Факторы, влияющие на успех или неудачу в антибиотикотерапии. Принципы противомикробной терапии Принципы противомикробной терапии

У любого лечения, в том числе лечения антибиотиками есть «две стороны медали» — успех в лечении или неудача. Антибиотики не панацея, их применение требует грамотного подхода и необходимого врачебного «багажа знаний» в вопросах антибиотикотерапии. В этой статье приводятся факторы, от которых зависят успех или неудача в применении антибактериальных средств при лечении большинства болезней вызванных бактериальной инфекцией.

Факторы, влияющие на неудачу в антибиотикотерапии.

• 1. Эмпирическая терапия (терапия наугад, без установления точного диагноза) и случайность выбора антимикробного препарата «оправданного» опытом врача.
• 2. Не учтена разовая и суточная доза антибиотика, а также путь введения для обеспечения лечебной концентрации в очаге воспаления.
• 3. Разовая и суточная дозы, а также путь введения препарата выбраны без учета повреждающего действия антибиотика.
• 4. Метод определения чувствительности используемый в лаборатории не достаточно точен (диск-диффузионный метод).
• 5. Выбор препарата без учета спектра его действия.
• 6. В виду некоторых особенностей (пути введения антибиотика, не способности преодолевать гисто-гематический барьер, локализации микроба (внутри или вне клетки)), лекарства не достигают очага воспаления и самого возбудителя в лечебной концентрации, не превышающей порог предельно допустимой концентрации, выше которой наступает прямое токсическое действие антибиотика.
• 7. Различная фармакокинетика препарата у разных больных, на которую могут влиять:

— нарушение функции экскреторных органов (почек и печени) из-за чего замедляется выведение (экскреция) антибиотика из организма,

— физиологическая незрелость экскреторных органов у детей,

— локальная патология органа – места локализации возбудителя инфекционного процесса из-за чего концентрация антибактериального средства в этом органе может быть, как увеличена, так и ограничена, вплоть до полного прекращения поступления лекарства,

— измененные физиологические процессы в организме связанные с беременностью или старостью,

— сопутствующая фармакотерапия.

— Не учтена биодоступность препарата в ЖКТ (при пероральном введении) и влияние пищи на всасывание.

• 8. Чувствительность микроорганизма к антибактериальному средству in vitro может отличаться от чувствительности in vivo (например, образование биопленок).
• 9. Чувствительность микроба в лабораторном заключении отражает бактериостатическое действие препарата, в то время как для получения лечебного эффекта необходимо бактерицидное действие.
• 10. Действие антибиотика может приводить к развитию устойчивых к нему клеток микроорганизма (вторичной устойчивости).
• 11. При достижении очага воспаления, антибиотик может инактивироваться в нем.
• 12. Антибиотик «не успевает» за стремительным развитием заболевания.
• 13. Развитие суперинфекции в следствии антибиотикотерапии.
• 14. Не правильно выполнен забор биоматериала для анализа.
• 15. Нерациональное сочетание антибиотиков в назначении (не учтены: синергидное, суммарное, индифферентное, антагонистическое типы действия антибиотиков).
• 16. Ошибки при микробиологическом исследовании биосубстрата.
• 17. Длительность антибактериальной терапии (недостаточная или избыточная).
• 18. Наличие атипичных и труднокультивируемых микроорганизмов.
• 19. Персистенция возбудителя в микроабсцессах.
• 20. Низкая комплаентность.

Факторы, влияющие на успех в антибиотикотерапии.

1. Учет чувствительности и резистентности (устойчивости) возбудителя к антибиотикам.
2. Учет вторичной (приобретенной) устойчивости микроба к препарату.
3. Контроль концентрации антибактериального средства в крови на протяжении всего лечения (трудновыполнимый фактор).
4. Учет постантибиотического действия антибиотика.

Основная цель применения антибактериальных агентов – подавление размножения или уничтожение возбудителя при отсутствии токсического действия на клетки организма. В настоящее время арсенал антибактериальных средств составляют антибиотики и химиотерапевтические препараты различных классов.

Природные антибиотики продуцируют различные организмы, их образование направлено на ингибирование жизнедеятельности или уничтожение других организмов. Феномен образования антибиотиков обусловлен в первую очередь антагонистическими взаимоотношениями между организмами. Продуценты антибиотиков – бактерии, актиномицеты, грибы и лишайники, а также высшие растения (фитонциды) и животные.

Мишени антибиотиков – только вегетирующие клетки, но не споры. Выбор антибиотика для химиотерапии определяет его спектр активности. Выделяют препараты узкого и широкого спектра действия.

Препараты узкого спектра активны в основном в отношении грамположительных микроорганизмов, особенно кокков (в том числе и грамотрицательных кокков – менингококков и гонококков), некоторых бактерий (коринебактерий) и бацилл (клостридии).

Препараты широкого спектра активны в отношении грам+ и грам– микроорганизмов.

Антибиотики со специфической активностью различают противотуберкулезные, противогрибковые, антипротозойные, противоопухолевые и др.

Характер действия препаратов. Различают бактериостатическую активность т.е. способность тормозить рост микроорганизмов (тетрациклин, левомицетин, макролиды) и/или бактерицидную активность т.е. способность вызывать гибель вегетативных форм микроорганизмов (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды).

Измерение активности антибиотиков. Активность антибиотиков выражают в единицах действия (ЕД) или в микрограммах (мкг); обычно эти величины равны т.е. 1 ЕД = 1 мкг.

Синтетические химиотерапевтические средства. Первые препараты – производные мышьяка (сальварсан и неосальварсан) – получил Эрлих. Позднее были внедрены в мед.практику сульфаниламидные препараты (в 1935 г. Домагк открыл красный стрептоцид). Практическое применение нашли также аналоги изоникотиновой кислоты (изониазид, фтивазид), производные нитрофурана (фурацилин, фуразолидон, фуразолин), производные оксихинолинов (нитроксолин), хинолоны, производные тиосемикарбазона (фарингосепт) и препараты других групп.

При оценке эффективности антимикробных препаратов основными критериями являются терапевтический индекс и достижимая концентрация в сыворотке.

Терапевтический индекс – частное от деления величины минимальной токсической дозы препарата на величину минимальной дозы, проявляющей антимикробную активность, более высокие значения соответствуют большей эффективности препарата.

Достижимая концентрация в сыворотке – величина, зависящая от массы тела пациента, дозы препарата, способа и схемы введения, а также скорости его элиминации из организма.

На эффективность антимикробной терапии влияют факторы, зависящие как от микроорганизмов, так и от макроорганизма.

Необходимо помнить, что наибольшее число антибиотиков подавляет активность иммунокомпетентных клеток. Лечение инфекционных поражений затруднено, если пораженные ткани плохо васкуляризованы, а также нарушен естественный дренаж органов.

МЕТОДИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА

ПО ТЕМЕ: «Антибиотики. b-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы, карбацефемы), гликопептиды, полимиксины, бацитрацин, фосфономицин.»

Пошел первый Ангел и вылил чашу свою на землю: и сделались жестокие и отвратительные гнойные раны на людях, имеющих начертание зверя и поклоняющихся образу его.

Откровение святого Иоанна Богослова, 16:2

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ

Антимикробными называют лекарственные средства, которые способны воздействовать на клетки микроорганизмов, вызывая их гибель. В зависимости от характера токсических свойств этих средств их подразделяют на:

¨ Неизбирательно токсичные (губительно действуют на клетки микроорганизмов и млекопитающих):

· Дезинфицирующие средства – средства, которые применяют для уничтожения микроорганизмов, находящихся в окружающей среде, как правило они высокотоксичны для тканей человека и поэтому не применяются для лечения самого инфекционного процесса.

· Антисептические средства – средства, которые применяют для уничтожения микробов и в окружающей среде, и в организме млекопитающих, они менее токсичны для тканей человека, но губительно действуют на микробные и на животные клетки.

· Антибиотики – вещества биологического происхождения, синтезируемые микроорганизмами, извлекаемые из растительных или животных тканей и подавляющие рост бактерий и других микроорганизмов. Антибиотики можно разделить на следующие группы (см. ниже)

· Синтетические противомикробные средства – искусственно синтезированные соединения, которые подавляют рост бактерий и других микроорганизмов.

Основные свойства антибактериальных химиотерапевтических свойств:

1. Избирательная токсичность

2. Бактерицидное или бактериостатическое действие

3. Спектр действия

4. Возможность развития резистентности микроорганизмов к препарату

Избирательная токсичность антимикробных химиотрепевтических средств связана с 3 возможными механизмами: 1) способностью антимикробного средства накапливаться в микробных клетках в концентрациях во много раз больших, чем в клетках млекопитающих; 2) действием антимикробных средств на структуры, которые имеются только в микробной клетке (клеточная стенка, ДНК-гираза II типа и др.) и отсутствуют в клетке млекопитающих; 3) действием антимикробных средств на биохимические процессы, которые протекают исключительно в микробных клетках и отсутствуют в клетках млекопитающих (биосинтез фолиевой кислоты).

Виды действия антимикробных средств : 1) бактериостатическое действие – способность лекарственного средства временно тормозить рост микроорганизмов (такое действие характерно для тетрациклинов, хлорамфеникола, эритромицина, линкозамидов и др.); 2) бактерицидное действие – способность вызывать гибель микроорганизмов (этот вид действия характерен для b-лактамных антибиотиков, аминогликозидов, полимиксинов, макролидов II и III поколения, фторхинолонов и др.). Вообще, подразделение лекарственных средств на бактерицидные и бактериостатические условно, поскольку, практически любое бактерицидное средство в малых дозах является бактериостатическим, а ряд бактериостатических средств в больших дозах оказывают бактерицидное действие.

Спектр действия – это активность антибактериальных средств в отношении различных групп микроорганизмов. Как правило, активность антибактериального средства всегда характеризуют в отношении следующих групп микроорганизмов:

1. грам-положительные кокки (стафилококки, стрептококки, пневмококки, энтерококки);

2. грам-отрицательные кокки (менингококки и гонококки);

3. грам-отрицательные палочки

3.1.кишечноформная группа (E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp. );

3.2.Haemophilis influenzae – возбудитель пневмонии, отитов и синуситов

3.3.Klebsiella spp. – возбудитель пневмонии

3.4.Proteus spp. – возбудитель абдоминальной и мочевой инфекции

3.5.Pseudomonas spp.

3.6.Enterobacter spp., Serratia spp. – возбудитель нозокомиальной инфекции

4. Анаэробные микроорганизмы:

4.1.Clostridium spp. – возбудители газовой гангрены, столбняка, ботулизма, псевдомембранозного колита.

4.2.Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. – возбудители гнилостной инфекции

5. Атипичные внутриклеточные возбудители – Mycoplasma spp., Chlamidia spp., Ureaplasma spp.

6. Прочие возбудители (Legionella spp., Helicobacter spp., Riccetsia spp. и др)

Чем больше групп микроорганизмов чувствительны к данному препарату тем шире его спектр действия. Все антимикробные средства можно разделить на препараты широкого спектра действия, которые активны в отношении более чем 2 групп микроорганизмов (хлорамфеникол, карбапенемы, макролиды, фторхинолоны и др.) и препараты узкого спектра действия, которые активны в отношении 1-2 групп микроорганизмов (природные пенициллины, гликопептиды, полимиксины).

Возможность развития резистентности – о данном аспекте проблемы будет рассказано ниже.

Принципы использования антибактериальных средств. В настоящее время существует 5 принципов использования антибактериальных средств:

1. Принцип «золотой пули». Данный принцип введен в практику химиотерапии П. Эрлихом. В соответствии с этим принципом назначение лекарственного средства должно проводиться строго с учетом вида и чувствительности возбудителя. Для этого проводят микробиологическое исследование биологических жидкостей (мокроты, экссудата и др.) или пользуются эпидемиологическими данными по данному региону.

2. Назначение антибактериального средства должно проводиться в такой дозе и с такой частотой, чтобы поддерживать в тканях среднюю терапевтическую концентрацию данного антибиотика в течение всего периода лечения.

3. Принцип «золотой мишени». Это тоже введенный П. Эрлихом принцип химиотерапии. Выбранный лекарственный препарат должен быть в максимальной степени токсичен для микроорганизма и в минимальной степени токсичен для тканей и клеток человека.

4. При необходимости следует проводить комбинированное применение антибактериальных лекарственных средств, чтобы усилить их положительные и ослабить нежелательные эффекты.

5. Длительность лечения 1 препаратом не должна превышать 5-7 (максимум 10-14) дней, при необходимость более длительного курса лечения требуется сменить препарат.

Применительно к антибактериальным средствам используют иногда 2 понятия: 1) препараты выбора (препараты первого ряда) – это лекарственные средства, которые наиболее показаны для лечения данной патологии, они позволяют с минимальными затратами и нежелательными последствиями провести курс терапии; 2) препараты резерва (препараты второго ряда) – эти препараты обычно не используют для лечения данного вида патологии вследствие их нежелательного действия, дороговизны, применение средств этой группы должно проводиться только как ultima ratio (крайняя мера), поскольку после курса лечения этими средствами другой альтернативы уже может и не быть.

Способы применения и пути введения. Антибактериальные химиотерапевтические средства могут применяться:

· Орально – в виде гранул, порошка для приготовления растворов и суспензий, таблеток (простых, растворимых для жевания), суспензий, гелей с регулируемым высвобождением

· Ректально – в виде растворов и суспензий

· Инъекционно – в виде порошков для приготовления растворов или суспензий и готовых растворов, которые вводят внутримышечно, внутривенно, интратекально

· Ингаляционно – в виде инхалеров (ингаляторов газового аэрозоля)

· Местно – на кожу и слизистые в виде растворов, мазей, кремов, гелей, капель в нос, капель в глаза, капель в уши и др.

Механизмы действия антибактериальных средств. Различают 4 основных механизма антибактериального действия лекарственных средств:

1. Угнетение синтеза клеточной стенки:

▪ Нарушение синтеза пентапептида-мономера (фосфономицин, циклосерин);

▪ Нарушение синтеза пептидогликана из мономеров (гликопептиды ванкомицин и бацитрацин)

▪ Нарушение синтеза поперечных связей пептидогликана (угнетение транспептидазной реакции - b-лактамные антибиотики)

2. Нарушение функции клеточной мембраны:

▪ Повышение проницаемости мембраны (полимиксины, полиеновые антибиотики, аминогликозиды)

▪ Нарушение синтеза стеролов, входящих в состав мембраны клетки (азолы)

3. Нарушение процессов синтеза белка:

▪ Нарушение функции 30S-субъединицы рибосомы (аминогликозиды, тетрациклины)

▪ Нарушение функции 50S-субъединицы рибосомы (хлорамфеникол, макролиды, линкозамиды)

4. Нарушение процессов синтеза нуклеиновых кислот:

▪ Нарушение структуры ДНК (фторхинолоны)

▪ Нарушение синтеза РНК (анзамицины)

Антибиотики часто делят в клиническом плане на 2 большие группы:

· Concentration-depending killing drug – это антибиотики, которые оказывают действие лишь в том случае, если пик их концентрации значительно превысит порог чувствительности микроорганизмов, а поддержание постоянства концентрации такого антибиотика в организме не обязательно. К данной группе относят аминогликозиды, фторхинолоны и нитроимидазолы. Всю суточную дозу этих антибиотиков можно вводить 1 раз в сутки, создавая в крови высокие концентрации антибиотика (в 10-12 раз превышающие величины МИК для этих антибиотиков);

· Time-depending killing drug – это антибиотики, которые оказывают свое действие лишь в том случае, если весь период лечения поддерживается постоянная концентрация антибиотика в организме, которая может лишь незначительно превышать порог чувствительности микроорганизма к этому антибиотику (МИК). Их вводят учитывая период полуэлиминации, как правило, не более чем через 4t ½ для данного средства. К таким антибиотикам относят все b-лактамы, гликопептиды, линкозамины, макролиды.

Вторичная резистентность к антибактериальным химиотерапевтическим средствам. Под вторичной резистентностью понимают резистентность микроорганизмов, которая формируется у них в процессе лечения химиотерапевтическими средствами (в отличие от первичной резистентности, которая является изначальной, генетически данной резистентностью микроорганизма к химиотерапевтическому средству). Различают 4 механизма резистентности к антибактериальным химиотерапевтическим средствам:

1. Синтез ферментов, разрушающих или необратимо инактивирующих антибактериальное средство (b-лактамазы, разрушающие b-лактамные антибиотики; ферменты ацетилирования, аденилирования аминогликозидов и др.)

2. Изменение проницаемости мембраны микробной клетки к антибактериальному препарату, при этом либо прекращается поступление антибиотика в клетку, либо усиливаются процессы его выведения из микробной клетки (этот вид резистентности наблюдается при применении тетрациклинов, аминогликозидов)

3. Изменение структуры мишени к антибиотику или модификация фермента, на который влияет этот антибиотик (этот вид резистентности наблюдается при применении аминогликозидов, макролидов)

4. Переход клетки на новый путь метаболизма, на который не влияет данный препарат (наиболее часто это наблюдается при применении сульфаниламидов)

Происхождение резистентности к антибиотикам. Развитие резистентности к антибиотикам обусловлено генетическими и негенетическими механизмами:

1. Негенетические механизмы:

▪ Переход микроорганизма в статис-состояние (своеобразный «анабиоз» микробной клетки при котором все процессы ее жизнедеятельности минимальны)

▪ Утрата клеткой специфических структур-мишеней на которые действовал антибиотик (например утрата клеточной стенки и переход в L-форму)

2. Генетические механизмы:

▪ Хромосомные (спонтанная мутация микроорганизма во время лечения данным препаратом, данный процесс происходит относительно редко с частотой 1: 1.000.000.000)

▪ Внехромосомные, которые обусловлены наличием у бактерий плазмид (т.н. R-фактор, это кольцевые участки ДНК, которые несут гены множественной резистентности к антибиотикам и передаются от клетки к клетке во время полового размножения), транспозонов (это множественно дублированные малые участки бактериальной ДНК, которые могут легко отрываться от ДНК материнской клетки и встраиваться в геном другой). К внехромосомной относят также перекрестную резистентность, которая возникает у бактерий к нескольким химически сходным группам антибактериальных средств, при лечении 1 из них (например перекрестная резистентность ко всем b-лактамным антибиотикам при лечении ампициллином)

▪ Селективное ингибирование, на котором следует остановиться подробнее.

Если рассмотреть всю совокупность микроорганизмов, которые вызвали заболевание у конкретного индивидуума, то она может быть разбита на 2 популяции: S – высокочувствительная к антибиотику популяция микроорганизмов, которая составляет 95% от всех микробных тел (как правило при достижении минимальной подавляющей концентрации антибиотика эти микроорганизмы погибают, см. верхнюю часть рисунка); R – относительно резистентная популяция (составляет 5% от всех микробных тел), она погибает лишь при концентрациях значительно превышающих МПК 95 . Если антибиотик применяют в максимальных подавляющих концентрациях (МПК 100), то происходит неселективное ингибирование – гибель как S так и R популяции. Однако, если антибиотик применяют в концентрациях, которые не превосходят МПК 95 , то будут селективно гибнуть лишь высокочувствительные популяции микроорганизмов. Безусловно, поскольку они составляют 95% всех патогенных тел, заболевание благополучно разрешится. При этом, в организме переболевшего человека останется 5% резистентных форм, которые в последующем размножатся и при повторном эпизоде заболевания клиническая картина будет определятся именно этими, резистентными к обычным концентрациям антибиотика, штаммами.

Теперь обратимся к нижней части рисунка. На ней показан профиль концентрации в организме 2 лекарственных форм одного и того же антибиотика: обычной (rapid) и продленной (retard). Серым цветом выделены периоды во время которых концентрация антибиотика ниже, чем значение МПК 95 . Эти периоды называют селекционным давлением, т.к. именно в это время и происходит селективное ингибирование, тогда как неселективное ингибирование прекращается. Как видно из рисунка, у данной пролонгированной формы период селекционного давления почти в 2 раза больше, чем у обычной. Т.е. селективное ингибирование, как причина вторичной резистентности играет роль у антибиотиков с пролонгированным действием (бициллины, азитромицин и др.)

Возможные нежелательные эффекты, которые возникают при применении антибактериальных средств (по И.Б. Михайлову, 1998):

1. Нефизиологические отклонения от нормы (идиосинкразия)

2. Аллергические реакции по типу крапивницы, отека Квинке, анафилактического шока, синдрома Лайелла, Стивенса-Джонса (80% всех аллергических реакций на антибактериальные средства возникают при применении пенициллинов, 12% - при использовании цефалоспоринов, остальные 8% приходятся на все остальные группы антибактериальных средств).

3. Прямые токсические реакции. Эти реакции обусловлены прямым токсическим действием на ткани-мишени, как правило эти реакции дозо- и времязависимые, а ткань-мишень уже имеет какие-либо изменения изначально.

▪ нейротоксические реакции (полинейриты, миастения, судорожный синдром)

▪ гастроэнтеротоксические реакции (стоматиты, гастриты, эрозии, язвы, энтериты, колиты)

▪ нефротоксические реакции (нефриты, мочекаменная болезнь)

▪ гепатотоксические реакции (гепатит, гепатоз, желтуха)

▪ гематотоксические реакции (анемия, лейкопения, тромбоцитопения, коагулопатия, панцитопения)

▪ остеотоксические реакции (нарушение костеобразования)

4. Биологические реакции, обусловленные нарушением естественной флоры организма (дисбактериоз, микозы, супер-инфекции)

5. Комплексные реакции в патогенезе которых играет роль микробный, аллергический фактор и повреждение ткани мишени (псевдомембранозный колит, холероподобный синдром)

Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 781 | Нарушение авторских прав

1 | | | | | | | | | | | | | | | | | | |

Целью антимикробной терапии является достижение эффективной концентрации соответствующего лекарственного вещества в очаге (у ворот) инфекции и в то же время исключение возможности накапливания препарата в токсических дозах. При проведении курса противомикробной терапии врач должен принять несколько решений (табл. 1),

Таблица 1. Решения, которые необходимо принять при назначении курса антимикробной терапии
Необходимость антимикробной терапии
Источник инфекции и микроорганизм - объект воздействия Культивирование и чувствительность Эмпирическая терапия
Оценка клинического состояния Состояние иммунитета Физиологическое состояние
Определение особенностей организма реципиента, оказывающих отрицательное влияние на эффективность лекарственного средства
Выбор антимикробного средства Простая или комбинированная терапия Фармакокинетика лекарственного средства
Определение схемы приема препарата
Оценка реакции Эффективность Токсичность
Повторный анализ методов антимикробной терапии
Прекращение курса терапии

учитывающих различные особенности микроорганизмов, лекарственных веществ и организма пациента (табл. 2).

Таблица 2. Общие критерии для выбора антимикробных препаратов
Факторы, связанные со свойствами микроорганизмов Микроорганизм, на который оказывается воздействие Особенности чувствительности Бактерицидные или статические потребности Присутствие липополисахаридной (LPS) оболочки (грамотрицательные бактерии) Аэробные или анаэробные
Факторы, связанные со свойствами организма реципиента (хозяина) Влияние болезни на распределение лекарственного вещества Влияние болезни на токсичность лекарственного вещества Степень тяжести заболевания Намеченное место воздействия Доступность Воздействие на окружение Иммуноактивность
Факторы, связанные со свойствами лекарственных веществ Механизм: Действия Токсичности Резистентности Характеристики распределения Распределение Способ выведения Удобство применения Токсичность Доступность Стоимость

 Будьте осторожны при назначении курса антимикробной терапии
Характерной ошибкой является использование антимикробных средств при отсутствии инфекции. Необоснованное использование противомикробных препаратов не рекомендуется по нескольким причинам, в том числе из-за опасности суперинфекции, развития резистентных микроорганизмов, стоимости, неудобства и увеличения опасности накапливания препарата в токсических дозах в организме реципиента. Для обнаружения источника инфекции необходимо провести тщательное обследование пациента. Несмотря на то, что инфекции полости рта, дыхательных, мочевыводящих путей и кожи можно легко установить, инфекции, вызывающие бактериемию и желудочно-кишечные заболевания, могут развиваться менее заметно. Высокая температура, воспаление, клинические симптомы или патологии, характерные для нарушения функций внутренних органов, или структурные изменения, выявленные рентгенографией или другими методами получения изображения (визуализации), могут служить лишь косвенными доказательствами наличия инфекции. Для подтверждения присутствия бактерий можно использовать методы цитологии, анализа культуры микроорганизмов, а также анализ на грамотрицательные или грамположителные микроорганизмы, однако для точной диагностики инфекции в большинстве случаев необходима дополнительная информация.

 Необходимость воздействия на конкретный организм
Выбор антимикробных лекарственных веществ даже для простых инфекций необходимо производить на основе предполагаемых или известных данных о виде инфицирующего микроорганизма. Безусловно, лекарственное средство широкого спектра действия можно выбрать эмпирическим путем. Однако при выборе препарата необходимо руководствоваться ожидаемой эффективностью его воздействия на предполагаемый инфекционный микроорганизм. Необходимость более точной идентификации бактерий возрастает в случае хронической или рецидивирующей инфекции, а также в том случае, если инфекция связана с высокой опасностью заболеваемости или летального исхода. Часто выбор метода антимикробной терапии легко сделать эмпирическим путем на основании источника инфекции, поскольку некоторые бактерии чаще находятся в определенных системах органов тела. Например, мочеполовые пути часто инфицируются грамотрицательными аэробными микроорганизмами, а инфекционные заболевания органов брюшной полости, как правило, на первом этапе вызывают грамотрицательные аэробы, а затем анаэробные микроорганизмы. У пациентов с гранулоцитопенией или сниженным иммунитетом более высока вероятность инфицирования аэробными грамотрицательными микроорганизмами. Патогенные микроорганизмы часто являются отражением нормальной бактериальной флоры очагов заражения, например Escheria coli , Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae или Staphylococcus aureus. На организм пациентов, находящихся в особенно критическом состоянии, МОГУТ оказыватьТюздСйств имикроорганизмы из пищеварительного тракта или нозокомиальные организмы, часто обладающие резистентностью, для эффективного воздействия на которые требуются более дорогие и потенциальные токсичные лекарственные вещества.

Правильно произведенный сбор тканей, подвергшихся анализу на грамотрицательные или грамположительные микроорганизмы, часто имеет значение для выбора метода антимикробной терапии. Анализ одного вида бактерий часто свидетельствует о необходимости проведения антибиотикотерапии. В то же время изоляция нескольких видов бактерий может означать заражение пробы, образующей колонии микрофлоры, или полимикробную инфекцию. Важную роль играет различие между грамположительными и грамотрицательными бактериями. Липополисахаридная оболочка (LPS) грамотрицательных бактерий может защищать их от воздействия защитных сил организма, препятствовать прохождению лекарственных веществ в организме, а также являться источником эндотоксинов, от которых зависит заболеваемость и смертность, связанные с заражениями, вызванными грамотрицательными организмами. Если вид патогенного микроорганизма точно не установлен, для проведения эмпирической терапии следует использовать антимикробные средства широкого спектра или комбинированные средства с незначительной вероятностью проявления резистентности и токсичности. Важную также установить различие между аэробными и анаэробными бактериями, поскольку анаэробы обладают присущей им резистентностью ко многим противомикробным средствам. Кроме тот, янаяррбцяя среда может оказать отрицательное влияние на антимикробную эффективность и воздействие защитных сил организма, в особенности в случае применения бактериостатических лекарственных препаратов.

Не забывайте о данных исследования бактериальной культуры и противомикробной чувствительности при сложных инфекциях
Бактериальное культивирование и определение чувствительности к антибиотикам имеет особое значение в случае, если инфицирующий микроорганизм обладает резистентностью по отношению к используемым противомикробным средствам, когда требуется изменение дозировки лекарственного вещества или в случае доступности менее дорогого препарата, обладающего такой же эффективностью. Особо важное значение бактериального культивирования и чувствительности к антибиотикам имеет для животных, недавно прошедших курс лечения антимикробными средствами. Даже при немедленном начале курса противомикробной терапии бактериальное культивирование и определение чувствительности может иметь решающее значение для успеха лечения. Например, в 35% случаев после культивирования и определения чувствительности вносятся соответствующие изменения в предварительно определенный курс противомикробной терапии критически больных животных.

Бактериальное куливирование и чувствительность к антибиотикам не только позволяют идентифицировать инфицирующие организмы, но и предоставляют конкретные данные относительно эффективности лекарственных препаратов. Обычно используются два метода бактериального культивирования: дисковая диффузия и разведение в пробирке. Каждый метод исследования дает различную информацию. Дисковая диффузия является полуколичественным методом определения особенностей чувствителыгости Концентрация лекарственного вещества в агаре вокруг диска примерно пропорциональна концентрации препарата в сыворотке пациента при введении лекарства в рекомендованный (указанной на этикетке) лозе. Однако относительную чувствительность бактерий к воздействию лекарственных веществ невозможно определйть при помощи этого метода. В то женремя метод разведения в пробирке позволяет получить количественные данные об объеме лекарственного вещества, необходимого для угнетения роста бактерий.

Анализ способности бактерий размножаться и расти на средах, содержащих уменьшающуюся концентрацию лекарственного вещества, позволяет определить минимальную ингибирующую концентрацию антибиотика (МИК), угнетающую роль бактерий in vitro (таблица 3). Величина этой дозы определяет выбор лекарственного вещества, способного достигнуть аналогичных значений концентрации in vivo, и является основой для сравнения относительной чувствительности организма по отношению к другим лекарственным средствам. Считается, что для обеспечения эффективности воздействия концентрация лекарственного вещества в очаге инфекции должна быть по меньшей мере равной значению минимальной ингибирующей концентрации антибиотика. С другой стороны, концентрация лекарственного вещества в плазме обычно должна быть более высокой для обеспечения адекватной его концентрации в тканях. Однако неоправданное увеличение доз противомикробных препаратов с целью достижения минимальной дозы антибиотика, угнетающей рост бактерий определенного вида in vitro, может привести к накопленйю препарата в организме реципиента в токсичных дозах.

«Критической МИК» для конкретного лекарственного вещества является наибольшая достаточно безопасная концентрация препарата, которую можно достигнуть при помощи клинически приемлемой дозы и способа применения препарата (см. таблицу 3). МИК зависит от конкретного вида бактериальной культуры и конкретного вида лекарственного вещества. В тоже время критическая МИК является специфической для конкретного реципиента и конкретного лекарственного вещества. Таким образом, критическая МИК будет одинаковой для любого организма (см. таблицу 3). Критическое значение концентрации для конкретного организма может отличаться в зависимости от вида животного (из-за различий в чувствительности или в характере распределения лекарственного средства) и конкретной лаборатории. Необходимо обратиться в лабораторию, предоставляющую данные относительно методов культивирования и чувствительности к антибиотикам, с целью получения критических значений, используемых в ходе проводимых там исследований.

Таблица 3. Минимальная ингибирующая концентрация некоторых антибиотикоа, подавляющая рост широко распространенных бактерий1 (МИК^ [мкг/мл])
Препарат	Критическое значение	Staphylococcus aureus	Е. со//	Klebsiella sp.	Proteus sp.	Serratia sp.	Pseudomonas aureus
Амикацин	>32	2->64	1-2	1-2	2-4	4-16	2-64
Амоксициллин (отдельно) с клавулановой кислотой	>32 >16	4-64 0,25-> 16	> 8-2048 8-16	> 16-1024 8-32	>0,5->128 1 -8	>32-512 >16-256	2048 32-512
Ампициллин	>32	0,125-64	8-512	> 512	>2	> 512	—
Цефазолин	>32	4-32	2-> 128	4-32	8-16	512	—
Цефотаксим	>32	2-64	0,06-16	0,125	0,03-<0,125	4-32	>32-64
Цефокситин	>32	>16	4	8	4	64	—
Цефтиофур	>32	—	—	—	—	—	—
Цефалексин	>32	4-> 128	8-32	8-32	8-64	> 32 — 256	> 128->2048
Цефалотин	>32	32	8	16	—	>256	—
Хлорамфеникол	>32	8	128	512	64	512	—
Ципрофлоксацин	>32	0,25-4	> 0,0075 — 0,25	0,03 — 0,25	0,03 — 0,25	0,125-8	0,012-1
Клиндамицин	>32	25->128	—	—	—		—
Доксициклин	>32	8	64	32	32	32	32
Энрофлоксацин	>32	—	—	—	—	—	—
Гентамицин	>32	—	0,5-16	0,05-> 16	0,5-4	8-32	1 ->32
Имипенем/циластин	>32	0,06 ->16	0,125-0,5	0,25-0,5	1 -4	2	2-8
Канамицин	>32	2	16	32	8	128	—
Пенициллин G	>32	0,5 — 32	—	—	—	—	—
Пиперациллин	>32	4-1024	1 ->1024	16-128	2-> 1024	8-256	16-512
Тикарциллин (отдельно) с клавулановой кислотой	>32	-2	512 32	512 32	8 0,5	512 28	100-512 512
Тобрамицин	>32	0,25	0,5	1	0,5	32	4-6
Триметоприм- сульфонамид	>32	—	—	—	—	—	—
Ванкомицин	>32	1-2	—	—	—	—	—
1 Информация о значении МИК взята из публикаций по вопросам лечения людей. МИК^ — это минимальная доза антибиотика, угнетающая in vitro рост 90% исследованных микроорганизмов. В различных публикациях приводятся разные значения МИК. Приведенные данные можно сравнить с данными о микроорганизмах, культивированных от пациентов, для оценки относительной чувствительности этих организмов по сравнению с бактериями, описанными в литературе (Lorian, 1996) . 2 Klebsiella sp. или Serratia sp. 3 приводится только как значение МИК. 4 Дозу антибиотика, необходимую для достижения концентрации в плазме, в 4-10 раз превышающей значение МИК определенного микроорганизма, можно вычислить на основании объема распределения лекарственного вещества (Vd) по формуле: доза (мг/кг) = 4 МИК Vd. Например, для гентамицина значение МИК составляет 2 мкг/мл, а терапевтический коэффициент — 4, поэтому доза будет равна 4 (2 мг/л) 0,25 л/кг, или 2 мг/кг.

На основании данных о разведении в пробирке бактерии относят к чувствительным (S) к конкретному лекарственному веществу, если МИК значительно ниже критического значения этого показателя. Рост патогенных микроорганизмов со средним (MS) или промежуточным (IS)значением чувствительности угнетается при концентрации препарата, приближающейся к критическому значению МИК. Такие бактерии могут вызывать отрицательные реакции организма пациента или никак не воздействовать на него. МИК для резистентных (R) бактерий превышает критическое значение минимальной дозы. Эффективное значение концентрации в организме пациента такого препарата, воздействующего на определенный микроорганизм, вряд ли будет достигнуто. В таких случаях опасность кумуляции лекарственного вещества в токсических дозах может также перевесить потенциальную выгоду от применения терапии. Критическое значение минимальной дозы антибиотиков нового поколения, угнетающих рост бактерий, в некоторых случаях труднее определить в связи с переходом на профессиональную гибкую маркировку диапазонов дозировки.Лекарственные вещества необходимо выбирать таким образом, чтобы при их применении в соответствии со схемой, препятствующей накоплению вещества в токсических дозах, можно было достигнуть предельной концентрации лекарственного вещества в плазме, существенно превышающей МИК. Многие бактерии будут чувствительны к воздействию определенного лекарственного вещества при концентрациях намного ниже критического значения минимальной дозы. Разницу между критическим значением и собственным значением МИК можно использовать для сравнения относительной эффективности различных антимикробных препаратов. Например, для амикацина критическое значение составляет 32 мкг/мл, поэтому Е. coli со значением МИК 2 мкг/мл имеет относительно большую чувствительность к амикацину, чем Е. coli со значением МИК 16 мкг/мл. Оба вида должны считаться чувствительными (хотя второй вид можно рассматривать как имеющий среднюю чувствительность), однако рост бактерий первого вида, по-видимому, угнетается в большей степени. Если тот же самый вид Е. coli со значением МИК 2 мкг/мл по отношению к амоксицилину имеет значение МИК 16 мкг/мл (при критическом значении 32 мкг/мл), то, по-видимому, росту этого микроорганизма будет легче воспрепятствовать путем применения амикацина, а не амоксицилина, поскольку значение МИК амикацина дальше отстоит от своего критического значения МИК, чем значение МИК амоксициллина. Несмотря на то, что различия между значениями МИК для конкретного вида бактерий и конкретного лекарственного вещества (16 или 32) могут казаться достаточно большими (в особенности в контексте предельной концентрации лекарственного вещества в плазме), такое отличие соответствует только одному раствору в пробирке. Это является примером опасности переоценки данных о чувствительности. Если значение МИК определенного организма находится достаточно близко к критическому значению, то в силу возможных расхождений в интерпретации данному микроорганизму может в одной лаборатории быть присвоена степень чувствительности «S» или «MS», а в другой - «R». Такие возможные расхождения в оценке являются одной из причин, по которой следует избегать использования лекарственных веществ, в отношении которых определенный организм обладает чувствительностью «MS» (или если значение МИК близко к критическому), за исключением случаев, если концентрация лекарственного вещества в очаге инфекции может намного превышать значение МИК, определенное при анализе in vitro. Наглядным примером может быть использование лекарственных веществ, выводимых почками, для лечения инфекции мочевыводящих путей или использование лекарственных веществ, выводимых с желчью, для лечения инфекции желчных путей. Накопление определенных лекарственных веществ лейкоцитами (фторхинолоны, макролиды) может также привести к концентрации препарата в тканях, значительной превышающей МИК (или критическое значение МИК), несмотря на более низкую концентрацию в плазме.

МИК бактерий может изменяться при последующих инфекциях, вызванных бактерией того же самого вида, а также способна изменяться в самом процессе инфекционного заболевания. Увеличение значения МИК может просто отражать различный подход к оценке результатов анализа (в особенности если различия выявляются только при разведении в пробирке), однако может также считаться следствием выработки резистентности по отношению к определенному лекарственному веществу. В таких случаях курс антимикробной терапии может быть изменен за счет использования дополнительного препарата или перехода на новый, более эффективный препарат. При полимикробных инфекциях значение МИК определенного лекарственного вещества, вероятно, будет разным для каждой инфицирующей бактерии. Считается, что легче воспрепятствовать росту бактерий с низким значением МИК по отношению к определенному лекарственному веществу, чем росту микроорганизма с более высоким значением МИК по отношению к тому же самому лекарственному веществу.

 Необходимость локализации очага инфекции
Период полувыведения многих антимикробных средств намного короче, чем интервал между их введением (например, 2-часовой период полувыведения для аминогликозидов, вводимых с интервалом в 12-24 часа). В результате концентрация лекарственного вещества в плазме или в очаге инфекции может быть намного ниже значения МИК и его нельзя будет обнаружить в течение определенного времени между приемами препарата. К счастью, этот самый низкий уровень концентрации лекарственного вещества может и не снизить эффективность его воздействия на микроорганизмы. Продолжение воздействия на микроорганизмы определенного антибактериального средства после непродолжительной экспозиции (или отсутствия заметной концентрации препарата) называется постантибиоттеским действием (ПАД). Постантибиотическое действие имеет терапевтически важное значение для некоторых антибиотиков, применяемых против определенных организмов. Различные лекарственные вещества имеют разную продолжительность ПАД на бактерии. Для некоторых бактерий продолжительность ПАД зависит от отношения между предельной концентрацией лекарственного вещества в плазме и минимальной дозой антибиотика, угнетающей рост бактерий in vitro. Например, ПАД аминогликозидов максимально увеличивается при большом коэффициенте угнетения (по-видимому, наилучшим способом определения коэффициента является соотношение концентрации лекарственного вещества в плазме и МИК), а также за счет значительного интервала между приемами лекарственного средства. С другой стороны, эффективность многих антимикробных бета-лактамных препаратов увеличивается при постоянном их применении или сокращении интервалов между введением доз, что приводит к превышению значения концентрации лекарственного вещества в плазме над значением МИК в течение большей части интервала между приемами лекарственного средства. ПАД может изменять интервал между приемами некоторых антибиотиков. По-видимому, интервал между приемами лекарственного средства должен быть равен времени, в течение которого значение концентрации лекарственного вещества в плазме превышает значение МИК, к которому следует прибавить продолжительность постантибиотического действия. ПАД может не наблюдаться при использовании некоторых лекарственных препаратов, присутствии определенных видов бактерий или, например, при лечении некоторых пациентов с пониженным иммунитетом.

Отношение между концентрацией лекарственного вещества в плазме, МИК и терапевтической эффективностью (а также постантибиотическим действием) зависит от свойств лекарственного вещества. Это видно на примере сравнения бета-лактамных антимикробных препаратов и аминогликозидов. Эффективнрсть аминогликозидов зависит от дозы (то есть увеличивается при максимизации коэффициента угнетения), а эффективность бета-лактамных антимикробных препаратов зависит от времени (то есть увеличивается, если концентрация лекарственного вещества в плазме превышает значение МИК в течение большей части интерваламежду приемами препарата). Таким образом.применение слишком малой дозы особенно вредно при использовании аминогликозидов. В тоже время, при использовании бета-лактамных антимикробных препаратов следует избегать увеличения интервала между приемами лекарственного средства. Оптимальное соотношение концентрации лёкарственного вещества в плазме, МИК, а также параметра, позволяющего с наибольшей точностью предсказывать эффективность противомикробного воздействия (например, пиковое значение концентрации лекарственного вещества в плазме; значения, не выходящие за пределы кривой зависимости концентрации препарата от времени; продолжительность времени, в течение которого концентрация лекарственного вещества в плазме превышает значение МИК) окончательно не определено для всех антибиотиков. Эффективность фторированных хинолонов (фторхинолонов), по-видимому, зависит от дозы, хотя может также зависеть от времени (см. следующую статью).

Соотношение между МИК и концентрацией лекарственного вещества в плазме может также служить критерием для понимания различия между бактериостатическими и бактерицидными лекарственными веществами. Микроорганизмы, рост которых только угнетается бактериостатическими лекарственными веществами, должны уничтожаться иммунной системой организма. В отличие от них, микроорганизмы, подвергаемые воздействию бактерицидныхпрепаратов, уничтожаются этими препаратами. Для ликвидации очагов инфекции в организме пациентов с иммунодефицитом, а также, в особенности, с гранулоцитопенией, требуются бактерицидные лекарственные вещества. Эффективность терапии инфекционных заболеваний пациентов с ослабленным иммунитетом также зависит от бактерицидной активности антибиотика. Это относится к септицемии, менингиту, эндокардиту клапанов и остеомиелиту. МИК очень близка к концентрации, необходимой для уничтожения микроорганизма. Однако различия между бактерицидными и бактериостатическими лекарственными веществами зависят от концентрации, воздействующей на бактерии. Бактерицидное лекарственное средство может легко утратить свою эффективность воздействия на микроорганизмы, если в очаге инфекции не будет обеспечена концентрация, достаточная для уничтожения бактерий. В то же время, если лекарственные вещества сконцентрированы в тканях (например, мочевыводящих путях и предстательной железе), в некоторых случаях даже статическое лекарственное средствоможет стать бактерицидным.

Необходимо учитывать факторы, уменьшающие концентрацию активного лекарственного вещества в очаге инфекции. В большинстве случаев намеченная концентрация лекарственного вещества в плазме равна значению МИК этого вещества, умноженному на «терапевтический коэффициент», составляющий от 4 до 10. Более высокое значение коэффициента следует использовать при лечении пациентов со сниженным иммунитетом, воздействии на особенно вирулентные микроорганизмы, при серьезных инфекциях или инфекциях, связанных с особенностями организма пациента, снижающих проницаемость инфекции или эффективность воздействия на нее у ворот инфекции. Более высокие значения коэффициента следует также использовать при воздействии на инфекции в тканях, проникновение в которые обычно затруднено (то есть отношение концентрации лекарственного вещества в тканях к его концентрации в плазме не превышает 0,75). В большинстве случаев при умножении значения МИК на величину терапевтического коэффициента концентрация лекарственного вещества в плазме должна быть ниже критического значения МИК для данной бактерии, чтобы избежать накопления лекарственного вещества в токсических дозах

Таким образом, чем ближе значение МИК для определенной бактерии к критическому значению МИК для лекарственного вещества, тем меньше вероятность ошибки. При приближении значения МИК к критическому для сохранения величины терапевтического коэффициента необходимо увеличивать рекомендованную дозу лекарственного вещества. К счастью, большинство антибиотиков достаточно безопасны, и при воздействии на инфекции, вызванные микроорганизмами с высоким значением МИК, дозу можно увеличивать выше критического значения (то есть выходить за пределы указанной на этикетке дозы).

Несмотря на достижение намеченной концентрации лекарственного вещества в плазме курс лечения может не дать желаемого результата в случае, если состояние организма пациента уменьшает концентрацию активного лекарственного вещества у ворот инфекции. Изменение состояния пациента может повлиять на распределение лекарственного вещества в организме, в результате чего концентрация препарата в плазме будет меньше предполагаемого значения. Степень распределения лекарственного вещества зависит от состояния полостей, заполненных жидкостью, которое изменяется в соотаетствйи с возрастом, видом животного и состоянием водного баланса. Поступление лекарственного вещества в намеченные органы может сильно изменяться в зависимости от реакций сердечно-сосудистой системы, в особенности вследствие шока или отеков.

При лечении пациентов, находящихся в критическом состоянии, необходимо учитывать факторы, воздействующие на процесс выведения антибиотиков. Изменения клубочковой фильтрации приводят к параллельным изменениям процесса вывода лекарственных веществ через почки. При дисфункции почек для уменьшения дозировки или увеличения интервалов между приемами потенциально токсических лекарственных препаратов необходимо использовать определенные концентрации креатинина в сыворотке. Точно так же при серьезных изменениях функции печени может быть показан выбор антибиотиков, активизация или выведение которых не зависит от функции печени.

На эффективность действия лекарственных средств у ворот инфекции могут воздействовать также и другие факторы, находящиеся в зависимости от состояния пациента. Отложение волокнистой ткани в инфицированном месте уменьшает возможность проникновения лекарственного средства. Микросреда может значительно снизить активность антимикробного средства (таблица 4). Например, гнойный экссудат, типичными свойствами которого является кислотность, гиперосмотичностьи кислородная недостаточность, снижает эффективность многих антибиотиков. I йпоксйческая среда может также ослабить фагоцитарную защиту организма. Гемоглобин и продукты воспаления могут вступать с антибиотиками в реакцию связывания. Некоторые антибактериальные средства угнетают нейтрофильную функцию. Эффективность антибиотиков может также снижаться вследствие особенностей организма пациента, изменяющих механизм действия лекарственного вещества. Например, бета-лактамные антибиотики становятся менее эффективными в гипертонической среде (среде с повышенным осмотическим давлением). Их можно обнаружить в медуллярной интерстициальной ткани или продуктах воспалительного процесса.

Таблица 4. Воздействие микросреды на эффективность антибиотиков
Фактор	Действие
Кислый pH	Пенициллины инактивируются при pH < 6,0 Аминогликозиды и энрофлоксацин более эффективны при щелочном pH
Гипертония, гиперосмолярность	Снижение эффективности бета-лактамных антибиотиков
Гной	Кислый pH Гипертоническое Гиперосмолярное Связывание белка некоторых лекарственных препаратов Связывание с осадком (аминогликозиды)
Низкое напряжение кислорода	Инактивирование аминогликозидов Замедление роста микроорганизмов => снижение эффективности бактерицидных лекарственных средств Снижение фагоцитарной активности лейкоцитов
Значительный инокулят	Более высокая концентрация ферментов, инактивирующих антибиотики Требуется более высокая концентрация молекул лекарственного вещества
Действие лейкоцитов	Уменьшение хемотаксиса, фагоцитоза, метаболизма

Не все факторы, зависящие от состояния организма пациента, оказывают отрицательное воздействие на эффективность антибиотиков. Например, вочаге воспаления лейкоциты могут концентрировать некоторые антибиотики (включая макролиды, линкозамиды и фторхинолоны) более чем в 20 раз активнее, чемплазмайли окружающие жидкости.

Таким образом, лекарственные вещества, достигающие только бактериостической концентрации в плазме, могут стать бактерицидными внутри клеток и, в особенности, в отношении некоторых внутриклеточных патогенных микроорганизмов, за исключением случаев, когда лекарственное вещество изолировано в субклеточных органеллах.

При выборе антибиотика обращайте внимание на особенности его распределения в организме
Большинство противомикробных препаратов хорошо распределяются во внеклеточных жидкостях. Заметным исключением являются головной мозг, предстательная железа й глаза. Растворимые в воде лекарственные вещества (c объемом распределения, как правило, менее 0,3 л/кг) обычно распределяются только во внеклеточной жидкости. В то же время жирорастворимые лекарственные вещества (с объемом распределения, как правило, равным или превышающим 0,6 л/кг) проникают сквозь липидные мембраны и таким образомcf большей вероятностью могут распределиться по всей жидкости тела. Для мочеполовых путей самцов в этом отношении характерны две диаметрально противоположных особенности. Если лекарственное вещество выводится в активной форме вместе с мочой, это не порождает никаких проблем. Однако проникнуть в почки и предстательную железу более трудно. Для воздействия на инфекщшдщражающие ткани, а также на инфекции, связанные с выраженной реакцией ткани или вызванные внутриклеточными микроорганизмами, следует использовать жирорастворимые антибиотики.

Распределение аминогликозидов и большинства бета-лактамных антибактериальных средств ограничено внеклеточной жидкостью. В отличие от этих веществ, фторхинолоны и комбинации триметоприма - сульфонамида распределяются по всем тканям тела, включая предстательную железу и глаза. Одним из наиболее труднопреодолимых препятствий в процессе распределения лекарственного вещества является гематоэнцефалический барьёр, поскольку он предотвращает проникновение антибиотиков в центральную нервную систему и также активно или разрушает некоторые лекарственные вещества(некоторые цефалоспорины). Имипенем, сочетание триметопримасульфонамида, а также фторхинолоны могут образовывать бактерицидные концентрации в отношений некоторых инфекций центральной нервной системы, а хлорамфеникол способен достигать бактериостатической концентрации в отношении других инфекнйй.

Необходимо также принимать во внимание особенности проникновения лекарственного вещества в бактерии. Грамотрицательные микроорганизмы скрыты в стенках клеток под несколькими слоями различных структур. Белки, скрытые во внешней мембране и известные под названием поринов или протеинов внешней мембраны, образуют каналы, по которым могут проникать небольшие молекулы (включая лекарственные вещества). В большинстве случаев жирорастворимые лекарственные вещества могут в различной степени пассивно диффундировать сквозь стенки клеток, а водорастворимые лекарственные вещества (например, бета-лактамные антибиотики и аминогликозиды) попадают в эти микроорганизмы главным образом через порины. Различный размер поринов оказывает влияние на резистентность микроорганизмов воздействию антибиотиков. Например, Pseudomonas spp. имеют очень маленькие порины, что делает их недоступными для проникновения многих видов лекарственных веществ.

И, наконец, определенное значение может иметь степень связывания лекарственного вещества с белками. Лекарственные вещества, связанные с белками, не распределяются в тканях, а у ворот инфекции они могут вновь вступить в реакцию связывания с белками очага воспаления.

 Не допускайте формирования устойчивости к воздействию антибиотиков
Из-за устойчивости бактерий к воздействию противомикробных препаратов терапия часто не дает положительного результата. Способность бактерий к выработке резистентности по отношению к противомикробным средствам зависит от вида и штамма. Резистентность может быть врожденной или приобретенной. Аминогликозиды неэффективны по отношению к анаэробным организмам, потому что лекарственное вещество должно активно транспортироваться внутрь клетки (этот процесс зависит от кислорода). Приобретенная устойчивость часто формируется в течение курса терапии. Причиной может быть случайная мутация или перенос генетического материала между микроорганизмами - обычно через плазмиды. Вызванная мутацией устойчивость, как правило, вырабатывается медленно и часто сопровождается другими изменениями, вследствие которых организм становится менее жизнеспособным, то есть увеличивается вероятность его уничтожения другими лекарственными веществами. С другой стороны, устойчивость, выработанная посредством плазмидов, имеет большое клиническое значение. Выработанная посредством плазмидов устойчивость грамотрицательных бактерий является обычным явлением, может развиваться быстро и передаваться от вида к виду. Разовый перенос плазмидами генетического материала может вызвать устойчивость к нескольким антибиотикам (до 7 антибиотиков).

Механизм бактериальной резистентности имеет различную природу и может включать:

1. изменение в структуре стен клеток, в белках (белки, связывающие пенициллин) или в ферментах;
2. формирование ферментов, уничтожающих антибиотики (бета-лактамазы уничтожают пенициллин)
3. изменения во внутриклеточных транспортных белках (тетрациклины), метаболических путях (сульфонамиды) или местах связывания антибиотиков (для аминогликозидов - на рибосомах).

Бактерии часто реагируют на противомикробное средство при помощи одного или нескольких из этих механизмов. Был установлен факт уменьшения эффективности антибиотиков, которые традиционно считались очень действенными при лечении инфекций, вызванных микроорганизмами. Это подчеркивает значение устойчивости по отношению к противомикробным препаратам. Особенно важную роль играет устойчивость выработанная посредством плазмидов, поскольку она быстро формируется и может передаваться другим видам микроорганизмов.

В интересах пациента, врача и общества следовать соответствующим методикам с целью уменьшения устойчивости к антибиотикам. Даже если вызванная плазмидами устойчивость к определенному антибиотику (например, энрофлоксацин) наблюдалась нечасто, она может сформироваться в течение нескольких десятков лет. Необходимо выяснить, использовались ли в последнее время антибиотики для лечения пациента. Развитие инфекционных болезней, несмотря на применявшуюся или применяемую противомикробную терапию, позволяет сделать вывод о том, что инфицирующий микроорганизм обладает устойчивостью к использованию антибиотиков. Предшествовавшая антимикробная терапия может изменить особенности резистентности группы микроорганизмов к ряду лекарственных веществ, даже если они до этого не применялись. По-видимому, наиболее эффективным способом уменьшения опасности формирования резистентности является выбор лекарственного вещества на основании информации о бактериальной культуре и чувствительности к антибиотикам. Однако в течение курса антимикробной терапии может развиться и вторичная устойчивость. Последующие анализы бактериальной культуры и чувствительности к антибиотикам во многих случаях позволяют обнаружить устойчивость микроорганизмов, если пациент проходит длительный курс лечения антибиотиками. При сложных инфекциях клиницист должен воспользоваться методами, разработанными фармацевтическими фирмами для уменьшения резистентности.

Например, устойчивость микроорганизмов к антибиотикам удавалось снижать за счет:

1. синтеза более мелких молекул, способных проникать в небольшие порины (например, пенициллины расширенного спектра действия, тикарциллин и пиперациллин);
2. «защиты» антибиотика от бета-лактамазы (например, добавление клавулановой кислоты);
3. изменения химического соединения с целью замедления процесса его разрушения бактериальными ферментами (например, амикацин, имеющий более крупную структуру, чем гентамицин);
4. создания растворимых в липидах соединений, более способных к образованию эффективных концентраций в различных тканях (например, доксициклин по сравнению с другими тетрациклинами).

Судя по всему, наиболее важное значение для уменьшения возможности формирования устойчивости к антибиотикам имеет обеспечение адекватной концентрации лекарственного вещества у ворот инфекции. В критической стадии болезни^или при хронических заболеваниях устойчивость микроорганизмов к антибиотикам можно свести к минимуму, если подвергнуть их воздействию максимальной концентрации лекарственных веществ в течение достаточно длительного периода времени. Следовательно, внутривенное введение антибиотика следует использовать в ситуациях, угрожающих жизни пациента, а также в качестве меры профилактики или для воздействия на ткани, трудно доступные для проникновения лекарственных веществ. Дозы необходимо по возможности увеличивать в соответствии со значением МИК и на основании данных систематической регистрации, учета и оценки побочных действий лекарственных препаратов. Также необходимо соблюдать соответствующий интервал между приемами лекарственного средства. При разработке схемы приема препарата необходимо учитывать факторы, оказывающие влияние на состояние пациента. Необходимо выбирать лекарственные вещества, обладающие большей устойчивостью к инактивации микроорганизмами (то есть амикацин, а не гентамицин). Кроме того, в снижении резистентности микроорганизмов к антибиотикам может сыграть определенную роль комбинированное лечение антибиотиками (например, комбинация антибиотиков, защищенных бета-лактамазой; комбинация бета-лактамов с аминогликозидами).

 Не навреди!
Поскольку клетки «хозяина» являются эукариотическими, а большинство антибиотиков, как правило, воздействуют на прокариотические клетки бактерий, токсичность антибиотиков часто не связана с механизмом противомикробного действия. В большинстве случаев антибиотики вполне безопасны и надежны, однако заметные проблемы возникают при использовании комбинаций триметоприма-сульфонамида для лечения болезней, связанных с иммунной системой. При лечении щенков крупных пород энрофлоксацином наблюдаются дефекты хрящевой ткани. Аминогликозиды вызывают нефротоксичность (как правило, ее можно избежать в случае применения лекарственного вещества 1 раз в день). Кроме того, лекарственные вещества, воздействующие на мембраны клеток (колистин, полимиксин BV очень ирфрптоксичны и поэтому их можно использовать только для местного применения. Выделения эндотоксина после применения антибиотиков может привести к повышению токсичности. Секреция эндотоксина может оказать влияние на выбор антибиотика для лечения животного, инфицированного большим количеством грамотрицательных микроорганизмов. Эндотоксины инициируют выделение цитокинов и других медиаторов септического шока. Многолетний опыт применения лекарственных веществ для лечения септицемии показывает, что при использовании аминогликозидов выделяется наименьшее количество эндотоксина, а при использовании бета-лактамных антибиотиков (за исключением имипенема) эндотоксин выделяется в наибольшем объёме. При использовании хинолонов эндотоксин выделяется в различных объемах.

 Изменяйте схему приема, дозу и способ применения препарата только при наличии показаний
Очевидно, что для успешного лечения болезни необходимо обеспечить адекватную концентрацию лекарственного вещества в очаге инфекции. Рекомендации относительно дозировки, напечатанные на упаковке лекарственного средства, основаны на опыте изучения состояния здоровых представителей конкретного вида животных. Если не руководствоваться научно обоснованными рекомендациями относительно дозировки определенного лекарственного вещества, одобренного для применения с целью лечения животных одного вида, для терапии представителя другого вида, это может не дать желаемых результатов или привести к формированию резистентности, а также к накоплению препарата в организме в токсических дозах. Прежде чем применять для лечения инфицированных животных лекарственные вещества, предназначенные для лечения людей, необходимо тщательно изучить их свойства.

Лечение антибиотиками должно быть своевременным. Доза антибиотика, введенная при первом появлении клинической инфекции, будет иметь намного больший терапевтический эффект. Необходимо соблюдать рекомендации относительно дозировки, указанные на упаковке лекарственного вещества, однако из этого правила существуют исключения. В рекомендациях, приведенных на упаковке продукта, могут быть не учтены новые данные относительно эффективности антибиотиков. Изменения дозировки по сравнению с указанной на упаковке должны быть основаны на последних данных, приведенных в научной литературе, а также продиктованы логикой. Для определения дозы лекарственного вещества или интервала между приемами поддерживающих доз для конкретного пациента можно использовать метод систематической регистрации, учета и оценки побочных действий лекарственных препаратов, который позволяет оптимальным образом определить новую дозу для пациентов, находящихся в критическом состоянии. К сожалению, свойства лишь немногих лекарственных веществ можно определить быстро, точно и с небольшими затратами. При наличии достаточных данных о свойствах антибиотика дозу можно рассчитать на основании значения МИК (требуемая доза равна значению минимальной дозы антибиотика, угнетающей рост бактерий, умноженному на терапевтический коэффициент, составляющий от 4 до 10, а затем на величину объема распределения). Если объем распределения лекарственного вещества в организме неизвестен, дозу антибиотика можно увеличить по сравнению с указанной на упаковке в зависимости от того, насколько МИК отличается от критического значения МИК, а также от того, насколько вероятно проникновение этого лекарственного вещества к входным воротам инфекции. Увеличение дозы вдвое показано для лекарственных веществ, эффективность которых определяется главным образом на основании соотношения МИК и концентрации лекарственного вещества в плазме (например, фторхинолоны, аминогликозиды, метронидазол). Уменьшение интервала между приемами лекарственного средства показано для антибиотиков, эффективность которых проявляется в случае превышения концентрации лекарственного вещества в плазме значения МИК в течение большей части этого интервала (например, бета-лактамные и «бактериостатические» антибиотики). Парентеральный и в особенности внутривенный способы применения показаны для борьбы с инфекциями, угрожающими жизни пациента. Их также можно использовать при необходимости максимизации концентрации лекарственного вещества в тканях.

 Избегайте необоснованного сочетания антибиотиков
Показаниями для комбинированной терапии являются:

1. достижение широкого спектра противомикробцого действия для эмпирической терапии;
2. воздействие на полимикробную инфекцию, включающую микроорганизмы, не чувствительные к одним и тем же лекарственным веществам;
3. уменьшение вероятности формирования устойчивости к антибиотикам
4. уменьшение опасности неблагоприятных реакций при снижении дозы потенциально токсинных антибиотиков.

Часто рациональное использование сочетания различных антибиотиков является эффективным методом повышения эффективности противомикробного действия препаратов, применяемых для лечения пациентов, находящихся в критическом состоянии. Основными причинами отказа от комбинированной терапии является повышенная опасность суперинфекции, вероятность накопления лекарственных веществ в организме в токсических дозах, если оба препарата потенциально токсичны, высокая стоимость этого метода и связанные с ним неудобства. Сочетания противомикробных препаратов следует выбирать в зависимости от вида микроорганизма, на который они должны воздействовать, а также механизма действия препаратов (рис. 1).

Сочетание антибиотиков может привести кантагонистическому, аддитивному или синергическому противомикробному действию. Антагонистического действия необходимо избегать, в особенности при ослабление защитных сил организма пациента. В большинстве случаев не следует использовать лекарственные средства, угнетающие рибосомы и, тем самым, рост микроорганизмов (например, хлорамфеникол, тетрациклин и эритромицин) с препаратами, механизм действия которых зависит от синтеза белка и роста микроогрганизмов (бета-лактамы) или формирования белка, на который препарат должен воздействовать (то есть фторхинолоны). Имеется достаточно подтверждений антагонизма между бета-лактамами и бактериостатическими средствами, угнетающими рибосомы. Антагонизм между ингибиторами рибосом и фторированными хинолонами менее явно выражен, хотя имеются документальные подтверждения антагонизма хлорамфеникола и ципрофлоксацина. Возможен также химйческий антагонизм между двумя и более антибиотиками. Аминогликозиды инактивируются химическим путем при достаточной концентрации пенициллинов. Однако химический антагонизм между этими вёщёствам маловероятен в большинстве клинических ситуаций. Исключением может быть одновременное внутривенное введение обоих препаротов в болших дозах.

В большинстве случаев лекарственные вещества, вызывают аддитивный эффект . Вероятность аддитивного действия также высока в том случае, если активные метаболиты Вырабатываются из активного исходного соединения, например, при лреобрячппяним янрпфлокса)гинав ципрофлоксацин в ходе обмена веществ. Однако антагонистическое действие может быть следствиемконкуренции лекарственных веществ за ограниченное число объектов воздействия (хлорамфеникол и эритромицин).

 Синергизм (взаимное усиление действия лекарственных веществ) в большинстве случаев может наблюдаться, если два противомикробных средства уничтожают бактерии при помощи независимых механизмов действия или при последовательном воздействии на метаболические пути и угнетении их. Примером синергизма, вызванного последовательным угнетением метаболических путем, являются комбинации тринитоприма и сульфаномида или амоксицилина и клавулановой кислоты. Примером синергизма, вызванного уничтожением микроорганизмов через независимые метаболические пути, является синергизм между бета-лактамами и аминогликозидами. Их механизм действия дополняет друг друга.
Кроме того, их зфективность увеличивается вследствие того, что аминогликозиды легче проникают в бактерии из-за вызванного воздействием бета-лактама увеличения проницаемости стенки клетки. Кроме того, к синергическим сочетаниям относятся комбинация бета-лактамов с фторхинолонами. Такая комбинация может воздействовать на Pseudomonas sp. , который нечуствителен к фторхинолонам. Амйнбгликозиды действуют синергически совместно потенцированными комбинациями сульфаномида на Nocardia и Actinomyces sp. Бета-лактамы и, в частности, пеницйллины также воздействуют синергически на Nocardia и Actinomyces sp.

Выбор е пользу комбинированного лечения антибиотиками иногда бывает обусловлен полимикробной инфекцией. Аминогликозиды или фторхинолоны часто используют в сочетании с бета-лактамами, метронидазолом или клиндамицином для воздействия на аэробные грамположительные и грамотрицательные инфекции или инфекции, вызванные как аэробными, так и анаэробными микроорганизмами.

 Профилактика предпочтительнее лечения
Существуют различия между использованием антибиотиков для лечения и их использованием в целях профилактики. При инфекции или предполагаемой инфекции, вызванной бактериями, вследствие инфицирования (открытый перелом; заражение содержимого брюшной полости с кишечной жидкостью) существуют показания для противомикробной терапии, а не противомикробной профилактики. При необходимости проведения противомикробной профилактики в сочетании с инвазивной манипуляцией (хирургическая операция) при принятии решения следует учитывать следующее:

1. антибиотик должен воздействовать на наиболее вероятный патогенный микроорганизм (Staphylococcus или грамотрицательные бактерии кишечной группы при большинстве хирургических вмешательств, а также анаэробные микроорганизмы в стоматологии);
2. до момента потенциального заражения у входных ворот инфекции должна быть достигнута адекватная концентрация лекарственного вещества;
3. выбранный антибиотик должен иметь продолжительный период полувыведения или при длительных процедурах необходимо вводить повторные дозы;
4. необходимо выбирать наименее токсичное лекарственное вещество;
5. применять антибиотики следует в течение как можно более короткого периода времени.

В большинстве случаев необходимо вводить разовую дозу лекарственного средства, чтобы в момент воздействия на бактерии достигалось пиковое значение концентрации препарата в тканях. При хирургических вмешательствах, во время операции или в послеоперационный период можно ввести вторую дозу. В стоматологии до начала лечения с целью уменьшения количества бактерий в ротовой полости можно ввести несколько доз антибиотика.

 Не выбирайте неподходящие методы терапии только из-за низкой цены или большего удобства
Соблюдение хозяином животного рекомендаций врача может оказать значительное влияние на эффективность лекарственного средства. Лекарство, которое можно применять два раза в день, по-видимому, будет более эффективным, чем препарат, вводимый через каждые 8 часов. Стоимость антибиотиков, безусловно, оказывает влияние на их выбор, однако цену следует принимать во внимание только после учета всех остальных факторов. Несколько дешевых, но менее эффективных антибиотиков могут стоить дороже, чем сильнодействующее, но дорогостоящее противомикробное средство.

Улучшение клинического состояния пациента можно ожидать через 48-72 часа после начала применения антибиотиков. Симптомами, свидетельствующими о необходимости антибактериальной терапии, являются повышенная температура и лейкоцитоз, однако существуют и другие причины воспалительного процесса и лихорадки, не связанные с инфекцией. Кроме того, лейкоцитоз может не наблюдаться у пациента со сниженным иммунитетом. Отсутствие положительных результатов лечения может быть связано с неправильным выбором или применением антибиотика, неправильной дозой или интервалом между приемами поддерживающей дозы, а также некоторыми факторами, обусловленными состоянием организма пациента. Первые две причины неудачи лечения можно определить путем систематической регистрации, учета и оценки побочных действий лекарственных препаратов, а также посредством бактериального культивирования и определения чувствительности.

При назначении других антибиотиков в случае, если выбранный курс лечения не дал положительных результатов, необходимо выбирать самый дешевый и наименее токсичный антибиотик, эффективность которого подтверждается бактериальным культивированием и определением чувствительности in vitro при условии, что активное лекарственное вещество может достичь очага инфекции. Необходимо также использовать антибиотик с наиболее узким спектром действия с целью минимизации угнетения нормальной микрофлоры и опасности выработки устойчивости к антибиотикам. Неоднозначная реакция на антибиотики может свидетельствовать о необходимости использования дополнительных противомикробных препаратов для уничтожения потенциально устойчивых микроорганизмов. Применять антибиотики следует в течение достаточно длительного периода времени для полного разрешения воспалительного процесса. В то же время курс лечения антибиотиками должен быть достаточно коротким для того, чтобы исключить возможность их накопления в организме в токсических дозах, а также формирования устойчивости и возникновения суперинфекции. Продолжительность противомикробной терапии во многих случаях зависит от степени тяжести заболевания. При гранулоцитопении, септицемии или других серьезных заболеваниях курс лечения антибиотиками, как правило, должен составлять 10-14 дней. В тоже время, при менее серьезных инфекционных болезнях может быть достаточным применение антибиотиков в течение 7-10 дней. При высокой температуре пациента следует лечить антибиотиками, пока температура не будет нормальной в течение 4-5 дней.

Перевод Л. Бредневой

Ежегодно обновляемое пособие представлено авторами на Зальцбургском международном медицинском семинаре «Инфекционные заболевания», основанном Американско-австрийским фондом при финансовой поддержке Института «Открытое общество» (Фонда Джорджа Сороса) и содействии правительства Австрии в 1993 г. Вашему вниманию предлагается дополненное и переработанное издание 2008 г. Пособие отличает исключительно ясное, четкое изложение основ антимикробной терапии, ее современного состояния.

Использование материалов пособия и их публикация разрешены авторами.

Доктор Робертс – профессор Вейл-Корнеллского медицинского университета, адъюнкт-профессор Рокфеллеровского университета, практикующий врач Нью-Йоркского пресвитерианского госпиталя и Мемориального госпиталя для лечения больных раком и сопредельными заболеваниями (Нью-Йорк).

Последипломное образование и медицинскую степень доктор Робертc получил в Дормутском колледже и Темплском университете на медицинском факультете. Закончив резидентуру по внутренним болезням, два года служил в военном исследовательском институте Волтера Рида. Затем работал в качестве приглашенного исследователя и доцента в лаборатории клеточной физиологии и иммунологии Рокфеллеровского университета, после чего стал штатным сотрудником Корнеллского университета.

Последние 35 лет доктор Робертс заведует кафедрой инфекционных заболеваний, является действующим Президентом медицины, директором и деканом филиалов Корнеллского медицинского центра.

Нью-Йоркский госпиталь наградил доктора Робертса за обучение персонала в 1981 г., а в 1983-1984, 1995-1996, 1998-1999 гг. он признан студентами второго года обучения одним из наиболее уважаемых преподавателей в медицинском колледже Корнеллского университета. Пять лет был директором курса патологической физиологии у студентов второго года обучения.

Доктор Робертс – автор более 140 статей по инфекционной патологии, 30 глав книг и редактор 2 учебников. Круг его интересов включает вопросы молекулярной эпидемиологии полирезистентных грамположительных микроорганизмов, в частности ванкомицинрезистентный Enterococcus faecium, метициллинрезистентный Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis, пенициллинрезистентный Streptococcus pneumoniae.

Доктор Робертс входит в редколлегии различных медицинских журналов, является членом различных профессиональных организаций, включая общество докторов Американских колледжей и общества инфекционистов Америки.

Доктор Барри Хартман получил степень доктора медицины на медицинском факультете Государственного медицинского центра Херши и Медицинского центра Корнеллского университета (штат Пенсильвания).

Свои главные исследования доктор Хартман провел до 1985 г. в лаборатории Александра Томаша (Рокфеллеровский университет, Нью-Йорк), изучая механизм метициллинрезистентного Staphylococcus aureus. Барри Хартман оставил лабораторию для продолжения клинической практики и преподавательской деятельности.

Доктор Хартман в настоящее время является практикующим профессором Вейл-Корнеллского медицинского колледжа и практикующим врачом Нью-Йоркского пресвитерианского госпиталя в области внутренних и инфекционных заболеваний. Он получил несколько наград за преподавательскую деятельность. Круг его профессиональных интересов – антибиотики и резистентность к ним, хирургические инфекции, эндокардит, СПИД.

Свойства идеального антимикробного препарата

1. Селективная активность.

2. Бактерицидность.

3. Способность не вызывать значительную резистентность.

4. Соответствие терапевтическому ряду пенициллины/аминогликозиды.

5. Отсутствие токсичности.

6. Наличие постоянной антибактериальной активности – «срок хранения».

7. Низкая стоимость.

8. Удобство применения, per os однократно в день.

Факторы, влияющие на выбор антимикробного препарата

1. Контроль за чувствительностью микроорганизма к антибиотикам (АБ).

2. Токсичность АБ: нет препаратов полностью безопасных; дополнительная токсичность.

3. Возраст и масса тела пациентов. Женщинам в период беременности и детям противопоказаны тетрациклины, сульфаниламиды, хлорамфеникол, фторхинолоны; пациентам пожилого возраста (с заболеваниями почек) – ванкомицин, аминогликозиды.

4. При осложнении инфекционных заболеваний бактериальным шоком показано внутривенное введение высоких доз АБ широкого спектра действия.

5. Анатомическая локализация инфекции – проникновение в спинномозговую жидкость.

6. Сопутствующие заболевания печени и почек (метаболизм или экскреция АБ).

7. Антибактериальная специфичность препаратов.

8. Бактерицидная активность препаратов: «скомпрометированный хозяин», сердечные клапаны, остеомиелит, менингит.

9. Экскреция препаратов: экскреция нафциллина происходит в печени в отличие от пенициллина, экскреция которого происходит в почках. Хлорамфеникол метаболизируется в печени путем конъюгации, поэтому его нельзя назначать новорожденным.

10. Взаимодействие препаратов.

11. Генетические факторы.

Противопоказаны:

При дефиците глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (гемолизе) – сульфаниламиды, нитрофураны, хлорохин/примахин;

При нарушении ацетилирования (внезапном или постепенном) – изониазид.

12. Согласие пациента.

13. Стоимость препарата.

Причины неудач применения антибактериальной терапии

1. Неправильный диагноз.

2. Резистентность микроорганизма к АБ.

3. Необычная иммунная защита.

5. Ограниченные инфекции.

6. Инородное тело.

Ошибки в применении антибактериальной терапии
Поликлиническая практика

1. АБ – наиболее часто назначаемые препараты (15% случаев).

2. 60% пациентов с простудой, вирусными заболеваниями получают антибактериальную терапию (обычно пенициллин, тетрациклин или макролиды).

3. Каждый четвертый гражданин США принимает АБ 1 раз в год (при этом в 90% случаев АБ не назначены врачом).

Госпитальная практика

1. Каждый третий пациент получает АБ:

45% – один препарат;

20% – два препарата;

5% – четыре препарата (отделения интенсивной терапии).

2. Обосновано назначение лишь трети лекарственных средств (ЛС; успокоительные, слабительные).

3. 2/3 пациентов либо не нуждаются в антибактериальной терапии, либо получают неадекватную дозировку препарата.
Недостатки антибактериальной терапии

1. Несвоевременная идентификация возбудителя: эмпирическое назначение аминогликозидов может препятствовать обнаружению культур микобактерий.

2. Побочные реакции.

3. Микробная резистентность.

4. Возникновение госпитальных суперинфекций при одновременном использовании четырех АБ (отделения интенсивной терапии).

5. Высокая стоимость антибактериального лечения:

Затраты на разработку ЛС в США в 2002 г. составили 403 млн долларов; в 2006 г. – 1 млрд долларов;

В 2006 г. продажи рецептурных препаратов в мире составили 602 млрд долларов; в США – 252 млрд долларов;

Нью-Йоркский пресвитерианский госпиталь в 2006 г. насчитывал 2 400 коек (both campuses), при этом расходы на приобретение всех ЛС составили 125 млн долларов, на приобретение АБ – 20 млн долларов (16%).

Механизмы действия антибактериальных препаратов
1. Ингибирование биосинтеза фолиевой кислоты:

Пириметамин;

Сульфаниламиды;

Триметоприм.
2. Ингибирование синтеза белка:

Аминогликозиды;

Хлорамфеникол;

Клиндамицин;

Эритромицин и пролонгированные макролиды;

Тетрациклины;

Синерцид-квинпристин-дальфопристин;

Линезолид.
3. Влияние на клеточную мембану:

Амфотерицин В;

Нистатин;

Полимиксин;

Имидазолы;

Триазолы;

Даптомицин.
4. Ингибирование синтеза клеточной стенки:

β-лактамы:

Пенициллины;

Цефалоспорины;

Карбапенемы (имепинем);

Монобактамы (азтреонам);

Ванкомицин.
5. Ингибирование ДНК-полимеразы:

Фторхинолоны.
6. РНК-синтез:

Рифампицин.

Определение чувствительности АБ

1. Диско-диффузная техника (Кирби – Майера метод):

Автоматизированные системы «Микроскан» или «Витек».

2. Микробная ингибирующая концентрация/микробная поддерживающая концентрация:

Метод разведения в бульоне/агаре;

Титрационный микропланшет – 2 разведения;

Е-тест.
Определение концентрации АБ

1. Сывороточный бактерицидный тест (Shchicter).

2. Радиоиммуноферментный (РИФ) тест.

3. Энзимный (ELISA, EMIT) тест.

4. Хроматографический (GLS, HPLC) тест.

Механизмы резистентности микроорганизмов

1. Изменение мишени действия ЛС (центра связывания) – приобретенная невосприимчивость.

2. Влияние на транспорт АБ в бактериальную клетку (проникающий барьер) или повышенное выведение из клетки (например тетрациклина).

3. Инактивация или детоксикация АБ в промежуточной среде.

4. Блокирование реакций или метаболической чувствительности к АБ.

5. Создание неблагоприятных условий для метаболизма АБ.

6. Избыточный синтез ферментов.

7. Метаболический антагонизм.

Примеры резистентных микроорганизмов

1. Ампициллинрезистентный Haemophilus influenzae – β-лактамазы, внутренняя резистентность.

2. Пенициллинрезистентная Neisseria gonorreae – β-лактамазы, внутренняя резистентность.

3. Обширный спектр β-лактамаз, продуцируемых Klebsiella pneumoniae.

4. Метициллинрезистентный Staphylococcus aureus, внутренняя резистентность.

5. Пенициллинполирезистентный Streptococcus pneumoniae, внутренняя резистентность.

6. Ванкомицинполирезистентные энтерококки и стафилококки.

Фармакологические особенности АБ
I. Распределение:

Низкая концентрация в цереброспинальной жидкости:

Бензатин пенициллин – эффективны максимальные парентеральные дозы;

Макролиды;

Клиндамицин;

Цефалоспорины (І и ІІ поколения);

Аминогликозиды;

Тетрациклины;

Фторхинолоны – максимальные дозы позволяют достичь достаточной концентрации.

II. Метаболизм – экскреция:

А. Печень:

1. Нафциллин.

2. Макролиды.

3. Клиндамицин.

4. Хлорамфеникол.

5. Тетрациклины/тигециклин.

6. Сульфаниламиды.

7. Фторхинолоны.

8. Линезолид.

9. Дальфопристин/квинпристин (синерцид).

Б. Почки:

1. Пенициллины (нафциллин).

2. Ванкомицин.

3. Цефалоспорины (цефперазон, цефтриаксон).

4. Аминогликозиды.

5. Сульфаниламиды.

6. Липопептид/даптомицин.

7. Полимиксины.

III. Побочные реакции:

1. Местные реакции при пероральном, парентеральном, внутриоболочечном введении:

Гиперчувствительные реакции – β-лактамазы:

Немедленный тип (IgE);

Замедленный тип (IgG);

Эозинофилия.

2. Зависящие от дозы: токсическое воздействие на почки, ЦНС, костный мозг.

3. Иммунологические: повреждение оболочек эритроцитов и лейкоцитов (пенициллин).

4. Приготовление ЛС:

Na соль вместо К соли (1,6 милиэкв K/1 МЕ пенициллина – 4,2 милиэкв Na/г);

Арбенициллин/тикарцилин: консервант (парабен), лактоза;

Синдром Фанкони – при приеме тетрациклина с истекшим сроком годности.

5. Повышение температуры тела вызывает любой из АБ.

6. Взаимодействие препаратов.

7. Идиосинкразия.

Антибактериальная профилактика
1. Принципы антибактериальной профилактики:

Частое развитие инфекций после воздействия микроорганизмов;

Инфекция, вызванная одним микроорганизмом;

Наличие эффективных нетоксичных антибиотиков;

Короткий курс приема.
2. Единственный возбудитель – короткий курс профилактики:

Неонатальная офтальмия;

Бактериальный менингит;

Заболевания, передающиеся половым путем;

Инфекционный эндокардит.
3. Единственный возбудитель – длительный курс профилактики:

Острая ревматическая атака;

Туберкулез;

Путешествия в эндемические районы;

Неонатальная инфекция, вызванная Streptococcus B;

Пневмоцистоз;

После спленэктомии.
4. Множественные возбудители – длительный курс профилактики:

Рецидивирующие урологические инфекции;

Рецидивирующие респираторные инфекции;

Грамотрицательный сепсис у пациентов с нейтропенией;

Пациенты после трансплантации органов с вирусными/грибковыми поражениями.
5. Множественные возбудители – короткий курс профилактики:

A. Предоперационная профилактика:

Кардиологическая хирургия;

Сосудистая хирургия;

Ортопедическая хирургия;

Отоларингологическая хирургия;

Гастроинтестинальная хирургия;

Урологическая хирургия;

Акушерство и гинекология.

Б. Взгляд на профилактику перед хирургическим вмешательством:

Неотъемлемый риск развития инфекции в операционной ране;

Логическое обоснование профилактики;

Выбор момента времени и продолжительности применения антибактериальных препаратов;

Выбор антибактериального препарата.

Пенициллины
I. Натуральные пенициллины:

Пенициллин G* – растворимый кристаллин, растворимый прокаин, бензатин, феноксиэтил;

Пенициллин V* – феноксиметил пенициллин.
II. Полусинтетические пенициллиназорезистентные пенициллины:

Метициллин, нафциллин, оксациллин*;

Диклоксациллин*, клоксациллин.
III. Аминопенициллины:

Ампициллин (IV), амоксициллин*.
IV. Карбоксипенициллины:

Карбенициллин, тикарциллин.
V. Уреидопенициллины:

Пиперациллин.
VI. Комбинация ингибиторов β-лактамаз:

Ампициллин+сульбактам (Уназин)* – парентерально;

Амоксициллин+клавуланат* – перорально;

Тикарциллин+клавулановая кислота (Тиментин) – парентерально;

Пиперациллин+тазобактам (Зосин)* – парентерально.

Пенициллиназочувствительные пенициллины – узкий спектр действия:

Водный пенициллин G* (кристаллин, бензилпенициллин) – Пфизерпен;

Бензилпенициллин G прокаин – Пфизерпен, Кристициллин;

Бензилпенициллин G бензатин – Бициллин-LA, Пермапен;

Фенитициллин пенициллин (феноксиэтил) – Максипен, Синтициллин;

Пенициллин V калиевая соль* (феноксиметил) – Компоциллин-VK, V-Циллин К.

1. Грамположительные кокки (стрептококки группы А, Viridans Streptococci, пневмококки, менингококки, гонококки).

2. Грамположительные бактерии (Listeria, дифтероиды, Clostridia, Anthrax).

3. Грамотрицательные бактерии (Pasteurella multocida, Streptobacillus monilifomis, не продуцирующие β-лактамазы бактероиды).

4. Спирохеты.

5. Actinomyces israeli.

Пенициллиназорезистентные пенициллины – ограниченный спектр:

Нафтициллин натриевый (Унипен);

Оксациллин натриевый* (Простафлин,Бактоцил);

Клоксациллин натриевый (Тегопен);

Диклоксациллин натриевый* (Динапен, Верациллин).

Антимикробный спектр действия:

Грамположительные кокки (Staphylococcus aureus, стрептококки группы А, пневмококки).

Пенициллины, активные в отношении грамотрицательных бактерий:
1. Аминопенициллины:

Ампициллин:

Безводные формы (Омнипен, Пенбритин);

Натриевые соли (Полициллин-N);

Тригидрат (Полициллин-N);

Амоксициллин* (Лароцин).
2. Карбоксипенициллины:

Карбенициллин инданил натриевый (Геоциллин);

Тикарциллин (Тикар).
3. Уреидопенициллины:

Пиперациллин (Пипрацил).

Антимикробный спектр активности:
Ампициллин:

1. Грамположительные кокки (стрептококки группы А, пневмококки, энтерококки).

2. Грамотрицательные кокки (менингококки, гонококки).

3. Грамположительные бактерии (Listeria).

4. Грамотрицательные бактерии (E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, кроме S. typhosa, Shigella, H. influenzae).

5. Спирохеты (Borrelia burgdorferi, T. Pallidum).

Тикарциллин:

1. Грамотрицательные бактерии (E. coli, Enterobacter, Proteus, Pseudomonas).

Уреидопенициллины*:

1. In vitro: высокоактивны в отношении семейства Enterobacteriaceae, включая Klebsiella, Serratia, Salmonella, Pseudomonas, B. fragilis, Enterococcus.

2. Фармакокинетика: период полураспада составляет 50-60 мин, высокий уровень содержания в желчи, выведение с мочой.

3. Преимущества: широкий спектр действия; чувствительны по отношению к ампициллину, карбенициллину и цефалотинрезистентным штаммам; отсутствие нефротоксичности; мононатриевая соль.

4. Недостатки: чувствительны к β-лактамазам S. аureus, E. coli, Klebsiella.

Ввиду непредвиденной резистентности в отношении колоний Pseudomonas (20%) не могут быть использованы в качестве монотерапии.

Комбинации ингибиторов β-лактамаз:

1. In vitro: спектр активности больше чем у амоксициллина, ампициллина, тикарциллина или пиперациллина, против микробов, продуцирующих специфические β-лактамазы (S. аureus, H. influenzae, гонококка, Klebsiella, Moraxella, бактероиды).

2. Имеют минимальную антибактериальную активность (сульбактам обладает активностью в отношении Acinetobacter).

3. Соотношение в сыворотке ампициллина/сульбактама (приблизительно 9:1) необходимо для оптимального подавления лактамаз, необходимый уровень не достигается в цереброспинальной жидкости из-за разницы проникновения в спинномозговую жидкость.

Антипсевдомональные пенициллины
ТИКАРЦИЛЛИН ПИПЕРАЦИЛЛИН

карбенициллин
тикарциллин+клавулановая кислота
пиперацилин+тазобактам*

Цефалоспорины
(β-лактамы и дигидротиазиновое кольцо; табл.1)
Первое поколение:

Парентеральные:

Цефалотин (Кефлин);

Цефазолин* (Анцеф);

Цефрадин (Велозеф).

Пероральные:

Цефалексин* (Кефлекс);

Цефадроксил* (Дурацеф);

Цефрадин (Велозеф).

Второе поколение:

Цефаклор* (Цеклор);

Цефлокситин* (Мефоксин);

Цефуроксим* (Зинацеф);

Цефотетан (Цефотан);

Цефпрозил* (Цефзил);

Цефдинир (Омницеф);

Цефуроксим акситил* (Цефтин);

Цефиксим (Супракс);

Лоракарбеф (Ларадид);

Цефподоксим* (Вантин);

Цефдиторен (Спектрацеф).

Третье поколение. Особенности: возросла резистентность к β-лактамазам, увеличилось время полураспада, повысился уровень содержания в крови, проникновения в спинномозговую жидкость, активность по отношению к Pseudomonas aeruginosa:

Цефотаксим (Клафоран) в педиатрическом формуляре;

Цефтриаксон* (Роцефин);

Цефтризоксим (Цефизокс);

Цефтазидим* (Фортаз);

Цефтибутен* (Седакс).

Четвертое поколение:

Цефепим* (Максипим).

Молекулярная структура третьего поколения цефалоспоринов:

Позиция 1 – увеличение активности в отношении гонококков.

Позиция 3 – ответственна за развитие кровотечений, дисульфурановых реакций.

Позиция 7 – увеличивает круг стабильности и резистентности к β-лактамам, период полураспада, уменьшает активность в отношении грамположительных бактерий.

Второе поколение цефалоспоринов:

Группа А (H. influenzae):

Цефуроксим*.

Группа В (анаэробы):

Цефокситин*;

Цефотетан.

Третье поколение цефалоспоринов:

Воздействующие на кишечную флору:

Цефтриаксон*;

Цефотаксим*;

Цефтизоксим.

Воздействующие на псевдомонаду:

Цефтазидим*.
Четвертое поколение цефалоспоринов:

Цефепим*.

Показания к назначению цефалоспоринов третьего поколения:

Респираторные, кардиологические, кишечные, урогинекологические инфекции, инфекции мягких тканей, вызванные:

Грамотрицательными микроорганизмами, резистентными к доступным в настоящее время АБ;

Грамотрицательными микроорганизмами, чувствительными к аминогликозидам у пациентов со сниженной функцией почек;

Грамотрицательный бактериальный менингит;

Цефтриаксон – при эндокардите, вызванном Streptococcus viridans;

Цефтриаксон – при поражении ЦНС при болезни Лайма.

Уникальные особенности цефалоспоринов третьего поколения:

Активны в отношении грамотрицательной кишечной палочки:

β-лактамная резистентность;

Обладают бактерицидным действием;

Высоко активны по отношению к чувствительным грамотрицательным бактериям (гонококкам);

Активны по отношению к полирезистентным грамотрицательным бактериям;

Активны в отношении Pseudomonas aeruginosa (цефразидим, цефепим);

Проникают в спинномозговую жидкость;

Имеют удлиненный период полураспада.

Недостатки:

1. Стоимость.

2. Ограниченная грамположительная активность.

3. Дисульфурановые реакции и кровотечения, связанные с метилтиотетразол-цепочкой в третьей позиции (цефоперазон).

4. Диарея, псевдомембранозный колит.

5. Суперинфицирование энтерококками+ кандидой.

6. Возникающая резистентность.

Индивидуальные особенности:

1. Активность в отношении Pseudomonas aeruginosa (цефоперазон, цефепим).

2. Увеличенное время полураспада (цефтриаксон).

3. Печеночный клиренс (цефтриаксон).

4. ЦНС – поражения при инфекции Лайма (цефтриаксон).

Карбапенемы

Тиенамицин – нестабилен.

Имипенем* – быстро метаболизируется, не активен в моче, оказывает токсическое действие на почки.

Примаксим* = имипенем+циластатин (ингибитор дегидропептидазы) – комбинация делает возможным повышение активности в моче.
Верное назначение («магическая пуля») – активен в отношении:

Грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов;

Анаэробов (широчайший спектр действия для любых парентеральных микробов);

Резистентных микроорганизмов – метициллинрезистентного S. aureus (MRSA), метициллинрезистентного S. epidermidis (MRSE), Pseudomonas maltophilia, Pseudomonas сepacia.

Доза: 500 мг каждые 6 ч внутривенно.

Проблемы:

1. Минимальная концентрация в спинномозговой жидкости.

2. Судороги , связанные с дозой (у пожилых, при почечной недостаточности).

3. Возникающая резистентность: P. aeruginosa (не используется в качестве монотерапии или профилактики).

4. Перекрестная аллергия с β-лактамами (10-25%).

Меропенем (Меррем) :

Стабильность по отношению к почечной дегидропептидазе;

Возможны незначительные судороги;

Спектр действия подобен таковому имипенема;

Одобрен в лечении менингитов у детей.

Эртапенем (Инванз)*:

Однократная дневная доза;

Ограниченная активность в отношении Pseudomonas, Acinetobacter, энтерококков.

Дорипенем (Дорибакс)*:

Широкий спектр активности;

Возможное увеличение активности по отношению к Pseudomonas.

Монобактамы (натуральные)
Азтреонам (Азактам)*:

Активность в отношении пенициллинсвязывающего белка-3 только грамотрицательных бактерий (включая Pseudomonas);

Резистентен в отношении β-лактамов гонококка;

Отсутствует активность по отношению к грамположительной флоре и анаэробам;

Применяется при инфекциях, вызванных резистентными микроорганизмами, или у пациентов с почечной недостаточностью;

Отсутствует перекрестная аллергия с β-лактамами;

Повышает функциональные печеночные тесты.

Доза: 1-2 г каждые 6-8 ч внутривенно при тяжелой гонококковой инфекции.

Ванкомицин
Спектр активности:

Грамположительные кокки (Viridans streptococci, энтерококки, S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae);

Грамположительные бактерии (дифтероиды, Clostridium).
Клинические показания:
1. Резистентные микроорганизмы.

Системные инфекции, вызванные резистентными микроорганизмами:

Метициллинрезистентным S. аureus;

Метициллинрезистентным S. epidermidis;

Пенициллинрезистентным Streptococcus pneumoniae;

Другими грамположительными резистентными микроорганизмами.

Первоначальная эмпирическая терапия при клапанном эндокардите, предположительно вызванном метициллинрезистентным S. epidermidis.

Системная инфекция, вызванная S. аureus у больных, находящихся на гемодиализе.
2. Аллергия к пенициллину.

Назначается как альтернативная терапия у пациентов с задокументированной аллергией к пенициллину.
Терапевтические показания:

Энтерококковая инфекция;

Инфекция, вызванная S. aureus;

Инфекция, вызванная S. epidermidis.

3. Пероральный ванкомицин: назначение обосновано только после неудачной терапии или при тяжелых побочных реакциях, вызванных метронидазолом (метронидазол – препарат выбора для лечения псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile) .
Другие антибиотики с грамположительной активностью

Тейкопланин-гликопептид – одобрен для применения в Европе, но не в США.

Рамопланин-депсипептид – применяется местно и перорально.

Даптомицин-липопротеин (Кубицин).

Телитромицин-кетолид (Кетек) – из-за гепатотоксичности используется ограничено.

Тигециклин-глицилциклин (Тигасил) – подобен миноциклину.

Далбаванцин-липогликопептид – подобен тейкопланину, с длительным периодом полураспада.

Синерцид (инъекционный стрептограмин)*:

Дериват пристинамицина IA, квинипристина IIA (B) и далфопристина (A). Комбинация в соотношении 30:70 обеспечивает синергичную активность;

Связывается с 50S-субъединицей рибосом;

Проявляет бактериостатическое действие в отношении E. faecium (в отношении E. faecalis резистентен);

Высокая внутриклеточная активность и длительный эффект после окончания антибиотикотерапии.

Дозы: 7,5 мг/кг каждые 8 или 12 ч.
Побочные реакции:

Флебит (44%);

Повышение активности трансаминаз;

Синдром миалгии/артралгии.

Линезолид (Зувокс)*:

Входит в новый класс оксазолидинонов;

Cелективно связывается с 50S-субъединицей рибосом;

Высокая активность в отношении грамположительных микроорганизмов;

Бактериостатик (МПК90 (минимальная подавляющая концентранция – 2 мг/мл);

Пероральная и внутривенная форма выпуска (100% биодоступность).

Дозы: 400 и 600 мг каждые 12 ч.
Возможные побочные реакции: подавляет синтез моноаминоксидазы, вызывает супрессию костного мозга, неврит глазного нерва, периферическую нейропатию, лактоцидоз.

Даптомицин (Кубицин)*:

Липопептид – обладает бактерицидными свойствами;

Воздействует на бактериальную мембрану;

Повышает уровень креатинфосфокиназы;

Активен в отношении грамположительных бактерий, включая ванкомицинрезистентные микроорганизмы.
Показания: инфекции кожи и слизистых оболочек, не применяется при бактериемии.
Однократная дневная доза: 4 против 6 мг/кг /в/в.
Противопоказан пациентам с пневмонией – инактивируется сурфактантом.

Телитромицин (Кетек)*:

Входит в класс кетолидов;

Дериват 14-членного кольца макролидов (Кларитромицин);

Селективная активность по отношению к Допамину 11 и V из 23S-единицы рибосом (РНК);

Действует в отношении внебольничных микроорганизмов респираторной группы;

Сохраняющаяся активность в отношении erm-, mef-промежуточных макролидов, резистентных к S. pneumoniae;

Пероральная форма выпуска кислотостабильна, прием однократный.
Побочные реакции:

Могут усилиться симптомы миастении;

Гепатотоксичность, включая острый некроз гепатоцитов.

Аминогликозиды

Стрептомицина сульфат*

Неомицина сульфат (Мицифрадин)

Канамицина сульфат (Кантрекс)*

Гентамицина сульфат (Гарамицин)*

Тобрамицин (Небсин)*

Амикацин (Амикин)*

Нетилмицин (Нетромицин)

Спектиномицина дигидрохлорид (Тробицин)*
Спектр активности:

Грамотрицательные бактерии (E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Pseudomonas);

In vitro активен в отношении стафилококков, энтерококков, микобактерий в качестве комбинированной терапии;

Спектиномицин применяется только при лечении гонореи.
Специальные рекомендации в отношении дозировки: однократная дневная доза у пациентов с нормальной функцией почек.

Побочные реакции аминогликозидов:

1. Токсичность в отношении VIII пары черепных нервов:

Вестибулярной ветви: стрептомицин, гентамицин, тобрамицин;

Слуховой ветви: неомицин, канамицин, амикацин.

2. Нефротоксичность.

3. Паралич дыхательной мускулатуры, вызванный неостигмином.

4. Реакции гиперчувствительности встречаются редко.

5. Редко – парестезии и периферические нейропатии.

6. In vitro гентамицин инактивируется карбенициллином.

Показания к комбинированной терапии:

Начальная терапия, когда этиологический фактор неизвестен.

Полимикробная инфекция.

Маловыраженная или «замедленная» лекарственная резистентность к микобактерии туберкулеза.

Синергизм – результат действия совместного применения лекарственных средств в виде потенциирования эффекта одного препарата другим (табл.2 .).

Антибиотики широкого спектра действия
Хлорамфеникол (Хлоромицетин)* – используется редко ввиду потенциального развития апластической анемии.

Тетрациклины:

Тетрациклина гидрохлорид (Ахромицин V)*;

Тетрациклина фосфат (Тетрекс);

Демеклоциклин (Декломицин);

Доксициклин (Вибрамицин)*;

Миноциклин (Миноцин);

Тигециклин (Тигасил)*.
Спектр активности:
1. Хлорамфеникол:

Грамположительные кокки (пневмококки, S. aureus, E. faecium);

Грамотрицательные кокки (менингококки);

Грамотрицательные бактерии (E. coli, Klebsiella, Enterobacter, P. mirabilis, S. typhi, S. paratyphi, B. fragilis, H. Influenzae);

Риккетсия.
2. Тетрациклины:

Грамотрицательные бактерии (направленная чувствительность);

Donovania granulomatis (паховая гранулема);

H. ducreyi (шанкроид);

Mycoplasma pneumoniae;

Treponema pallidum;

Chlamydia (орнитоз, трахома, венерическая лимфогранулема, неспецифический уретрит);

Риккетсия;

Ureaplasma urealyticum;

Borrelia burgdorferi (Лайм-боррелиоз);

Ehrlichia.

Клинические показания к назначению тетрациклинов приведены в табл.3
Клинические показания к назначению хлорамфеникола:

1. Тиф и паратиф.

2. Системная инфекция, вызванная H. influenzae.

3. Абсцесс мозга, вызванный Bacteroid fragilis.

4. Альтернативный пенициллину препарат при пневмококковой и менингококковой инфекции.

5. Альтернативный тетрациклину препарат при риккетсиозах.

6. Альтернативный доксициклину препарат при эрлихиозе.

Эритромицин:

Эритромицина эстолят не входит в NYH-формуляр;

Эритромицина этилсукцинат (Эритроцин, Педиамицин)*;

Эритромицина глюцептат;

Эритромицина лактобионат (Эритроцина лактобионат)*;

Эритромицина стеарат (Эритроцина стеарат)*.

Пролонгированные макролиды:

Азитромицин;

Кларитромицин (Биаксин)*;

Диритромицин (Динабак).

Производные нитроимидазола:

Метранидазол (Флагил)*;

Тинидазол*.
Линкозамиды:

Клиндамицина гидрохлорид (Клеоцин)*;

Клиндамицина пальмитрат гидрохлорид;

Клиндамицина фосфат*.

Противотуберкулезные препараты:

Рифампицин (Римактан)*;

Рифабутин (Микобутин)*;

Рифамиксин (Ксифаксин)* – невсасываемое производное рифампицина.
Спектр активности:
1. Эритромицин:

Грамположительные кокки (стрептококки группы A, пневмококки, S. aureus);

Грамотрицательные кокки (гонококки);

Treponema pallidum;

Mycoplasma pneumoniae;

Legionella pneumophila;

Borrelia burgdorferi;

Chlamydia pneumoniae.
2. Макролиды пролонгированного действия (в дополнение к спектру активности эритромицина):
Азитромицин:

Toxoplasma gondii;

Chlamydia trachomatis;

Cryptosporidia;

M. avium-комплекс – в качестве профилактики у ВИЧ-позитивных пациентов.

Кларитромицин:

M. avium-комплекс;

H. influenzae;

Moraxella catarrhalis;

Chlamydia pneumonia;

Helicobacter pylori.

Диритромицин – спектр действия подобен таковому эритромицина.
3. Производные нитроимидазола:

Метронидазол* (см. клинические показания);

Тинидазол*.
4. Линкозамиды:
Клиндамицин:

Грамположительные кокки (стрептококки группы A, Streptococcus viridans, S. aureus);

Bacteroides fragilis;

Toxoplasma gondii (в сочетании с пириметамином).

Рифампицин:

Грамположительные кокки (S. aureus, S. epidermidis);

Грамотрицательные кокки – менингококки;

M. tuberculosis и M. leprae;

Legionella pneumophila.

Рифамбутин:

Mycobacterium avium-комплекс (профилактика);

Mycobacterium tuberculosis.

Рифамиксин:

Диарея путешественника;

C. difficile – в стадии изучения;

Воспалительные заболевания кишечника.

Клинические показания
1. Эритромицин:

Альтернативный препарат для лечения стрептококковой инфекции группы А и пневмококковой инфекции.

Инфекции (кожи и мягких тканей) легкой степени тяжести, вызванные S. aureus.

Инфекции, вызванные Mycoplasma pneumoniae.

Инфекции, вызванные Legionella pneumophila.

Инфекции, вызванные Chlamydia trachomatis.

Энтериты, вызванные Campylobacter jejeuni.

Коклюш.

Дифтерия.

Инфекции, вызываемые Rochalimaea.
2. Макролиды пролонгированного действия (в дополнение к показаниям к применению эритромицина):

Азитромицин:

Диарея при криптоспоридиозе;

Токсоплазмоз;

Профилактика Mycobacterium avium-комплекса.

Кларитромицин:

Инфекция, вызванная Mycobacterium avium-комплексом, и профилактика Mycobacterium avium-комплекса;

Лайм-боррелиоз.
3. Производные нитроимидазола:
Метронидазол/тинидазол:

Амебиаз;

Жиардиаз (лямблиоз);

Псевдомембранозный колит, вызванный C. difficile;

Трихомониаз;

Неспецифический вагинит, вызванный Gardnеrella;

Анаэробная гнойная инфекция, вызванная B. fragilis;

Helicobacter pylori в комбинации с висмутом и тетрациклином или амоксициллином.
4. Линкозамиды:
Клиндамицин:

Инфекции (кожи и мягких тканей) средней степени тяжести, вызванные S. aureus, включая внебольничные штаммы MRSA.

Аспирационная пневмония.

Бабеоз.

Хориоретинит, вызванный Toxoplasma gondii.

Анаэробная гнойная инфекция.
5. Противотуберкулезные препараты**:
Рифампицин, клинические показания:
Профилактика:

Менингококковая инфекция.

Инфекции, вызванные Hаemophilus influenzae.
Комбинированная терапия:

Туберкулез.

Инфекции, вызванные другими микобактериями.

Тяжелые стафилококковые инфекции:

а) эндокардит или остеомиелит, вызванный Staphylococcus aureus;

б) эндокардит, вызванный Staphylococcus epidermidis.

Легионеллез.

Рифамбутин, клинические показания:
Профилактика:

Mycobacterium avium-комплекс.

Рифамиксин (Ксифаксон), клинические показания:

Диарея путешественника.

Общие показания для этой группы препаратов (см. выше).

Побочные действия, характерные для взаимодействия рифампицина с рядом препаратов приведены в табл.4

Сульфаниламиды

Сульфатиазин

Сульфизоксазол (Гантризин)

Сульфаметоксазол (Гантанол)

Салицилазосульфапиридин (Азулфидин)

Антимикробный спектр активности:

1. Грамположительные кокки (стрептококки группы А), профилактика острого ревматизма.

2. Грамотрицательные кокки (менингококки).

3. Грамотрицательные бактерии (индивидуально по чувствительности).

4. Нокардиоз.

Триметоприм-сульфаметоксазол (Бактрим, Септра)*:

1. Грамотрицательные кокки (гонококки).

2. Грамотрицательные бактерии (род Hemophilus, S. typhosa, род Enterobacteriaceae).

3. Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii.

4. Нокардиоз.

5. Staphylococcus aureus – MRSA и MSSA.

6. Stenotrophomonas maltophilia.
Фосфомицин (Монурал):

1. Органический фосфонат.

2. Грамотрицательные бактерии (индивидуально по чувствительности).

3. Однократная доза для лечения инфекций урологического тракта, вызванных E. faecalis, E. coli.
Сульфаниламиды и клинические показания к их применению (табл.5).

Фторхинолоны

Фторхинолоны – синтетические препараты, дериваты налидиксовой кислоты.
I поколение:

1. Норфлоксацин (Нороксин).

2. Ципрофлоксацин (Ципро)*.

3. Офлоксацин (Флоксин).

4. Ломефлоксацин (Максаквин).

5. Эноксацин (Пенетрекс).
II поколение:

1. Левофлоксацин (Леваксин)*.

2. Моксифлоксацин (Авелокс).

3. Гемифлоксацин (Фактив).
Широкий спектр действия in vitro – активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов:

Мeningococci;

Legionella;

Mycoplasma;

Гонококков;

Chlamidia;

Микроорганизмов, вызывающих кишечную патологию (Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter):

Pseudomonas aeruginosa (ципрофлоксацин и левофлоксацин);

Метициллинрезистентного S. aureus;

Микобактерий (M. tuberculosis, M. avium);

Анаэробов (моксифлоксацин).
Резистентность к фторхинолонам проявляют:

Анаэробы;

Пневмококки;

Стрептококки группы А, устойчивые к цефалоспоринам I поколения;

Метициллинрезистентный S. aureus (внезапно возникший).
Клинические показания:

Инфекции урологического тракта;

Энтериты;

Бронхиты;

Инфекции костей и суставов;

Левофлоксацина – пневмококковые инфекции, включая пенициллинрезистентные штаммы, внебольничные пневмонии.
Полимиксин (Колистиметат)

Поверхностно-активный агент в отношении мембраны бактериальной клетки, связывает фосфолипиды, вводится в/в или в/м.
Активен только в отношении аэробных грамотрицательных бактерий.

Резервный антибиотик в отношении мультирезистентных микробов.
Побочные эффекты:

Нефротоксичность – при нарушении функции почек необходимо корректировать назначения (избегать совместного применения с аминогликозидами);

Нейротоксичность, в том числе вероятность нейромышечной блокады с параличом дыхательных мышц.

Мупироцин (Бактробан)

Ингибирует белок посредством изолейцил t-РНК синтетазы.

Первично активен по отношению к грамположительным микроорганизмам.
Используется только местно при наличии:

Назальных MRSA-колоний;

Грамположительных инфекций кожи.

Ретапамулин (Алтабакс)*

Ингибирует синтез белка 50S-рибосомальной единицей.
Используется только местно при наличии:

Streptococcus pyogenes (не одобрен для лечения MRSA).

Тигециклин (Tигасил)

Ингибирует белок – подобен тетрациклину.
Активен в отношении:

Грамположительных микроорганизмов;

Грамотрицательных микроорганизмов;

Анаэробов.
Показания:

Осложненные инфекции кожи;

Осложненные инфекции брюшной полости;

Нозокомиальные инфекции, вызванные Acinetobacter, Stenotrophomonas (не активен в отношении P. aeruginosa)

Дозы: 50 мг в/в каждые 12 ч, затем 100 мг в/в однократно в сутки. Снижать только при тяжелых нарушениях печени.
Побочные реакции:

Фоточувствительность;

Тошнота;

Рвота;

Повышение уровня печеночных ферментов.
Противопоказания:

Беременность;

Детский возраст.

Побочные реакции
I. Пенициллины:

1. Реакции гиперчувствительности (1-10%):

Немедленного типа – анафилактический шок, уртикарные высыпания и ангионевротический отек;

Замедленного типа – кореподобные высыпания на коже, сывороточная болезнь.

2. Положительная реакция Кумбса: гемолитическая анемия.

3. Клонические и генерализованные судороги при приеме высоких доз.

4. Метициллин – интерстициальный нефрит (эозинофилы в моче).

5. Анемия и лейкопения.

6. Температурная реакция.

7. Гиперкалиемия (в одном миллионе единиц пенициллина G 1,6 mEq K+).

8. Ампициллин:

Генерализованная сыпь (7-24%) у пациентов с инфекционным мононуклеозом и цитомегаловирусной инфекцией;

Гастроинтестинальные симптомы, чаще диарея.

9. Тикарциллин:

Гипернатриемия (в одном грамме двунатриевой соли содержится 4,7 mEq Na);

Тромбоцитопении с кровотечениями.

II. Цефалоспорины:

1. Реакции гиперчувствительности (1-2%).

2. Тромбофлебит.

3. Гематологические изменения: лейкопения, положительная реакция Кумбса без гемолиза.

4. Кровотечения, ассоциированные с дефицитом витамина К.

III. Ванкомицин:

1. Тромбофлебит.

2. Нефротоксичность.

3. Ототоксичность.

4. Синдром «краснокожего».

5. Тромбоцитопения.

IV. Эритромицин:

1. Местные раздражения:

Тромбофлебиты;

Гастроинтестинальные симптомы.

2. Холестатические гепатиты.

V. Клиндамицин:

1. Гастроинтестинальные симптомы.

2. Псевдомембранозный колит (C. difficile).

3. Повышение активности печеночных ферментов.

4. Лейкопения.

VI. Рифампицин:

1. Реакции гиперчувствительного типа.

2. Печеночная и почечная токсичность.

3. Кратковременные нарушения печеночных тестов.

4. Ярко-оранжевое окрашивание мочи и секретов.

5. Взаимодействие с ферментными препаратами.

VII. Хлорамфеникол:

1. Супрессия костного мозга.

2. Обратимая панцитопения (зависит от дозы).

3. Необратимая апластическая анемия (идиосинкразия, частота – 1 случай на каждые 25-40 тыс. приемов, наиболее часто возникает при пероральном и местном применении).

4. Синдром «серого младенца», обусловлен неспособностью печени метаболизировать препарат.

VIII. Тетрациклины:

1. Гастроинтестинальные симптомы (прямое воздействие).

2. Гепатотоксичность (зависит от дозы, возникает во время беременности).

3. Фоточувствительные реакции.

4. Повреждение эмали зубов при приеме детьми до 8 лет.

5. Миноциклин – головокружение.

IX. Метронидазол/Тинидазол:

1. Гастроинтестинальные симптомы (тошнота) – встречаются редко.

2. Металлический вкус во рту, стоматиты, глосситы – встречаются редко.

3. Дисульфирамподобные реакции при одновременном применении с алкоголем.

4. Парестезии.

X. Триметоприм-сульфаметоксазол:

1. Аллергические реакции (сыпи, мультиформная эритема, синдром Стивенсона – Джонсона, токсический эпидермальный некроз (сульфаметоксазол).

2. Фоточувствительные реакции (сульфаметоксазол).

3. Гиперкалиемия при высоких дозах триметоприма.

4. Билирубиновая энцефалопатия – гипербилирубинемия у новорожденных (сульфаметоксазол).

Гематологические нарушения, включая гемолитическую анемию, агранулоцитоз, билирубинемию и т. д.

XI. Фторхинолоны:

1. Лекарственные взаимодействия – повышает уровень теофиллина и кумадина.

2. Кристаллурия.

3. В эксперименте было выявлено разрушение хрящей у недоношенных животных – не назначать детям до 18 лет и беременным.

4. Связывается с антацидами – уменьшает всасывание.

5. Ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин повышают риск разрыва ахиллового сухожилия при травме.

6. Моксифлоксацин увеличивает QT-интервал (аритмия типа «пируэт»).

7. Гемифлоксацин – сыпь.

Противотуберкулезные препараты

1. Первичного выбора:

Изониазид

Рифампицин

Этамбутамол

Пиразинамид

(Стрептомицин)

2. Альтернативного выбора:

Парааминосалициловая кислота

Циклосерин

Этионамид

Капреомицин

Канамицин

Противогрибковые препараты
олиены:

Амфотерицин В (АмВ):

АмВ-липидный комплекс (Абелцет)

АмВ-коллоидная дисперсия (Амфолекс)

АмВ-липосомы (Амбисом)

Нистатин
Эхинокандины:

Каспофунгин (Канцидас)

Микафунгин (Микамин)

Анидулафунгин (Эраксис)

Препараты других групп:

Флюцитозин (Анкобан)

Имидазолы:

Клотримазол (Миселекс)

Миконазол (Монистат)

Кетоконазол (Низорал)
Триазолы:

Флюконазол (Дифлюкан)

Итраконазол (Споранокс)

Вориконазол (Вифенд)

Позаконазол (Ноксафил)

Противотуберкулезные препараты первичного выбора
Изониазид

1. Бактерицидный препарат, ингибирующий синтез миколевой кислоты – важного компонента клеточной мембраны.

2. При пероральном приеме хорошо адсорбируется, максимальная концентрация в крови достигается через 1-2 ч.

3. Хорошо распределяется в организме, определяется в различных жидкостях (плевральной, асцитической), мокроте, слюне, а также в коже и мышцах.

4. Ацетилируется в печени и выводится почками:

Изониазид с низким уровнем ацетилирования (выпускается в США, странах Северной Европы) – более выражен токсический побочный эффект, связанный с высоким содержанием в крови (периферический неврит);

Изониазид с быстрым уровнем ацетилирования более гепатотоксичен.

5. Суточная доза для взрослых – 5 мг/кг перорально, максимальная суточная доза – 300 мг.

6. Спектр действия: M. tuberculosis, M. kansasii.

7. Побочные реакции:

Гепатит (развивается преимущественно у лиц пожилого возраста, а также лиц, принимающих одновременно рифампицин и алкоголь ежедневно);

Умеренное повышение уровня трансаминаз;

Периферический неврит;

Индивидуальная гиперчувствительность.

Рифампицин

1. В зависимости от концентрации препарат может обладать либо бактериостатическими, либо бактерицидными свойствами. Ингибирует синтез пиразинамидазы посредством подавления ДНК-зависимой РНК-полимеразы.

2. При приеме внутрь хорошо всасывается, проникает в ткани и распределяется в них.

3. Экскреция происходит с желчью (около 43%) и мочой (30-40%).Метаболизируется до диацетилированных форм.

4. Суточная доза для взрослых – 10 мг/кг перорально, максимальная суточная доза – 600 мг.

5. Спектр противотуберкулезной активности: M. tuberculosis, M. kansasii, M. marinum, некоторые штаммы M. avium.

6. Побочные реакции:

Ярко-розовый цвет жидких сред организма: слюны, слез, мочи, пота;

Кратковременное повышение печеночных проб.

Этамбутол
Фармакологические особенности:
1. Бактериостатическое действие проявляется в ингибировании синтеза одного или более продуктов обмена веществ чувствительного микроорганизма. Активен только в отношении делящейся бактериальной клетки.

2. Хорошо всасывается при приеме внутрь, пик концентрации в сыворотке крови достигается через 2-4 ч после приема однократной дозы.

3. Проникает в ткани, при приеме высокой дозы препарат обнаруживается в эритроцитах, почках, легких, слюне.

4. 2/3 дозы выводится с почками в неизмененном виде и 15% – с мочой в виде метаболитов.

5. Суточная доза для взрослых – 15-25 мг/кг перорально, максимальная суточная доза – 2,5 г.

6. Спектр действия: M. tuberculosis, M. marinum, 50% M. kansasii.

7. Побочные реакции:

Токсическое воздействие на глаза (снижение остроты зрения, утрата восприятия зеленого цвета, центральная скотома) зависит от дозы;

Гиперурикемия;

Аллергическая сыпь, анафилактический шок.

Пиразинамид
Фармакологические особенности:

1. Бактерицидный препарат. Антимикробная активность проявляется в зависимости от скорости метаболизма препарата (превращения в пиразоновую кислоту). M. tuberculosis продуцирует пиразаминазу, которая дезаминируется до активной формы пиразоновой кислоты.

2. При пероральном приеме хорошо всасывается, пик концентрации в плазме крови достигается через 2 ч после приема.

3. Проникает в ткани и жидкости, включая печень, легкие и спинномозговую жидкость.

4. 70% дозы выводится с мочой благодаря почечной фильтрации. Наибольшая часть выводится в качестве гидролизированных и гидроксилированных продуктов обмена.

5. Суточная доза для взрослых – 15-30 мг/кг перорально; максимальная суточная доза – 2-3 г.

6. Спектр активности: M. tuberculosis.

7. Побочные реакции:

Гепатит;

Гастроинтестинальные нарушения;

Гиперурикемия;

Артралгия;

Гипертермия.

Стрептомицин
Фармакологические особенности:
1. Бактерицидный препарат, ингибирует синтез белка чувствительного микроорганизма, необратимо связываясь с 30S-субъединицей рибосом.

2. При пероральном приеме плохо всасывается, необходимо в/м введение для достижения адекватного уровня в сыворотке крови.

3. Хорошо распределяется в средах организма, однако плохо проникает в спинномозговую жидкость, даже у пациентов с воспалением мозговых оболочек.

4. Выводится в неизмененном виде с мочой благодаря почечной фильтрации.

5. Суточная доза для взрослых – 15 мг/кг в/м, максимальная суточная доза – 1 г.

6. Спектр действия: M. tuberculosis, M. marinum, M. kansasii.