Гексаметилентетрамин описание. Метенамин (Methenamine)

Брутто-формула

C 6 H 12 N 4

Фармакологическая группа вещества Метенамин

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

100-97-0

Характеристика вещества Метенамин

Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок жгучего и сладкого, а затем горького вкуса, без запаха. Легко растворим в воде и спирте. При нагревании улетучивается, не разлагаясь. Горит бесцветным пламенем. Водные растворы имеют щелочную реакцию.

Фармакология

Фармакологическое действие - противомикробное .

Активен в отношении большинства микроорганизмов, вызывающих заболевания мочевыводящих путей. Оказывает дозозависимый бактерицидный или бактериостатический эффект. Является пролекарством — после расщепления в кислой моче высвобождается формальдегид, денатурирующий белковые структуры микробов. Быстро и полностью всасывается в ЖКТ . Биодоступность — 30-60%. С белками плазмы крови практически не связывается. Попадает в мочу посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. C max в моче отмечается через 2 ч. T 1/2 — 4,3 ч. Экскретируется почками, 90% выводится в течение 24 ч.

Применение вещества Метенамин

Инфекции мочевыводящих путей: цистит, пиелит.

Противопоказания

Гиперчувствительность, дегидратация организма, печеночная и/или почечная недостаточность, беременность, период лактации, детский возраст до 6 лет.

Ограничения к применению

Замедление AV проводимости.

Побочные действия вещества Метенамин

Со стороны органов ЖКТ : тошнота, рвота, диарея, боль в животе.

Со стороны мочеполовой системы: альбуминемия, гематурия, кристаллурия.

Аллергические реакции: кожные высыпания и зуд.

Прочие: покраснение и болезненность в месте введения.

Взаимодействие

Препараты, ощелачивающие мочу (антациды, ингибиторы карбоангидразы, натрия гидрокарбонат, цитраты, тиазидные диуретики), снижают эффективность.

Метенамин оказывает бактерицидный или бактериостатический эффект в зависимости от дозы. Метенамин активен в отношении многих микроорганизмов, которые вызывают патологию мочевыводящих путей (Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Pseudomonas spp., Enterobacter spp., Staphylococcus saprophyticus., Enterococcus spp.). Метенамин является пролекарством, которое расщепляется в кислой моче с образованием формальдегида, который денатурирует белковые структуры микроорганизмов. В организме расщепление метенамина происходит в почках, а также в очаге воспаления, так как развитие воспаления сопровождается изменением реакции среды в кислую сторону. Микроорганизмы, которые увеличивают рН мочи (Proteus mirabilis и некоторые штаммы Enterobacter и Pseudomonas) могут снижать эффективность метенамина.
Метенамин быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность метенамина составляет 30 - 60%. Метенамин почти не связывается с плазменными белками. Посредством канальцевой секреции и клубочковой фильтрации метенамин попадает в мочу. В моче максимальная концентрация метенамина отмечается через 2 часа. Период полувыведения составляет 4,3 часа, выводится почками, в течение суток выводится 90%.

Показания

Инфекции мочевыводящих путей (пиелит, цистит); профилактика инфекционно-воспалительных осложнений со стороны мочевыводящих путей после эндоурологических манипуляций (бужирование уретры, цистоскопия, катетеризация мочевого пузыря).

Способ применения метенамина и дозы

Метенамин принимается внутрь, вводится внутривенно, используется наружно (в составе комбинированных препаратов). Внутрь: 2 раза в сутки по 0,1 - 1 г. Внутривенно: 2 - 4 г (5 - 10 мл 40% раствора). Курс терапии устанавливается индивидуально. Для профилактики инфекционно-воспалительных осложнений вводится однократно перед эндоурологической манипуляцией.
Лечение метенамином прекращают при нарушении функции почек, появлении протеинурии или/и гематурии.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, почечная или/и печеночная недостаточность, дегидратация организма, период лактации, беременность, детский возраст до 6 лет (безопасность не установлена).

Ограничения к применению

Замедление атриовентрикулярной проводимости.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование метенамина противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания. На время терапии метенамином необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные действия метенамина

Пищеварительная система: тошнота, диарея, рвота, боль в животе, диспептические явления.
Мочеполовая система: гематурия, альбуминемия, кристаллурия, учащенное мочеиспускание, поражение паренхимы почек.
Аллергические реакции: зуд, кожные высыпания.
Прочие: болезненность и покраснение в месте введения.

Взаимодействие метенамина с другими веществами

Лекарственные средства, которые ощелачивают мочу (ингибиторы карбоангидразы, антациды, натрия гидрокарбонат, тиазидные диуретики, цитраты и другие), снижают эффективность метенамина.
Метенамин при совместном использовании с сульфадимидином повышает риск развития кристаллурии.
Метенамин закисляет мочу и при совместном использовании с ко-тримоксазолом (сульфаметоксазол + триметоприм) увеличивает риск развития кристаллурии; не рекомендуется сочетанное применение.

Передозировка

Нет данных.

Торговые названия препаратов с действующим веществом метенамин

Комбинированные препараты:
Борная кислота + Метенамин + Тальк + Натрия тетраборат + Салициловая кислота + Свинца ацетат + Формальдегид + Цинка оксид: Теймурова паста.

C6H12N4 Мол. м. 140,19

Свойства. Бесцветный кристаллический порошок сначала жгуче-сладкого, а затем горьковатого вкуса, без запаха. Хорошо растворяется в воде и слабых кислотах. В эфире растворим мало; растворим в спирте (1:10) и в хлороформе (0,8:10). При нагревании до 263 °С улетучивается, не плавясь.

Технические требования. Содержание C6H12N4 в продукте не менее 99,5%; количество остатка после прокаливания не более 0,03%, влаги не более 0,5%.

Применение. Дезинфицирующее средство при заболевании мочевых путей.

Определение гексаметилентетрамина по ГФХ

В основе определения лежит реакция кислотного гидролиза.

По количеству кислоты, затраченной на образование аммонийной соли, рассчитывают содержание гексаметилентетрамина.

Ход анализа. Точную навеску препарата (около 0,12 г) растворяют в конической колбе в 10 мл воды, добавляют 50 мл 0,1 н. раствора серной кислоты, смесь медленно кипятят в течение 30 мин и охлаждают. К охлажденной жидкости прибавляют 2 капли раствора метилового красного и избыток серной кислоты оттитровывают 0,1 н. раствором едкого натра до желтого окрашивания. Параллельно проводят контрольный опыт. Процентное содержание гексаметилентетрамина (X) вычисляют по формуле:

где V1 - количество едкого натра, пошедшее на титрование в контрольном опыте, мл; V2- количество едкого натра, пошедшее на титрование в основном опыте, мл; 0,003505 - количество C6H12N4, соответствующее 1 мл 0,1 н. раствора серной кислоты, г; а - навеска, г.

C 6 H 12 N 4 M.в. 140,19

Свойства. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок жгучего и сладкого, а затем горьковатого вкуса, без запаха. При нагревании улетучивается, не плавясь

Растворимость. Легко растворим в воде и спирте, растворим в хлороформе, очень мало растворим в эфире..

Подлинность. 2 мл раствора препарата (1:10) нагревают с 2 мл разведенной серной кислоты; появляется запах формальдегида. Затем прибавляют 2 мл 30 % раствора едкого натра и снова нагревают; появляется запах аммиака.

Кислотность или щелочность . Раствор 4 г препарата в 10 мл воды должен быть щелочным по лакмусу и не давать щелочной реакции по фенолфталеину.

Соли аммония и параформ. К 10 мл свежеприготовленного раствора препарата (1:20) прибавляют 5 капель реактива Несслера и нагревают на водяной бане при 50 0 С в течение 5 минут. Не должно появляться желтого окрашивания (соли аммония) и помутнения раствора (параформ).

Примечание. Для приготовления раствора препарата (1:20) дистиллированную воду, отвечающую требованиям ГФ, дополнительно кипятят (примерно до 1/3 объема) до получения отрицательной реакции с реактивом Несслера. Испытание проводят следующим образом: 10 мл воды нагревают с 5 каплями реактива Несслера на водяной бане при 50 0 С в течение 10 минут. Не должно появляться желтого окрашивания и помутнения.

Реактив Несслера применяют со сроком хранения не более одного месяца.

Органические примеси. В пробирку, предварительно сполоснутую концентрированной серной кислотой, наливают 2 мл концентрированной серной кислоты, постепенно всыпают 0,1 г препарата и встряхивают. Раствор не должен окрашиваться.

Хлориды. 1,5 г препарата растворяют в 30 мл воды. 10 мл полученного раствора должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,004% в препарате).

Сульфаты . 10 мл того же раствора должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,02% в препарате).

Тяжелые металлы . Раствор 2 г препарата в 10 мл воды должен выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,00025% в препарате).

Сульфатная зола . 0,5 г препарата помещают во взвешенный тигель и осторожно сжигают. После охлаждения тигля остаток смачивают 0,5 мл концентрированной серной кислоты, нагревают и прокаливают до постоянного веса. Сульфатная зола должна быть невесомой.

Количественное определение . Около 0,12 г препарата (точная навеска) растворяют в конической колбе в 10 мл воды, приливают 50 мл 0,1 н. раствора серной кислоты, смесь кипятят на небольшом огне в течение 30 минут и охлаждают. К охлажденной жидкости прибавляют 2 капли раствора метилового красного и избыток серной кислоты титруют 0,1 н. раствором едкого натра до желтого окрашивания.

Параллельно в тех же условиях проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 н. раствора серной кислоты соответствует 0,003505 г гексаметилентетрамина, которого в препарате должно быть не менее 99,0%.

Хранение. В хорошо закупоренных банках.

Примечание. Гексаметилентетрамин для инъекций дополнительно должен выдерживать следующее испытание: при прибавлении к 5 мл раствора препарата (1:2,5) 0,5 мл ацетона и 10 капель 1% свежеприготовленного водного раствора нитропруссида натрия не должно появляться через 10 минут розово-фиолетового окрашивания (амины).

Контрольные вопросы и ситуационные задачи

1. Какими химическими реакциями доказывают принадлежность анализируемых веществ к альдегидам? Напишите уравнение химических реакций.

2. С какой целью к раствору формальдегида добавляют метанол?

3. Какие методы количественного определения веществ производных альдегидов Вы знаете? Напишите уравнения химических реакций.

4. Каковы условия хранения лекарственных веществ производных альдегидов?

5. Как применяют в медицинской практике раствор формальдегида, хлоралгидрат и гексаметилентетрамин?

6. При хранении раствора формальдегида образовался белый осадок. Какой химический процесс при этом произошел? Каков химический состав осадка?

7. Гексаметилентетрамин легко растворим в воде. Как это проверить?

8. Какие вещества образуются при гидролизе гексаметилентетрамина?

10.Дайте заключение о качестве раствора формальдегида по количественному определению с учетом требований ГФ Х (должно быть формальдегида в лекарственном средстве 36,5%-37,5%), если на определение 5 мл раствора приготовленного в результате разведения навески 1,0025 г в мерной колбе вместимостью 100 мл до метки взято 20 мл 0,1 моль/л раствора йода с К = 0,9974 и на титрование израсходовалось 7,63 мл 0,1 моль/л раствора натрия тиосульфата с К = 1,0021.

11.Дайте заключение о качестве хлоралгидрата по количественному определению с учетом требований ГФ Х (должно быть хлоралгидрата в лекарственном средстве не менее 99,0% и не более 101,0%), если на навеску 0,2984 г для разложения взято35 мл 0,1 моль/ раствора натрия гироксида и на титрование израсходовалось 16,35 мл 0,1 моль/л раствора кислоты хлористоводородной с К = 1,0028. На контрольный опыт пошло 34,66 мл титранта. (М.м. = 165,40).

12.Какие примеси в хлоралгидрате, гексаметилентетрамине и растворе формальдегида могут образоваться при их получении?

13. Для установления подлинности лекарственного вещества необходимо взять навеску массой 0,2 г. С какой точностью нужно взвешивать вещество?

ГОУВПО ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Медицинский институт

Специальность «Фармация»

Итоговый междисциплинарный экзамен

Экзаменационный билет №12

1. В ОТК фармацевтического предприятия поступило несколько серий лекарственного вещества следующей структуры:

При определении солей аммония и параформа в образцах одной серии появилось помутнение раствора и желтое окрашивание. Дайте обоснование причинам изменения его качества по данному показателю в соответствии со способами получения и хранения. Предложите другие испытания для характеристики его качества.

Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные характеристики) и их использование для оценки качества.

В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.

Обоснуйте способ приготовления раствора для инъекций и укажите особенности определения примесей в лекарственной форме. Напишите уравнения реакций.

Гексаметилентетрамин. Уротропин Hexamethylentetraminum

C e H 12 N 4 М.м. 140,19

Метенамин (Гексаметилентетрамин)

Гексаметилентетрамин представляет собой продукт взаимо­действия раствора формальдегида с аммиаком. Впервые синтезирован A.M. Бутлеровым в 1860 г. при взаимодействии водных растворов формальдегида и аммиака. Как ЛС он стал применяться только спустя 35 лет.

Получение идет в несколько стадий. Сначала образуется гекса-гидро-1,3,5-триазин, а затем - гексаметилентетрамин:

Гексаметилентетрамин - белый кристаллический порошок, весьма гигроскопичный. Запаха не имеет. Вкус жгучий, вначале сладкий, затем горьковатый. Препарат хорошо растворим в во­де и спирте, растворим в хлороформе, почти нерастворим в эфи­ре.

Водные растворы гексаметилентетрамина обладают слабо­щелочной реакцией.

Подлинность . 1) ИК-спектр (сравнение со спектром стандарт­ного образца). При нагревании он улетучиваются не плавясь так как он гидролизуется с образованием формальдегида и аммиака.

Эта реакция приводится ГФ X как реакция подлинности на гексаметилентетрамин

2) После гидролиза в среде кислоты серной разведенной при нагревании ощущается запах формальдегида:

При последующем добавлении избытка раствора натрия гидро-ксида и нагревании ощущается запах аммиака

и можно обнаружигь хлороформ

3) При нагревании с салициловой кислотой в присутствии кон­центрированной серной кислоты образуется фиолетово-красное окрашивание.- ауриновый краситель красного цвета.

На первой стадии реакции концентрированная серная кисло­та играет роль водоотнимающего агента, вследствие чего про­исходит конденсация

фенола с формальдегидом с образованием метиленбиссалициловой кислоты, которая окисляется серною кислотой до хиноидной структуры.Последняя вступает во взаи­модействие с непрореагировавшей в реакции салициловой кис­лотой.

Чистота . В гексаметилентетрамине недопустимы примеси солей аммония и параформа , что возможно при нарушении условий хра­нения препарата. Обе примеси открывают реактивом Несслера (пос-ле добавления реактива не должно появляться ни желтого окраши­вания, ни осадка). Для этого к раствору препарата добавляют реак­тив и нагревают на водяной бане . В присутствии солей аммония возникнет желтое окрашивание :

Параформ при нагревании дает формальдегид, который с реак­тивом Несслера образует металлическую ртуть:

Количественное определение . Химические свойства гексамети-лентетрамина позволяют применить для количественного определе­ния лекарственного вещества различные титриметрические методы: кислотно-основное, окислительно-восстановительное, осадительное титрование, метод Кьельдаля.

1) Кислотно-основное титрование .

а) Обратная алкалиметрия (после кислотного гидролиза). На­ веску препарата нагревают с избытком титрованного раствора кис­ лоты серной. При этом гексаметилентетрамин разлагается до ам­ мония сульфата и формальдегида (химизм - см. Определение подлинности). Избыток кислоты серной оттитровывают стандарт­ ным раствором натрия гидроксида в присутствии метилового крас­ ного в качестве индикатора (фармакопейный метод).

б) Кислотно-основное титрование в водной среде. В водной сред е гексаметилентетрамин титруют как однокислотное основание стан­ дартным раствором кислоты хлороводородной в присутствии сме­ шанного индикатора (метиленовый синий и метиловый оранже­ вый 1 ):

в) Кислотно-основное титрование в неводной среде. В среде мета-пола гексаметилентетрамин титруют стандартным раствором кис­лоты хлорной. Конец титрования определяют потенциометрически (Британская фармакопея, 2001):

2) Окислительно-восстановительное титрование:

а) Йодометрия. Являясь азотистым основанием, гексаметилен­ тетрамин взаимодействует с раствором йода (как общеалкалоид­ ным осадительным реактивом) с образованием малорастворимого тетрайодида:

б) Йодхлорметрия. В результате реакции между гексаметилен- тетрамином и избытком титрованного раствора йодмонохлорида образуется осадок комплексного соединения:

После фильтрования к фильтрату добавляют избыток калия йодида и выделившийся йод титруют стандартным раствором натрия тиосульфата:

3) Осадительное титрование. Метод основан на способности гек- саметилентетрамина образовывать нерастворимые комплексные соединения с солями тяжелых металлов, в частности с серебра нит­ ратом:

Избыток серебра нитрата титруют стандартным раствором ам­мония тиоцианата в присутствии железо-аммониевых квасцов в качестве индикатора.