптимальным методом прогнозирования развития кардиомиопатии является оценка снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), которая определяется с помощью ультразвукового или сцинтиграфического исследования сердца. ФВЛЖ необходимо определять до начала лечения доксорубицином и проверять каждый раз после увеличения кумулятивной дозы в 100 мг/м 2 . Исследование также следует проводить при появлении каких-либо клинических признаков развития сердечной недостаточности. Как правило, снижение абсолютного показателя ФВЛЖ до уровня ниже 50% или более чем на 10% у пациентов с нормальными исходными показателями (ФВЛЖ > 50%) считается признаками развития нарушений функции сердца. В таких случаях необходимо тщательно оценивать потенциальный риск и пользу от продолжения терапии доксорубицином.

Миелосупрессия:

Поскольку при терапии доксорубицином часто наблюдается угнетение функции костного мозга, необходим регулярный мониторинг гематологических показателей. При комбинированной химиотерапии миелосупрессия может быть более выраженной вследствие аддитивного действия препаратов. Чаще всего развивается нейтропения, реже - тромбоцитопения и анемия. Минимальное количество форменных элементов крови наблюдается через 10-14 дней после введения доксорубицина. Гематологические показатели обычно нормализуются через 21 день после введения препарата. Терапию доксорубицином нельзя начинать или продолжать, если количество полинуклеарных гранулоцитов меньше 2000/мм 3 . При лечении острого лейкоза этот предел в зависимости от обстоятельств может быть ниже. Вследствие тяжелой миелосупрессии могут развиваться кровотечения или суперинфекция, что свидетельствует о необходимости снижения доз или приостановления терапии доксорубицином.

Поскольку доксорубицин действует как иммуносупрессор, следует принимать меры для предотвращения развития вторичной инфекции.

Легочная токсичность:

При комбинированной химиотерапии с другими цитостатиками (например, гемцитабином, блеомицином, таксанами или ритуксимабом) в сочетании с лучевой терапией на область средостения или без нее, а также при лечении пациентов со склонностью к легочным заболеваниям необходимо учитывать возможность токсического действия доксорубицина на легкие.

Гиперурикемия:

Как и при лечении другими антинеопластическими препаратами при терапии доксорубицином быстрый лизис опухоли может вызвать гиперурикемию с развитием острой подагры или уратной нефропатии.

Необходимо регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в крови. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости (минимум 3 л/м 2 поверхности тела в сутки). В случае необходимости можно применять ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол).

Нарушение функции печени:

Поскольку доксорубицин экскретируется преимущественно с желчью, при наличии нарушений функции печени или печеночной недостаточности выведение доксорубицина может замедляться, а токсические эффекты - усиливаться. Поэтому перед началом и в процессе терапии рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы (определять уровни аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы и билирубина).

Изменение окраски мочи:

Пациентов следует предупреждать, что доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет, особенно вскоре после введения. Это не должно вызывать у них тревогу.

Лейкоз:

Лейкоз с прелейкемической фазой или без нее отмечался у пациентов, лечившихся антрациклинами. Лейкоз чаще развивается в случае применения таких препаратов в сочетании с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами, когда пациенты тяжело перенесли предшествующее лечение цитотоксическими препаратами или при повышении доз антрациклинов. При таких лейкозах латентный период может длиться от 1 до 3 лет.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности:

Доксорубицин проявлял генотоксические и мутагенные свойства в тестах in vitro и in vivo. У женщин доксорубицин может вызывать бесплодие в течение времени приема препарата. Доксорубицин может вызывать аменорею. Овуляция и менструальный цикл нормализуются после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы. Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызывать повреждения хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть постоянными, однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращалась к норме. Это может происходить через несколько лет после завершения терапии. Мужчины в период лечения доксорубицином должны применять эффективные средства контрацепции.

Функция печени:

Основным путем выведения доксорубицина является гепатобилиарная система. Перед началом применения доксорубицина и в период терапии следует проводить анализ общего уровня билирубина в сыворотке крови. У пациентов с повышенным уровнем билирубина может наблюдаться замедленный клиренс с ростом общей токсичности. Таким пациентам рекомендованы меньшие дозы препарата. Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени не следует назначать доксорубицин.

Другое:

Доксорубицин может потенцировать токсичность других противоопухолевых препаратов. Сообщалось о случаях обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, и усилении гепатотоксичности меркаптопурина. Также отмечалось токсическое воздействие лучевой терапии (на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень). Как и в случае применения других цитотоксических средств, при применении доксорубицина иногда отмечались случаи тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, в том числе эмболии легочных артерий (в некоторых случаях - летальные).

Синдром лизиса опухоли:

Доксорубицин может вызвать гиперурикемию как следствие катаболизма пуринов, которая сопровождает быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли), индуцированный препаратом. Поэтому после начала лечения в крови следует определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом могут свести к минимуму вероятность осложнений синдрома лизиса опухоли.

Вакцинация:

Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие химиотерапии, в том числе доксорубицином, может привести к серьезным или летальным инфекциям. Следует избегать прививки живой вакциной пациентов, которым применяют доксорубицин. Нейтрализованная или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слабым. Внутрипузырное введение доксорубицина может привести к возникновению симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, никтурия, затрудненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки пузыря) и спазму мочевого пузыря. Особое внимание следует уделить проблемам катетеризации (например, при обструкции уретры из-за причин объемных внутрипузырных опухолей).

Внутриартериальное применение доксорубицина (транскатетерная артериальная эмболизация) может применяться для локализованной или региональной терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печени. Внутриартериальное введение может вызвать (кроме проявлений системной токсичности, качественно подобной той, что наблюдаются при внутривенном введении доксорубицина) язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, в результате рефлюкса препарата в артерии желудка) и сужение желчных протоков вследствие медикаментозно индуцированного склерозирующего холангита. Этот путь введения может привести к обширному некрозу тканей в зоне перфузии.

Применение в педиатрической практике.

Препарат применяют в педиатрической практике. Детям доксорубицин назначают в низких дозах из-за риска кардиотоксических эффектов (особенно отсроченных). По этой же причине рекомендуется проводить регулярные кардиологические обследования пациентов после окончания терапии доксорубицином. Вследствие угнетения функции костного мозга количество форменных элементов крови у детей снижается до минимума через 10-14 дней после начала лечения, однако затем гематологические показатели обычно быстро нормализуются благодаря большим резервам костного мозга у детей по сравнению со взрослыми.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами . В зависимости от индивидуальной чувствительности доксорубицин может отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Блеомицин-каби

Самолечение может быть вредным для вашего здоровья.
Необходимо проконсультироваться с врачом, а также ознакомиться с инструкцией перед применением.

В/в (струйно в течение 3-5 мин – лучше через трубку системы для в/в введения во время капельного введения 5% декстрозы или 0.9% раствора NaCl), в/а, внутрь мочевого пузыря. Взрослым, в/в – по 60-75 мг/кв.м 1 раз в 3-4 нед; или 25-30 мг/кв.м/сут в течение 2-3 дней подряд каждые 3-4 нед; или 20 мг/кв.м 1 раз в неделю в течение 3-4 нед. Цикловую дозу можно разделить на несколько введений (например вводить в течение первых 3 дней подряд или в 1 и 8 день цикла). Для уменьшения токсического действия доксорубицина, особенно кардиотоксичности, применяется еженедельный режим введения в дозе 10-20 мг/кв.м.

При использовании в комбинации с др. ЛС, применяемыми в химиотерапии опухолей, – 40-60 мг/кв.м каждые 3-4 нед. Суммарная доза доксорубицина должна не превышать 550 мг/кв.м.

Детям вводят в/в в дозе 30 мг/кв.м/сут в течение 3 дней каждые 4 нед.

Больным с гепатоцеллюлярным раком для обеспечения интенсивного местного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия доксорубицин может вводиться в главную печеночную артерию в дозе 30-150 мг/кв.м с интервалом от 3 нед до 3 мес. Более высокие дозы следует применять только в тех случаях, когда одновременно осуществляется экстракорпоральное выведение препарата (поскольку этот метод потенциально опасен, и при его использовании может произойти распространенный некроз ткани, в/а введение могут осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой).

В мочевой пузырь вводятся 30-50 мг с интервалом от 1 нед до 1 мес. Общая суммарная доза препарата должна не превышать 500-550 мг/кв.м поверхности тела. Рекомендуемая концентрация раствора (используется вода для инъекций или 0.9% раствор NaCl) – 1 мг/мл. После завершения инстилляции, для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую оболочку мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок каждые 15 мин. Препарат должен находиться в мочевом пузыре в течение 1-2 ч, после чего больной должен его опорожнить. Во избежание чрезмерного разбавления препарата мочой пациентам следует воздерживаться от приема жидкости в течение 12 ч перед инстилляцией. Системная абсорбция доксорубицина при инстилляции в мочевой пузырь очень низка. При проявлениях местного токсического действия (химический цистит, который может проявляться дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу, предназначенную для инстилляции, следует дополнительно растворить в 50-100 мл 0.9% раствора NaCl. Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (например при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями).Особый режим дозирования. Нарушение функции печени: у пациентов с гипербилирубинемией доза доксорубицина должна быть уменьшена в соответствии с показателями уровня общего билирубина: на 50% при концентрации билирубина в сыворотке крови 12-30 мг/л и на 75% – выше 30 мг/л.

Др. специальные группы пациентов: рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, а также у детей, пациентов пожилого возраста, пациентов с ожирением (если масса тела составляет более 130% от "идеальной", отмечается снижение системного клиренса доксорубицина) и у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга.

У больных, получавших ранее лучевую терапию на область легких и средостения или лечившихся др. кардиотоксичными ЛС, суммарная доза доксорубицина должна не быть более 400 мг/кв.м.

Противоопухолевый антибиотик

Препарат: ДОКСОРУБИЦИН (DOXORUBICIN)

Активное вещество: doxorubicin
Код АТХ: L01DB01
КФГ: Противоопухолевый антибиотик
Коды МКБ-10 (показания): C15, C16, C22.0, C25, C34, C37, C40, C45, C46, C49.0, C50, C53, C54.1, C56, C61, C62, C64, C67, C73, C81, C82, C83, C90.0, C91.0, C91.1, C92.0
Рег. номер: ЛП-000364
Дата регистрации: 24.02.11
Владелец рег. удост.: СПбНИИВС ФМБА (Россия)

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СОСТАВ И УПАКОВКА

Вспомогательные вещества: маннитол 40 мг.

флаконы (10) - коробки картонные.

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТА.
Описание препарата утверждено компанией-производителем в 2011 г.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius.

Оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие. Механизм действия заключается во взаимодействии с ДНК, ингибировании топоизомеразы II, ДНК- и РНК полимераз, образовании свободных радикалов и прямом воздействии на мембраны клеток, что приводит к подавлению репликации ДНК и синтеза нуклеиновых кислот, а также прямому цитотоксическому действию. Клетки чувствительны к препарату в S- и G2-фазах.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

После в/в введения доксорубицин демонстрирует многофазовое распределение: в течение первых пяти минут происходит быстрый захват доксорубицина тканями и снижение его концентраций в плазме; длительный T 1/2 обусловлен второй фазой - фазой медленной элиминации из тканей. Концентрируется в печени, почках, миокарде, селезенке, легких. Через гематоэнцефалический барьер не проникает. Пенетрирует через плаценту; выделяется с грудным молоком. Связь с белками плазмы составляет около 75%. V d - от 20 до 30 л/кг. Клиренс препарата из плазмы варьирует от 8 до 20 мл/мин/кг.

Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола. Ферментативное восстановление доксорубицина приводит к образованию свободных радикалов, что может способствовать проявлению кардиотоксического действия. Терминальный T 1/2 доксорубицинола сходен с таковым доксорубицина и составляет 20-48 ч.

Клиренс доксорубицина осуществляется, в основном, путем метаболизма и экскреции с желчью. Примерно 40% дозы выводится с желчью в течение 5 дней. Только 5-12% доксорубицина и его метаболитов обнаруживается в моче за тот же период времени. В течение 7 дней в виде доксорубицинола с мочой выводится менее 3% дозы.

Системный клиренс доксорубицина значительно снижается у женщин с ожирением, масса тела которых составляет более 130% от оптимальной.

Фармакокинетика в особых группах

Дети

Клиренс доксорубицина у детей старше 2-х лет превышает таковой у взрослых. Клиренс у детей младше 2-х лет приближается к значениям клиренса у взрослых.

Пожилые

Коррекции дозы с учетом возраста не требуется.

Средний клиренс доксорубицина у мужчин значительно выше, чем у женщин. Однако, терминальный T 1/2 доксорубицина у мужчин - более длительный по сравнению с женщинами (54 и 35 ч соответственно).

Раса

Влияние расы на фармакокинетику доксорубицина не изучалось.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени клиренс доксорубицина и доксорубицинола снижается.

Нарушение функции почек

Влияние функции почек на фармакокинетику доксорубицина не изучалось.

ПОКАЗАНИЯ

Рак молочной железы, рак легкого (мелкоклеточный), мезотелиома, рак пищевода, рак желудка, первичный гепатоцеллюлярный рак, инсулинома, карциноид, рак головы и шеи, рак щитовидной железы, злокачественная тимома, рак яичников, герминогенные опухоли яичка, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства), рак эндометрия, рак шейки матки, саркома матки, саркома Юинга, рабдомиосаркома, нейробластома, опухоль Вильмса, остеогенная саркома, саркома мягких тканей, саркома Капоши, острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы, множественная миелома.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ

В/в, внутрипузырно или внутриартериально.

Доксорубицин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы. Восстановленный раствор препарата рекомендуется использовать сразу после приготовления.

В/в введение

В качестве монотерапии рекомендованная доза на цикл составляет 60-75 мг/кв.м каждые три недели. Обычно препарат вводится однократно в течение цикла; однако, цикловую дозу можно разделить на несколько введений (например, вводить по 25-30 мг/м 2 /сут. в течение первых трех дней подряд каждые 4 недели).

Для уменьшения токсического действия доксорубицина, особенно кардиотоксичности применяется еженедельный режим введения препарата по 10-20 мг/м 2 ;

В комбинации с другими противоопухолевыми препаратами доксорубицин назначается в цикловой дозе 30-60 мг/м 2 каждые 3-4 недели. Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической).

Суммарная доза доксорубицина не должна превышать 550 мг/м 2 .

Пациентам, получавшим ранее лучевую, терапию на область средостения/перикардиальную область или принимавшим другие кардиотоксические препараты, при необходимости увеличения суммарной дозы доксорубицина более 450 мг/м 2 , введение препарата следует проводить под строгим мониторингом функции сердца.

Нарушение функции печени. У пациентов с гипербилирубинемией доза доксорубицина должна быть уменьшена в соответствии с концентрацией общего билирубина:

Если уровень билирубина в сыворотке крови составляет 1.2-3 мг/дл, вводимая доза препарата должна быть снижена на 50% от рекомендованной;

Если уровень билирубина в сыворотке крови превышает 3 мг/дл, то вводимая доза препарата должна быть снижена на 75% от рекомендованной.

Другие специальные группы пациентов. Рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, у детей, у пациентов пожилого возраста, у пациентов с ожирением (если масса тела составляет более 130% от идеальной, отмечается снижение системного клиренса доксорубицина), а также у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга.

Приготовление раствора и введение

Лиофилизат доксорубицина растворяется 0.9% раствором натрия хлорида или водой для инъекций. Полученный раствор с необходимым количеством доксорубицина дополнительно разбавляется 0.9% раствором натрия хлорида до концентрации не более 1 мг/1 мл. Препарат вводится в/в медленно (в течение 3-10 мин) в порт для инъекций системы для в/в вливаний, во время быстрой инфузии 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида. Перед инъекцией необходимо убедиться, что игла или катетер установлены точно в вене. Избегать введения в мелкие вены и в вены над суставами; следует соблюдать осторожность и не производить венепункции и последующее введение доксорубицина на конечностях, где имеются нарушения венозного и лимфатического оттока.

Введение в мочевой пузырь

Введение в мочевой пузырь применяется для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря, а также профилактики рецидивов после трансуретральной резекции. Введение в мочевой пузырь не является подходящим для лечения инвазивных опухолей с пенетрацией в мышечную стенку мочевого пузыря.

Рекомендуемая доза для внутрипузырного введения - 30-50 мг на инсталляцию, с интервалами между введениями от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от целей терапии - лечение или профилактика. Рекомендуемая концентрация раствора - 1 мг/1 мл воды для инъекций или 0.9% раствора натрия хлорида. После завершения инсталляции, для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок каждые пятнадцать минут. Как правило, препарат должен находиться в мочевом пузыре в течение 1-2 ч. В конце инсталляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздерживаться от приема жидкости в течение 12 ч перед инсталляцией. Системное всасывание доксорубицина при инсталляции в мочевой пузырь является очень низким.

При проявлениях местного токсического действия (химический цистит, который может проявляться дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу, предназначенную для инсталляции, следует растворить в 50-100 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (например, при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями).

Внутриартериальное введение

Больным с гепатоцеллюлярным раком для обеспечения интенсивного местного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия доксорубицин может быть введен внутриартериально в общую печеночную артерию в дозе 30-150 мг/м с интервалом от 3 недель до 3 месяцев. Более высокие дозы следует применять только в тех случаях, когда одновременно осуществляется экстракорпоральное выведение препарата. Поскольку этот метод потенциально опасен, и при его использовании может произойти распространенный некроз ткани, внутриартериальное введение могут осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Со стороны органов кроветворения: дозозависимая, обратимая лейкопения и нейтропения. Возможно также развитие тромбоцитопении и анемии. Лейкопения обычно достигает наиболее низкого значения через 10-14 дней после введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявлением ранней (острой) кардиотоксичности доксорубицина является в первую очередь синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения сегмента ST-T). Также могут отмечаться тахиаритмии (включая и желудочковую тахикардию), желудочковая экстрасистолия, а также брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада пучка Гиса. Возникновение этих явлений не всегда является прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, и не требуют отмены терапии доксорубицином. Позднее (отсроченное) поражение миокарда проявляется снижением фракции выброса левого желудочка без клинических симптомов и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН) (одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа). Также могут отмечаться подострые явления (перикардит/миокардит). Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии является опасная для жизни ЗСН, которая представляет собой токсичность, ограничивающую кумулятивную дозу препарата. Флебит, тромбофлебит, тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом).

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит или эзофагит (в тяжелых случаях может развиться изъязвление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта), гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, боли в области живота, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, диарея, колит. Повышение концентрации общего билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения доксорубицина, гиперурикемия.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит/кератит, слезотечение.

Со стороны репродуктивной системы: аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза); олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии).

Со стороны кожи и кожных придатков: в большинстве случаев развивается обратимая полная алопеция. Возобновление роста волос обычно начинается через 2-3 месяца после прекращения введения препарата. Также могут возникать гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, крапивница, сыпь, зуд. У некоторых больных, которым ранее проводилась лучевая терапия после введения доксорубицина (обычно через 4-7 дней) отмечались гиперчувствительность раздраженной кожи, появление эритемы с образованием пузырьков, отек, сильная боль, влажный эпидермит в местах, соответствующих полям облучения.

Со стороны нервной системы: периферийная нейротоксичность в форме региональных сенсорных и/или двигательных нарушений была отмечена у пациентов при внутривенном введении доксорубицина, в основном в сочетании с цисплатином. Эпилептические припадки и кома отмечались у пациентов, получавших доксорубицин в комбинации с цисплатином и винкристином.

Аллергические реакции: кожная сыпь, дерматит, крапивница, гиперемия кожи ладоней и подошв, бронхоспазм, анафилаксия (редко).

Местные реакции: нередко выявляется эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит. Также может развиться флебосклероз, особенно, если доксорубицин вводится повторно в небольшую вену. В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжелое воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей.

Внутриартериальное введение доксорубицина может вызвать в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса препаратов в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.

Введение в мочевой пузырь может привести к появлению симптомов химического цистита (дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и констрикции мочевого пузыря.

Прочие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, приливы жара к лицу, гиперурикемия или нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты, развитие острого лимфоцитарного или миелоцитарного лейкоза.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Повышенная чувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам;

Беременность и период кормления грудью;

- в/в введение противопоказано при: выраженной миелосупрессии (количество нейтрофилов менее 1500 клеток/мм 3), предшествующей терапии другими антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах; выраженной печеночной недостаточности, тяжелой сердечной недостаточности и аритмиях, недавно перенесенном инфаркте миокарда, острых вирусных инфекциях (в т.ч. при ветряной оспе, опоясывающем герпесе);

- введение в мочевой пузырь противопоказано при: при инфекциях мочевыводящих путей, инвазивных опухолях с пенетрацией в стенку мочевого пузыря, воспалении мочевого пузыря.

С осторожностью. Пациенты с факторами риска развития кардиотоксичности; пациенты, получавшие ранее интенсивную химиотерапию, дети, пожилые пациенты, пациенты с ожирением, пациенты с опухолевой инфильтрацией костного мозга (может потребоваться снижение стартовых доз или увеличение интервалов между дозами); применение в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой или другой противоопухолевой терапией; пациенты с нарушением функции печени.

БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ

Противопоказан при беременности и в период кормления грудью.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Лечение доксорубицином должно проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых препаратов.

Для снижения риска токсического поражения сердца рекомендуется до начала во время терапии доксорубицином проводить регулярный контроль его функции, включая оценку фракции выброса левого желудочка по данным эхокардиографии или многоканальная радиоизотопная ангиография, а также ЭКГ-контроль. Для Ранний клинический диагноз сердечной недостаточности, обусловленной применением препарата, очень важен для его успешного лечения. При обнаружении признаков хронической кардиотоксичности лечение доксорубицином немедленно прекращают.

Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит транзиторный (обратимый) характер, и обычно ее не рассматривают как показание к отмене терапии доксорубицином. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы. Вероятность развития нарушения функции миокарда составляет примерно 1-2% при суммарной дозе, равной 300 мг/кв.м; вероятность этого медленно возрастает при общей суммарной дозе в 450-550 мг/кв.м. Затем риск развития застойной сердечной недостаточности резко возрастает, поэтому рекомендуется не превышать общую суммарную дозу в 550 мг/кв.м. Если у пациента имеется какой-либо дополнительный риск возникновения кардиотоксичности (например, указания в анамнезе на заболевание сердца, предшествующая терапия антрациклинами или антрацендионами, предшествующая лучевая терапия области средостения, одновременное применение других потенциально кардиотоксичных препаратов, таких как циклофосфамид и фторурацил), то токсическое действие может проявляться и при более низких кумулятивных дозах, и контроль функции сердца должен быть особенно строгим. Вызванная доксорубицином кардиотоксичность развивается преимущественно и ходе курса терапии или в течение двух месяцев после его окончания, однако, могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии). В процессе лечения доксорубицином необходимо проводить оценку гематологических показателей до и во время каждого цикла терапии, включая определение количества лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови и печеночных функциональных тестов.

При появлении первых признаков экстравазации доксорубициина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации. Целесообразно использовать пакеты со льдом.

По возможности следует избегать введения в вены над суставами или в вены конечностей с нарушенным венозным или лимфатическим дренированием.

При применении доксорубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Такие мероприятия как повышенная гидратация, ощелачивание мочи и профилактическое назначение аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться корректировка доз противоподагрических средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты на фоне лечения препаратом.

Больных с развившейся нейтропенией/лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения инфекции.

Отказ от иммунизации, если она не одобрена врачом в интервале от 3 месяцев до 1 года после приема препарата; др. членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита; избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доксорубицином и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции. При работе с доксорубицином необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1% хлора). При попадании препарата на кожу - немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 мин.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

При применении доксорубицина в комбинации с другими цитотоксическими средствами возможно проявление аддитивной токсичности, особенно в отношении костного мозга/системы кроветворения и желудочно-кишечного тракта.

При одновременном использовании доксорубицина и других цитотоксических препаратов, которые обладают потенциальной кардиотоксичностью (например, фторурацил и/или циклофосфамид) требуется проведение тщательного контроля функции сердца в течение всего курса терапии.

На фоне терапии доксорубицином возможно усиление явлений геморрагического цистита, вызываемого циклофосфамидом и усиление гепатотоксичности меркаптопурина. Изменения функции печени, вызванные сопутствующей терапией, могут отразиться на метаболизме, фармакокинетике, терапевтической эффективности и/или токсичности доксорубицина.

Стрептозоцин увеличивает период полувыведения доксорубицина.

Введение паклитаксела до доксорубицина может привести к увеличению плазменных концентраций доксорубицина и/или его метаболитов в плазме. Этот эффект является минимальным, когда доксорубицин применяют до паклитаксела.

Доксорубицин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу доксорубицина. Фармацевтически несовместим с гепарином, дексаметазоном, гидрокортизоном, натрия сукцинатом, аминофиллином, цефалотином, фторурацилом и др. противоопухолевыми препаратами.

При одновременном приеме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

Препарат отпускается по рецепту.

УСЛОВИЯ И СРОКИ ХРАНЕНИЯ

Срок годности - 2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Доксорубици́н – один из антрациклиновых антибиотиков, обладающий цитостатическим действием. Впервые был получен в 60-е годы прошлого столетия. Производится полусинтетическим способом из Daunorubicin и микроорганизмов Streptomyces coeruleorubidus или Streptomyces peucetius.

Состав, форма выпуска и условия хранения

Выпускается во флаконах. Лиофилизат для изготовления раствора. В одной емкости 10 мл. В картонной упаковке 10 шт. Концентрат для приготовления раствора по 5 мл в бутылочке, а также по 25 и 50 мл. В двух последних случаях в одной пачке находится одна бутылочка.

Главным действующим веществом является доксорубицина гидрохлорид. В лиофилизате вспомогательным компонентом выступает маннитол.

Храниться в защищенном от солнечного света месте. Независимо от формы выпуска нельзя лекарство замораживать. Оптимальный температурный режим хранения для концентрата – 2-8 градуса, для лиофилизата – до 5 градусов. Срок годности 24 месяца

Производитель

Выпускают препарат в России, Чешской республике, Нидерландах, Израиле, Австрии, Бельгии, Индии, Китае. Доксорубицин во всех случаях является главным действующим веществом.

Показания к применению

Препарат используется для лечения различных:

Доказана эффективность при:

трофобластических образованиях,

Помогает при онкологических патологиях и других органов. Используется для профилактики рецидивов после проведенных хирургических манипуляций.

Противопоказания

Нельзя использовать лекарство при гиперчувствительности к активному ингредиенту, при угнетенных состояниях костного мозга. Если последнее стало результатом приема или при .

К противопоказаниям относится: язвенные болезни, кровотечение, цистит, туберкулез, беременность и кормление грудью .

Ограничение к применению – возраст до 24 месяцев и после 70. Это связано с возможностью увеличения кардиотоксического действия. Ограничением выступают и сердечные болезни.

Механизм действия

Препарат связывает ДНК и подавляет синтез нуклеиновых кислот. Чувствительность клеток повышается при нахождении в S и G2-фазах.

Оказывает антимикотическое и антипролиферативное действие. Активизирует свободные радикалы, воздействует на стенки клеток. Из-за этого происходит торможение репликации ДНК.

Инструкция по применению Доксорубицина

Лекарство используется в сочетании с другими цитостатическими медикаментами или в качестве монотерапии. Лиофилизат разводится водой для инъекций или физраствором (0,9%). При этом соблюдается пропорция 1:1.

При внутривенном назначении вводится в течение 3-10 минут. Медицинский персонал должен проверить, чтобы перед процедурой игла находилась точно в вене.

Дозировка при внутривенном введении:

Монотерапия. 60-70 мг на 1 кв. м. поверхности тела. Каждые три недели. Доза вводится однократно, но разрешается ее разделение для снижения кардиотоксичности.
Комбинированное лечение. Назначается 30-60 мг/кв. м. Ведение происходит каждые 3-4 недели. Последующее лечение возможно только при отсутствии признаков отравления и изменений анализа крови.

Суммарное количество введенного препарата не может быть больше 550 мг/кв. м. Если раньше пациенту назначались другие кардиотоксичные препараты, то верхний предел – 450.

При воздействии на определяется по 30-50 мг на одно использование в зависимости от того, зачем именно вводится средство. Меньше доза при профилактическом лечении. Перерыв между процедурами от недели до месяца.

Побочное действие

Со стороны сердца и кровеносной системы: сердечная недостаточность, одышка, аритмия. Возможно развитие летальной и необратимой кардиомиопатии. В процессе лечения могут появиться: миокардит, тромбоцитопения, лейкопения.
Со стороны ЖКТ: тошнота и рвота, эзофагит, стоматит. В редких случаях отмечается анорексия и диарея.
С стороны мочеполовой системы : нефропатия, жжение в мочевом пузыре и мочеточнике, гематурия.

Иногда развивается потемнение подошв, ладоней, ногтей, появляется кожная сыпь. Может подняться температура тела. При попадании в окружающие ткани развивается некроз.

Передозировка

При неправильном подборе дозы наблюдается усиление токсических эффектов. Используется симптоматическое лечение, воздействие антибактериальными препаратами.

Особые указания

В процессе использования проводится мониторинг показателей крови, проверять работу печени. обязательно проводится исследование работы сердца. Не разрешается смешивать в одном шприце с другими противоопухолевыми составами.

Взаимодействие

Доксорубицин увеличивает токсичность других средств. Особенно это сильно отражается на ЖКТ.

При одновременном применении лекарства и других цитотоксических препаратов проводится контроль работы сердца в процессе всего лечения.

На фоне воздействия возможно усиление геморрагического цистита. Стрептозотоцин увеличивает период полувыведения лекарства.

При применении вместе с цикоспорином концентрация обоих препаратов в крови увеличивается. Это повышает риск развития иммуносупрессии. Гипатотоктические активные вещества медикаментов повышают токсичность описываемого препарата.