1. Рефрактометрический метод.

Навеску порошка 0,06 г взбалтывают с 1 мл воды, фильтруют. Определяют показатель преломления водного фильтрата (натрия гидрокарбонат).

Другую навеску порошка 0,1 г взбалтывают с 1 мл этанола, фильтруют. Определяют показатель преломления полученного спиртового раствора (фенилсалицилат). Параллельно в таких же условиях определяют показатели преломления растворителей - воды и спирта.

Количество каждого компонента вычисляют индивидуально по формуле

2. Титриметрический метод.

Натрия гидрокарбонат. Навеску порошка 0,05 г взбалтывают с 2-3 мл воды, фильтруют. Фильтрат титруют 0,1 н раствором НС1 в присутствии индикатора метилового оранжевого.

Фенилсалицилат.

1. Остаток на фильтре растворяют в 5 мл 0,1 н раствора натрия гидроксида, кипятят около 30 минут, избыток щелочи титруют 0,1 н раствором НС1 в присутствии индикатора фенолфталеина, до его обесцвечивания. Э = М.м.

2. Остаток на фильтре растворяют в 5 мл 10% раствора натрия гидроксида, кипятят 10-15 минут, нейтрализуют разв. НСl, прибавляют избыток 0,1 н раствора калия бромата, калия бромид, подкисляют серной кислотой, перемешивают, оставляют на 10 - 15 мин., затем к смеси прибавляют 10% раствор калия иодида, взбалтывают, оставляют на 5 минут. Выделившийся йод титруют 0,1 н раствором тиосульфата натрия (индикатор крахмал). Э= М.м./12

7. ФЕНИЛСАЛИЦИЛАТА

ГЕКСАМЕТИЛЕНТЕТРАМИНА ПО 0,3

Подлинность:

К 0,1 г порошка прибавляют 3-4 капли конц. серной кислоты, нагревают - появляется розовое окрашивание ауринового красителя, в образовании которого принимают участие и фенилсалицилат, и формальдегид, выделяющийся при кислотном гидролизе гекеаметилентетрамина (уротропина).

Количественное определение

1. Рефрактометрический метод.

Навеску порошка 0,08 г растворяют в 1 мл спирта и определяют показатель преломления полученного спиртового раствора.

Другую навеску 0,08 г обрабатывают 1 мл воды, фильтруют и определяют показатель преломления водного фильтрата (гексаметилентетрамин).

Расчет количества гексаметилентетрамина проводят по формуле {№ 1}, фенилсалицилата по формуле {№ 2}, приведенным выше.

2. Титриметрический метод.

Гексаметилентетрамин. После извлечения водой определяют методом нейтрализации (титрование раствором НС1 в присутствии индикатора метилового оранжевого или смешанного индикатора).

Фенилсалицилат. В остатке на фильтре определяют методом нейтрализации или броматометрии (подробно методики описаны для лекарственной формы № 4).

Факторы прироста показателей преломления водных и спиртовых растворов
Концентрация в %	Гексаметилентетрамин	Натрия гидрокарбонат	Фенилсалицилат
	вода	спирт	вода	спирт
	0,00166	0,00150	0,00136	0,00190
	0,00165	0,00149	0,00135	0,00189
	0,00164	0,00148	0,00134	0,00188
	0,00163	0,00147	0,00133	0,00187
	0,00162	0,00146	0,00132	0,00186
	0,00161	0,00145	0,00131	0,00185
	0,00160	0,00144	0,00130	0,00184
	0,00159	0,00143	0,00129	0,00183
	0,00158	0,00142	0,00128	0,00182
	0,00157	0,00141	0,00127	0,00181

ТЕМА: ПРИМЕНЕНИЕ РЕФРАКТОМЕТРИИ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Гексаметилентетрамин синтезирован А.М.Бутлеровым из параформальдегида и аммиака в 1860 г., но медицинское применение нашел только в 1895 г. Он представляет собой продукт конденсации формальдегида и аммиака. По химическому строению гексаметилентетрамин может быть отнесен к гетероциклическим соединениям, производным 1,3,5-триазина. Способы его испытаний и фармакологическое действие основаны на реакциях гидролиза, сопровождающихся образованием формальдегида. Поэтому гексаметилентетрамин рассматривают вместе с другими альдегидами. В современной номенклатуре лекарственных веществ он известен как метенамин.

Источником получения метенамина (гексаметилентетрамина) служит раствор формальдегида. Его смешивают с избытком 25%-ного раствора аммиака и упаривают в вакууме при 40–50°С:

6 + 4NH 3 ¾® (CH 2) 6 N 4 + 6H 2 O

Синтез метенамина состоит из двух стадий. Вначале происходит конденсация трех молекул формальдегида и трех молекул аммиака с образованием трииминопроизводного (гидрированного 1,3,5-триазина). Последнее затем конденсируется с тремя молекулами формальдегида и одной молекулой аммиака:

Для освобождения от примесей метенамина, применяемого в медицине (табл.22.2), его подвергают дополнительной очистке активированным углем, кристаллизуют, выпаривая из водного раствора, и перекристаллизовывают из этанола.

22.2. Свойства метенамина (гексаметилентетрамина)

Метенамин легко растворим в воде, растворим в этаноле и хлороформе, но очень мало растворим в эфире. Характерное его свойство - способность возгоняться без плавления. Он горюч и используется как «сухой спирт».

Для подтверждения подлинности сравнивают ИК-спектры поглощения испытуемого метенамина в области 4000-400 см –1 с прилагаемым к ФС рисунком спектра.

Подобно большинству гетероциклических азотсодержащих соединений, метенамин из растворов осаждается пикриновой кислотой (желтый осадок); раствором иода в растворе иодида калия (красно-бурый осадок); бромной водой (оранжево-желтый осадок). Эти реакции используют для его идентификации. Метенамин осаждает из растворов ионы железа (III), алюминия, хрома (III), титана (IV).

Метенамин устойчив к действию щелочей, а его растворы в воде довольно легко (особенно при нагревании) гидролизуются с образованием исходных продуктов синтеза:

(CH 2) 6 N 4 + 6H 2 O ⇄ ­+ 4NH 3 ­

Реакция гидролиза ускоряется в кислой среде. Образующийся формальдегид можно обнаружить различными реактивами (например, салициловой кислотой, хромотроповой кислотой и т.д.). Реакцию гидролиза в кислой среде ФС рекомендует для испытания на подлинность:

(CH 2) 6 N 4 + 2H 2 SO 4 + 6H 2 O ¾® ­ + 2(NH 4) 2 SO 4

Идентифицируют метенамин по запаху выделяющегося формальдегида при нагревании с разведенной серной кислотой. Если затем добавить избыток щелочи и вновь нагреть, то появляется запах аммиака:

(NH 4) 2 SO 4 + 2NaOH ¾® 2NH 3 ­ + Na 2 SO 4 + 2H 2 O

Процесс гидролиза в кислой среде протекает количественно, поэтому данная реакция рекомендована ФС для определения метенамина. С этой целью навеску метенамина кипятят с избытком 0,1 М раствора серной кислоты. Избыток кислоты оттитровывают 0,1 М раствором щелочи (индикатор метиловый красный).

Метенамин ввиду наличия в его молекуле четырех атомов азота имеет в водных растворах щелочную реакцию. Поэтому количественное определение можно также выполнить методом кислотно-основного титрования, без реакции гидролиза. Образуются малоустойчивые соли:

(CH 2) 6 N 4 + HCl ¾® (CH 2) 6 N 4 × HCl

В качестве индикатора используют смесь метилового оранжевого и метиленового синего.

Метенамин может быть количественно определен иодометрическим методом, поскольку образует с иодом малорастворимый полииодид (CH 2) 6 N 4 ×2I 2 . Однако он частично растворяется в растворе иодида калия. Это ограничивает применение данного метода, так как требует приготовления титранта с меньшим содержанием иодидов.

Более широко применим иодхлорометрический метод, основанный на образовании нерастворимого в воде комплексного соединения метенамина с иодмонохлоридом:

(CH 2) 6 N 4 + 2ICl ¾® (CH 2) 6 N 4 × 2ICl¯

Определение выполняют обратным иодхлорометрическим методом. После отфильтровывания образовавшегося комплекса избыток иодмонохлорида титруют в присутствии иодида калия:

ICl + KI ¾® I 2 + KCl

I 2 + 2Na 2 S 2 O 3 ¾® 2NaI + Na 2 S 4 O 6

Метенамин хранят в хорошо укупоренной таре при температуре не выше 20°C, учитывая его способность возгоняться. Поскольку он в растворах легко гидролизуется, их нельзя стерилизовать.

Применяют метенамин как антисептическое средство внутрь по 0,5–1,0 г и внутривенно по 5–10 мл 40%-ного раствора.

Гексаметилентетрамин (Уротропин)

Получение гексаметилентетрамина

Гексаметилентетрамин представляет собой продукт взаимодействия раствора формальдегида с аммиаком. Впервые его получил А. М. Бутлеров (1860), но только 35 лет спустя после открытия он стал применяться в медицине.

Сырьем для получения гексаметилентетрамина служит 40% раствор формальдегида в воде и аммиачная вода. К раствору формальдегида добавляют 25% аммиачную воду, смесь перемешивают и поддерживают температуру в пределах 40-50 °С.

После окончания реакции среда реакционной смеси должна «быть щелочной и должен ощущаться запах аммиака. К смеси добавляют активированный уголь, фильтруют ее, фильтрат выпаривают в вакууме до кашицеобразной массы. При охлаждении выкристаллизовываются кристаллы гексаметилентетрамина. Их отсасывают, промывают и сушат при температуре 30-35 °С. Полученный гексаметилентетрамин перекристаллизовывают из спирта.

Гексаметилентетрамин - белый кристаллический порошок, весьма гигроскопичный. Запаха не имеет. Вкус жгучий, вначале сладкий, затем горьковатый. Препарат хорошо растворим в воде и спирте, растворим в хлороформе, почти нерастворим в эфире. Водные растворы гексаметилентетрамина обладают слабощелочной реакцией. При нагревании улетучиваются не плавясь.

Фармакологические свойства гексаметилентетрамина

Синонимы:

Уротропин, Aminoform, Cystamine, Cystogen, Formamin, Hexamethylentetramin, Hexamina, Methenamine, Metramine, Urisol, Urotropinum и др.

Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок жгучего и сладкого, а затем горьковатого вкуса, без запаха. Легко растворим в воде (1:1,5) и спирте (1:10). При нагревании улетучивается не плавясь. Горит бледным пламенем. Водные растворы имеют щелочную реакцию (рН 40 % раствора 7,8 - 8,2).

Для внутривенного введения раствор готовят асептически.

Фармакологические свойства:

Получение гексаметилентетрамина было первым опытом (1899 г.) создания лекарственного вещества, которое в настоящее время называют пролекарством (Фенилсалицилат). При распаде гексаметилентетрамина в организме (в кислой среде) высвобождается формальдегид, обладающий при выведении с мочой антисептическим свойством.

Применяют гексаметилентетрамин как антисептическое средство при инфекционных процессах в мочевыводящих путях (циститы, пиелиты). При щелочной реакции мочи отщепления формальдегида не происходит и лечебного эффекта не отмечается. В этих случаях назначают вещества, сдвигающие реакцию мочи в кислую сторону (Аммония хлорид). Для предотвращения расщепления гексаметилентетрамина в желудке его назначают натощак. При необходимости вводят раствор гексаметилентетрамина внутривенно.

Показаниями к применению гексаметилентетрамина служат также холециститы и холангиты, аллергические кожные заболевания (крапивница, полиморфная эритема и др.), заболевания глаз (иридоциклиты, кератиты и др.). Препарат применят также при менингите, энцефалите, арахноидите.

В настоящее время, в связи с наличием более эффективных средств, гексаметилентетрамин широкого применения не имеет.

Применение:

Назначают внутрь в таблетках и растворах взрослым по 0,5 - 1,0 г на прием, детям - по 0,1 - 0,5 г; принимают несколько раз в день. В вену вводят по 5 - 10 мл 40 % раствора.

Побочные эффекты: Гексаметилентетрамин может вызывать раздражение паренхимы почек и в некоторых случаях способствовать распространению болезненного процесса при пиелите. При обнаружении признаков раздражения почек прием препарата прекращают.

Формы выпуска: порошок; таблетки по 0,25 и 0,5 г; 40 % раствор в ампулах по 5 и 10 мл.

Хранение: в хорошо укупоренной таре; растворы - при температуре не выше +20 С.

Гексаметилентетрамин является составной частью комбинированных таблеток «Кальцекс» и «Уробесал». Выпускавшиеся ранее таблетки «Уросал», содержавшие по 0,3 г гексаметилентетрамина и фенилсалицилата, исключены из номенклатуры лекарственных средств.

Идентификация гексаметилентетрамина

При нагревании водных растворов гексаметилентетрамина он гидролизуется с образованием формальдегида и аммиака.

В кислой среде гексаметилентетрамин разлагается с выделением формальдегида. При добавлении к реакционной смеси раствора щелочи ощущается запах аммиака.

Эта реакция приводится в ГФ как реакция подлинности на.гексаметилентетрамин.

При нагревании с салициловой кислотой в присутствии концентрированной серной кислоты образуется фиолетово-красное окрашивание.

Реакция основана на выделении формальдегида, который с салициловой кислотой в присутствии серной образует ауриновый краситель

Гексаметилентетрамин является однокислотным основанием, третичный азот придает ему основные свойства, поэтому с кислотами он образует двойные соли, например гидрохлорид гексаметилентетрамина. Наличие третичного азота, как у алкалоидов, обусловливает также образование пикратов (желтый осадок), тетрайодидов и других продуктов реакций. Гексаметилентетрамин обладает способностью давать комплексные соединения с солями серебра, кальция и фосгеном.

В отношении доброкачественности препарата ГФ требует отсутствия органических примесей и примесей солей аммония (не должно появляться желтого окрашивания от добавления к раствору препарата при нагревании реактива Несслера), примесей параформа (помутнение раствора от добавления реактива Несслера при нагревании). Допускаются примеси хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов в пределах соответствующих эталонов.

Количественное определение гексаметилентетрамина

Количественное содержание препарата можно определить методом нейтрализации. Навеску препарата нагревают с определенным количеством титрованного раствора серной кислоты, после охлаждения смеси избыток кислоты оттитровывают щелочью по метиловому красному. Параллельно в тех же условиях проводят контрольный опыт (фармакопейный метод).

Гексаметилентетрамин как основание может титроваться кислотой по смешанному индикатору (метиленовая синь и метиловый оранжевый) до перехода окраски из зеленой в сине-фиолетовую.

Этот метод менее точен, чем первый, но в экспресс-анализе лекарственных смесей им довольно широко пользуются.

Применение гексаметилентетрамина

Гексаметилентетрамин применяется как дезинфицирующее средство. Его действие основано на образовании формальдегида в кислой среде, который и оказывает дезинфицирующее действие. Применяется при заболевании мочевых путей. Следует учитывать при этом, что, если моча не имеет кислой реакции, препарат неэффективен, так как расщепления его на формальдегид не произойдет. Наряду с антисептическим действием гексаметилентетрамин проявляет в некоторой степени и противо-подагрическое действие, поэтому его применяют также при ревматизме.

Гексаметилентетрамин находит широкое применение и в качестве противогриппозного средства. Препарат назначают внутрь в порошках и таблетках и внутривенно в виде 40% раствора.

Выпускается в порошке и таблетках по 0,25 и 0,5 г, а также в ампулах по 5-10 мл 40% раствора. Хранить следует в хорошо закупоренных банках.

Метенамин (гексаметилентетрамин) Метенамин

Formalinum

Solutio Formaldehydi

Раствор формальдегида Раствор Формальдегида

Общая характеристика группы

Лекция № 17

Тема «Альдегиды и их производные»

1) Общая характеристика группы

2) Раствор формальдегида

3) Метенамин (гексаметилентетрамин)

Альдегиды представляют собой производные углеводородов с общей формулой R ─С ═O

Н Физические свойства альдегидов зависят от химического строения. Низкомолекулярные альдегиды – газообразные вещества, хорошо растворимы в воде, спирте, эфире. Имеют резкий запах. Увеличение числа углеродных атомов приводит к образованию альдегидов, которые представляют собой жидкости или твердые вещества. Имеют приятный цветочный запах.

Поляризованная двойная связь в альдегидной группе обуславливает активные восстановительные свойства, поэтому для альдегидов характерны реакции окисления, которые проводят с аммиачным раствором серебра нитрата, жидкостью Фелинга, с раствором йода и другими окислителями. Для альдегидов характерны реакции присоединения, конденсации, полимеризации.

В медицинской практике применяют раствор формальдегида, метенамин.

Получение . При окислении метанола.

CH 3 OH + O 2 → HCOH + 2 H 2 O

Описание. Прозрачная бесцветная жидкость со своеобразным острым запахом. Легко растворим в воде, спирте.

Реакции подлинности

1.Реакции окисления 1.1.Реакция серебряного зеркала(с реактивом Толленса- аммиачный раствор серебра нитрата)

2AgNO 3 +2 NH 4 OH→Ag 2 O +2 NH 4 NO 3 + H 2 O

HCOH + Ag 2 O →2Ag + HCOOH

1.2 Реакция с реактивом Нейслера – черный осадок

HCOH +K 2 [ HgJ 4 ] + 3KOH→ Hg +4 KJ +3 H 2 O + HCOOK

2. Реакция конденсации и окисления - образования ауринового красителя. Реакцию проводят с салициловой кислотой в присутствии концентрированной. серной при слабом нагревании, появляется красное окрашивание.

Количественное определение.

Метод йодометрии обратное титрование.

Метод основан на реакции окислении формальдегида стандартным раствором йода в щелочной среде. Избыток йода оттитровывают стандартным раствором натрия тиосульфата. Индикатор раствор крахмала.

HCOH + J 2 +3 NaOH→ HCOONa +2NaJ+ 2H 2 O

J 2 +2Na 2 S 2 O 3 → 2NaJ + Na 2 S 4 O 6

Применение . Обладает в слабых растворах антисептическим свойством.

Раствор формальдегида 37% свертывает белок.

Хранение . Хранят при температуре не ниже + 9 градусов. При более низкой температуре формальдегид переходит в параформ- вещество белого цвета,

не обладает свойствами формальдегида

(CH 2) 6 N 4

Получение. К раствору формальдегида прибавляют 25% раствор аммиака, смесь перемешивают и поддерживают температуру в пределах 40-50 0 С.

К смеси добавляют активированный уголь, фильтруют ее, фильтрат выпаривают в вакууме до кашицеобразной массы. При охлаждении выкристаллизовываются кристаллы метенамина.

6HCOH+ 4NH 3 → (CH 2) 6 N 4 +6H 2 O

Описание .

Белый кристаллический порошок, гигроскопичен. без запаха, жгучего вкуса, вначале сладкий,затем горьковатый. Растворим в воде, спирте, хлороформе. Водные растворы обладают слабо- щелочной реакции.

Реакции подлинности

1.Водные растворы особенно при нагревании легко гидролизуются с образованием формальдегида и аммиака.

(CH 2) 6 N 4 +6 H 2 O → 4NH 3 + 6HCOH

2. Реакция кислотного гидролиза. При нагревании с раствором серной кислоты появляется запах формальдегида.

При добавлении к полученной смеси раствора гидроксида натрия 30% и при дальнейшем нагревании выделяется аммиак.

(NH 4) 2 SO 4 + 2NaOH→2NH 3 + Na 2 SO 4 + 2H 2 O

3.На наличия третичного азота.

А) С раствором йода в кислой среде формальдегид образует тетрайод- бурого цвета.

(CH 2) 6 N 4 + 2I 2 → (CH 2) 6 N 4 ∙I 4 ↓

Б) С раствором серебра нитрата образует комплексную соль в виде белого осадка.

2(CH 2) 6 N 4 + 3AgNO 3 →2(CH 2) 6 N 4 ∙ 3AgNO 3 ↓

В) С раствором кальция хлорида образует комплексную соль в виде белого осадка.

(CH 2) 6 N 4 +CaCI 2 →(CH 2) 6 N 4 ∙CaCI 2 ↓

Количественное определение.

1.Метод нейтрализации обратное титрование.

Навеску препарата нагревают с определенным объемом стандартного раствора серной кислоты. Избыток кислоты оттитровывают стандартным раствором NaOH с индикатором метиловым красным.

(CH 2) 6 N 4 +2H 2 SO 4 + 6H 2 O →6 HCOH +2(NH 4) 2 SO 4

H 2 SO 4 +2NaOH→Na 2 SO 4 +2H 2 O

2. Метод ацидиметрии. Гексаметилентетрамин(метенамин) ввиду наличия в его молекуле третичного атома азота имеет щелочную реакцию, поэтому его можно титровать как одноосновное основание стандартным раствором кислоты хлористоводородной. В качестве индикатора применяют смесь метилового оранжевого и метиленовую синь. Титрование ведут от зеленого окрашивания до фиолетового.

(CH 2) 6 N 4 + HCI → (CH 2) 6 N 4 ∙ HCI

Применение . Применяют как антисептическое средство, при заболеваниях мочевых путей. Его действие основано на образовании формальдегида в кислой среде, назначают внутрь по 0,5-1,0 и внутривенно 5-10мл 40% раствора. Назначают при подагре и ревматизме.

Хранение . Хранят в хорошо укупоренной таре, учитывая его способность возгоняться и гидролизоваться во влажной атмосфере.

Контрольные вопросы для закрепления:

1.Какая функциональная группа характерна для молекулы альдегидов?

2.Какими свойствами в химическом отношении обладают альдегиды?

3. Можно ли стерилизовать растворы метенамина?

Обязательная:

1. Глущенко Н.Н., Плетнева Т.В., Попков В.А. Фармацевтическая химия. М.: Академия, 2004.- 384 с. с. 178-182

2. Государственная фармакопея Российской Федерации/ Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008.-704с.:ил.

Дополнительная:

1. Государственная фармакопея 11 изд., вып. 1-М: Медицина, 1987. - 336 с.

2. Государственная фармакопея 11 изд., вып. 2-М: Медицина, 1989. - 400 с.

3. Беликов В. Г.Фармацевтическая химия. – 3-е изд., М., МЕДпресс-информ- 2009. 616 с: ил.

Электронные ресурсы:

1. Фармацевтическая библиотека [Электронный ресурс].

URL:http://pharmchemlib.ucoz.ru/load/farmacevticheskaja_biblioteka/farmacevticheskaja_tekhnologija/9

2. Фармацевтические рефератики - Фармацевтический образовательный портал [Электронный ресурс]. URL: http://pharm-eferatiki.ru/pharmtechnology/

3. Компьютерное сопровождение лекции. Диск 1СD-RW.