«Сальбутамол» ДАИ, 100 мкг, 200 доз

«Саламол ЭКО»

(в форме сульфата), ДАИ, 100 мкг, 200 доз.

«Саламол ЭКО легкое дыхание»

(в форме сульфата), ДАИ, 100 мкг, 200 доз, оптимизатор дозы.

- «Сальбен» ДПИ «Циклохалер», 200 мкг, 100 и 200 доз.

- «Сальбутамол» таблетки 2 мг. и 4 мг., N 30.

«Вентолин» (сальбутамол в форме сульфата), без фреона, ДАИ, 100 мкг, 200 доз.

«Вентолин - небулы» раствор для ингаляций в небулах, 1 небула – 2,5 мг, растворитель – физиологический раствор 2,5 мл., 10 небул.

2. Фенотерол:

1. Беротек Н (без фреона), ДАИ, 100 мкг, 200 доз.

2. Беротек, раствор для ингаляций 0,1%-20 мл., 1 мл = 1 мг.

3. Тербуталин

Тербуталин ДПИ, 1 доза = 500 мкг.

«Бриканил» ДАИ 1 доза = 250 мкг., ДПИ 500 мкг–1 доза, таб. 2,5 мг, ампулы 1 мл – 0,5 мг.

КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

1. Беродуал Н

(фенотерол 50 мкг+ипратропия бромид 20 мкг), ДАИ, 200 доз.

2. Беродуал, раствор для ингаляций,

1 мл =фенотерола 500 мкг+ипратропия бромид 250 мкг, 20 мл.

3. Комбивент

(сальбутамол 120 мкг+ ипратропия бромид 20 мкг),

ДАИ, 200 доз.

4. Дитек (1 доза=фенотерол 50 мкг+ кромоглиевая кислота 1 мг), ДАИ 200, доз.

5. «Интал плюс» (1 доза сальбутамол 100 мг+кромоглиевая кислота 1 мг), ДАИ, 200 доз.

Антихолинергические препараты

(селективные М-холинолитики)

1 поколение:

Ипратропиума бромид

«Атровент Н», ДАИ, без фреона,

1 доза = 20 мкг, 200 доз.

«Атровент», раствор для ингаляций0,025%, 1 мл=250 мкг.

Окситропиума бромид

«Оксивент» ДАИ, 1 доза=100 мкг, 200 доз

2 поколение: Ипратропия йодид

«Тровентол» (ипратропия йодид), 1 доза=40 и 80 мкг.

3 поколение: Тиотропиума бромид

«Спирива», ПИ « HandiHaler », 1 капсула=18 мкг, 30 капсул в блистере.

Антилейкотриеновые препараты

1. Монтелукаст («Сингуляр»), таб. 10 мг,

подростки 10 мг., дети 6-14 лет 5 мг 1 р/д.

2. Зафирлукаст («Аколат»), таб. 20 мг, N 28,

подростки 20 мг., 5-11 лет 10 мг. 2 р/д.

КРОМОНЫ

Кромогликат натрия

«Интал», ДАИ 1 доза=1 мг.

«Интал-5», ДАИ 1 доза=5 мг.

«Интал», расивор для небулайзера, 1%-2 мл.

«Кропоз», ДАИ1 доза=5 мг.

«Кромоген», ДАИ, 1 доза 1 и 5 мг.

«Кромоген Легкое Дыхание», ДАИ, активируемый вдохом, 1 доза=5 мг.

«Интал» ПИ «Спинхалер», капсулы 20 мг.

«Ифирал» ПИ «Спинхалер», капсулы 20 мг.

Недокромил натрия

Тайлед, ДАИ, 1 доза=2 мг.

Тайлед Минт, ДАИ, 1 доза=2 мг.

БЕКЛОМЕТАЗОНА ДИПРОПИОНАТ

«Бекотид» ДАИ, 50 мкг

«Беклофорте» ДАИ, 250 мкг.

«Альдецин» ДАИ, 50 мкг.

«Беклазон», ДАИ, 50, 100, 250 мкг.

«Беклазон Легкое Дыхание», ДАИ, 50, 100, 250 мкг.

«Беклоджет», ДАИ с ингаляционной камерой «ДЖЕТ», 250 мкг.

«Бекотид», блистеры с пудрой («Бекодиски») для ПИ «Дискхалер», 100, 200 мкг

«Бекломет», ПИ «Изихейлер», 200 мкг.

ФЛУНИЗОЛИД

(низкая ГК активность)

“Ингакорт”, ДАИ, 250 мкг.

ФЛУТИКАЗОНА ПРОПИОНАТ

“Фликсотид”, ДАИ, 50, 125, 250 мкг.

“Фликсотид”, блистеры с пудрой для ПИ “Дискхалер”, 50, 100, 250, 500 мкг.

“Фликсотид” ПИ “Мультидиск”, 250 мкг.

“Серетид”, ПИ “Мультидиск”, комбинация с сальметеролом 50 /100, 50 /250, 50 /500 мкг.

БУДЕСОНИД

“Будесонид мите”, ДАИ, 50 мкг.

“Будесонид форте”, ДАИ, 200 мкг.

“Пульмикорт”, ПИ “Турбухалер”, 200 мкг.

“Симбикорт”, ПИ “Турбухалер”, комбинация с сальметеролом (80 и 160 мкг+4,5 мкг сальметерола).

“Бенакорт”, ПИ “Циклохалер”, 200 мкг.

Другие:

Триамцинолона ацетонид (“Азмакорт”, ДАИ, 100 мкг.)

Мометазона фуроат – ожидается появление на российском рынке.

b 2- агонисты длительного действия

Сальметерол

«Серевент», ДАИ, 1 доза = 25 мкг., ДПИ, 1 доза = 50 мкг.

Формотерол.

«Оксис» 1 доза = 4,5, 9, 12 мкг., ДПИ-1д 2 р/д

ДАИ-2 д 2 р/д.

«Сальтос» (сальбутамола гемисукцинат), таблетки 7,23 мг.

«Кленбутерол», «Спиропент», 5 мл=5 мкг, сироп 100 мл.

ПРОГРАММА ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

Часть 1.

Обучение детей и семей для достижения партнерских отношений в преодолении болезни.

Часть 2.

Определение и мониторирование степени тяжести БА.

Часть 3.

Удаление или уменьшение воздействия факторов риска.

Часть 4.

Разработка индивидуального долгосрочного плана медикаментозного лечения.

Часть 5.

Разработка индивидуального плана лечения обострений (приступов) БА.

Часть 6.

Обеспечение регулярным медицинским наблюдением.

Цели успешного лечения БА:

☺☻ Минимальное количество или отсутствие симптомов, включая ночное время;

☺☻ м инимальное количество обострений;

☺☻ отсутствие обращений за медицинской помощью;

☺☻ минимальный прием средств скорой помощи;

☺☻ отсутствие ограничений физической активности и нагрузок;

☺☻ функция легких, близкая к нормальной;

☺☻ минимальное количество или отсутствие побочных эффектов от применяемых противоастматических лекарств.

«Пульмикорт» (действуюшее вещество – будесонид, суспензия, для небулайзерной терапии, Astra-Zeneca).

В России, как и в большинстве стран мира, для небулайзерной терапии на данный момент доступен только один препарат из группы ингаляционных кортикостероидов – «Пульмикорт».

Показания к применению:

Обструктивные заболевания дыхательных путей у новорожденных и детей раннего возраста: бронхиальная астма, облитерирующие бронхиолиты, бронхолегочная дисплазия, острый стеноз гортани).

Тяжелая стероидозависимая астма у детей, как альтернатива системным стероидам.

Экзогенный аллергический альвеолит.

Необходимость применения ингаляционных стероидов у детей, не способных пользоваться дозированными ингаляторами.

Суспензия Пульмикорта выпускается в виде одноразовых пластиковых ампул по 2,0 мл в дозах 0,25 мг/мл и 0,5 мг/мл (т.е. 0,5 мг/ампула и 1,0 мг/ампула ). В упаковке 20 ампул.

Средняя доза препарата на 1 ингаляцию для ребенка раннего возраста: 0,25 мг (0,5 мл.), в сутки проводится 2 ингаляции. Расход ампул на одного больного – 1 ампула на 2 дня лечения (1 упаковка на 40 дней лечения).

1. Бета-2 адреномиметики

1.1 Бета-2 адреномиметики короткого действия:

Сальбутамол 90./44/6

(Вентолин 00238/16.01.95, Вентолин Легкое дыхание, Вентолин небулы П8242-011022. 06.04.99 Вентодиск 007978/25.11.96. Сальбен 95/178/11) Фенотерол (Беротек Н 011310/01-1999, 10.08.99) Тербуталин (Бриканил 00427/26.01.93) Гексопреналин (Ипрадол 002557/14.07.92)

1.2 Бета-2 адреномиметики длительного действия:

Кленбутерол (Спиропент 007200/28.05.96) Формотерол (Форадил 003315/10.09.93, Оксис 011262/21.07.99) Сальметерол (Серевент 006227/28.06.95, Сальметр 006936/21.12.95) Сальбутамол (Вольмакс 003100/28.06.93, Сальтос 94/294/9)

2. Метилксантины

2.1 Аминофиллин (Эуфиллин 72/631/8. 72/334/32; Аминофиллин 002301/10.12.91; 002365/27.01.92)

2.2 Теофиллин (Вентакс 006205/21.06.95, Спофиллин-ретард 007135/12.03.96; 007136/12.03.96, Эуфиллонг 002314/09.01.92, Теотард 008019/03.02.97, Теопек 88/677/5)

Ипратропиум бромид (Атровент 00943/22.09.93; 007175/04.04.96; 007655/22.07.96)

4. Комбинированные препараты:

бета-2 адреномиметик+ипратропиума бромид

фенотерол+ипратропуим бромид (Беродуал 01104/04.05.95)

бета-2 адреномиметик+кромоглициевая кислота

фенотерол+кромоглициевая кислота (Дитек 008030/25.02.97) сальбутамол+кромоглициевая кислота (Интал плюс 006261/11.07.95)

1. Бета-2 адреномиметик

1.1. Бета-2-адреномиметик короткого действия

Сальбутамол

(Вентолин, Вентолин небулы, Ветодиски, Вентолин Легкое дыхание, Сальбен) Фармакологическое действие

Сальбутамол является селективным агонистом бета-2-адренорецепторов, локализующихся в бронхах, миометрии, кровеносных сосудах В терапевтических дозах, действуя на бета-2-адренорецепторы гладкой мускулатуры бронхов, оказывает выраженное бронхолитическое действие и незначительно влияет или вообще не влияет на бета-1-адренорецепторы миокарда

При ингаляционном пути введения, абсорбируется тканями легких, не подвергаясь метаболизму в легких попадает в кровоток. Препарат метаболизируется при «первом прохождении» через печень, а затем выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде или в виде фенольного сульфата

Бронхорасширяющий эффект наступает через 4-5 минут, максимальное действие — к 40-60 мин, период полувыведения — 3-4 часа, продолжительность действия составляет 4-5 часов Состав и форма выпуска

Препараты сальбутамола выпускаются в различных формах и с различными устройствами для доставки в дыхательные пути

Дозирующий аэрозольный ингалятор Вентолин содержит в одной дозе 100 мкг сальбутамола (в виде сальбутамола сульфата) Вентолин распыляется с помощью тетрафторэтана (норфлуран), который не относится к хлорфторуглеродам

Дозирующий ингалятор Вентолин Легкое Дыхание активируется дыханием, что облегчает ингаляцию, не требует синхронизации содержит в одной дозе 100 мкг сальбутамола (сальбутамола сульфата)

Вентолин Небулы (пластиковые ампулы) по 2,5 мл, содержащие в физиологическом растворе 2,5 мг сальбутамола (в виде сальбутамола сульфата) для ингаляции через небулайзер В состав препарата не входят консерванты и красители

Вентодиск — порошок для ингаляций по 200 мкг сальбутамола сульфата в 1 дозе в комплекте с дисковым ингалятором «Вентолин-Дискхалер»

Сальбен — сухой порошок для игаляций по 200 мкг, вводится с помощью индивидуального ингалятора циклохалера

Режим дозирования

Дозированный аэрозоль Вентолина, Вентолин Легкое дыхание, порошок Вентодиск, Сальбен применяются по 100-200 мкг (1 или 2 ингаляции), 3-4 раза в день

Вентолин Небулы необходимо применять под наблюдением специалистов с помощью специального ингалятора (небулайзера) Вентолин Небулы предназначен для применения в неразведенном виде только для ингаляций При необходимости длительного введения раствора сальбутамола (более 10 минут), препарат можно развести стерильным физиологическим раствором (дозы Вентолина для небулайзера даны в приложении 2)

Побочные эффекты

Сальбутамол может вызывать легкий тремор скелетной мускулатуры, который обычно наиболее выражен в руках, изредка возбуждение и повышение двигательной активности. В ряде случаев у 16 пациентов отмечается головная боль, расширение периферических сосудов и незначительное компенсаторное увеличение частоты сердечных сокращений У пациентов с предрасположенностью к развитию аритмий возможны нарушения сердечного ритма Ингаляционные препараты могут вызывать раздражение слизистой оболочки полости рта и глотки

— Применение больших доз сальбутамола, также как других бета-2-агонистов может вызывать гипокалиемию, поэтому при подозрении на передозировку следует контролировать уровень калия в сыворотке крови

Как и другие агонисты бета-адренорецепторов, сальбутамол может вызывать обратимые метаболические изменения, например увеличение концентрации глюкозы в крови У пациентов с сахарным диабетом возможно развитие декомпенсации и в ряде случаев — развитие кетоацидоза

Фенотерол гидробромид (Беротек) Фармакологическое действие

Фенотерол — бета-2-адреностимулятор короткого действия Высокий бронхолитический эффект связан с селективностью к бета-2-адренорецепторам, а также активацией аденилатциклазы, накапливающаяся цАМФ расслабляет гладкую мускулатуру бронхов; вызывает стабилизацию мембран тучных клеток и базофилов (снижает высвобождение биологически активных веществ), улучшает мукоцилиарный клиренс; обладает токолитическим эффектом Состав и форма выпуска

Дозированный ингалятор Беротек Н (с бесфреоновым пропеллентом) — в 1 дозе 100 мкг фенотерола гидробромида

Раствор Беротека для небулайзернои терапии — в 1 мл раствора содержит 1,0 мг фенотерола гидробромида

Режим дозирования

а) Острый приступ бронхиальной астмы

В большинстве случаев для купирования симптомов достаточно одной ингаляционной дозы, если же в течение 5 минут облегчения дыхания не наступило, можно повторить ингаляцию

Если эффект отсутствует после двух ингаляций, и требуются дополнительные ингаляции, следует без промедления обратиться за медицинской помощью в ближайшую больницу

б) Профилактика астмы физического усилия

1-2 ингаляционные дозы за один прием, до 8 доз в день

с) Бронхиальная астма и другие состояния, сопровождающиеся обратимым сужением дыхательных путей

1-2 ингаляционные дозы на один прием, если потребуются повторные ингаляции, то не более 8 ингаляций в день

Детям дозированный аэрозоль Беротек Н следует назначать только по рекомендации врача и под контролем взрослых

Раствор для ингаляций назначается через небулайзер под строгим медицинским наблюдением (дозы Беротека для небулайзера даны в приложении 2)

Побочное действие

Как следствие передозировки могут отмечаться ощущения прилива крови к лицу, тремор пальцев рук, тошнота, беспокойство, сердцебиение, головокружение, повышение систолического артериального давления, снижение диастолического артериального давления, возбуждение и возможно экстрасистолы

Тербуталин (Бриканил) Фармакологическое действие

Тербуталин — селективный бета-2-агонист короткого действия. Бронхолитическое действие обусловлено стимуляцией бета-2-адренорецепторов;

уменьшением тонуса гладкомышечных клеток и расширением мускулатуры бронхов.

Состав и форма выпуска Дозирующий аэрозольный ингалятор Бриканил — в 1 дозе 250 мкг тербуталин сульфата Таблетки Бриканил — 1 таблетка содержит: тербуталин сульфат — 2.5 мг

Режим дозирования

Ингаляционно при помощи дозирующего ингалятора по 1-2 вдоха (0,25) каждые 6 часов. Доза для перорального применения 2,5 мг 3-4 раза в сутки.

Гексопреналин (Ипрадол) Фармакологическое действие

Ипрадол- селективный бета-2-агонист короткого действия — катехоламин собранный из двух норадреналиновых молекул связанных гексаметиленовым мостом. Общим для всех этих молекул является селективная бета-2 рецепторная аффинность.

Состав и форма выпуска:

Дозирующий аэрозольный ингалятор Ипрадол — 1 доза 200 мкг гексопреналин сульфата

Таблетки — 1 тб — 500 мкг гексопреналин сульфата.

Режим дозирования

Ипрадол в ингаляциях назначается детям старше 3 лет по 1 вдоху, с интервалом не менее 30 минут.

Ипрадол в таблетированной форме назначается детям с легкой и средне-тяжелой астмой, с нетяжелыми приступами затрудненного дыхания в дозе

3-6 мес 0,125мг(1/4тб) 1-2раза/сут

7-12 мес 0,125мг (1/4 тб) 1-Зраза/сут

1-3 года 0,125-0,25 мг (1/4-1/2 тб) 1-Зраза/сут

4-6 лет 0,25 мг (1/2 тб) 1-3 раза/сут

7-10 лет 0,5мг(1тб) 1-Зраза/сут Побочное действие

Среди побочных проявлений у детей раннего возраста редко наблюдается усиление возбудимости, раздражительность, нарушение сна, изменение ритма сна.

1.2. Бета-2-агонисты длительного действия

Сальметерол (Серевент, Сальметер) Фармакологическое действие

Селективный агонист бета-2-адренорецепторов пролонгированного действия. Начало действия через 5-10 мин с момента ингаляции с долговременным до 12 часов расширением бронхов. Сальметерол быстро гидроксилируется в печени, основная часть введенной дозы элиминируется в течение 72 часов.

Форма выпуска

Серевент Ротадиск — в виде круглых блистеров (ротадисков) из фольги с 4 расположенными по окружности ячейками с порошком. В одной ячейке находится доза 50 мкг сальметерола ксинафоата и лактоза в качестве наполнителя. Серевент Ротадиск используется со специальным устройством для ингаляций — «Серевент Дискхалер». Вся доза препарата попадает в дыхательные пути даже при очень малой скорости вдоха.

Дозирующий аэрозольный ингалятор Серевент содержит в одной дозе 25 мкг сальметерола ксинафоата.

Режим дозирования

Назначается детям старше 3-х лет по 25-50 мкг (1-2 вдоха) 2 раза в сутки.

Регулярное (2 раза в сутки) применение Серевента показано в тех случаях, когда у пациента существует необходимость в использовании ингаляционного бронхоспазмолитика короткого действия более 1 раза в сутки или в комбинации с ингаляционными кортикостероидами. Побочное действие

Возможно развитие парадоксального бронхоспазма, головная боль, тахикардия, тремор;

возможна гипокалиемия.

Сальбутамол пролонгированного действия (Вольмакс, Сальтос) Фармакологическое действие

Пролонгированное действие агониста бета-2-адренорецепторов, обусловлено осмотически управляемым механизмом постепенного высвобождения лекарственного вещества из ядра таблетки в течение 9-12 часов.

Форма выпуска

Вольмакс — таблетки по 4 мг и 8 мг сальбутамола сульфата.

Сальтос — таблетки по 7,23 мг сальбутамола сульфата.

Режим дозирования

Детям в возрасте 3-12 лет по 4 мг 2 раза в день Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой, не раскусывая и не разжевывая. Старше 12 лет — доза принеобходимости может быть повышена до 8 мг 2 раза в день.

Формотерол (Форадил,0ксис) Фармакологическое действие

Селективный бета-2-адреномиметик. Начало бронхоспазмолитического действия после ингаляции через 1-3 мин, терапевтический эффект сохраняется в течение 12 часов. Активное вещество и его метаболиты ^полностью элиминируются из организма. Фармакокинетические характеристики формотерола для приема внутрь и в ингаляциях во многом сходны.

Состав и форма выпуска Дозирующий ингалятор Оксис в торбухалере — 1 доза содержит: формотерол фумарат — 4,5-9 мкг. Форадил — порошок для ингаляций в капсулах — 1 капсула содержит: формотерол фумарат — 12 мкг

Режим дозирования Детям 5 лет и старше назначают 1-2 раза в сут.

Кленбутерол (Спиропент) Фармакологическое действие

Спиропент селективный бета-2-агонист. Отличается длительным биологическим полураспадом и быстрой и полной абсорбцией при пероральном применении. Оказывает действие после приема в течение 10-12 часов.

Состав и форма выпуска

Таблетки — 1 тб содержит 0.02 мг хлоргидрата кленбутерола

Сироп — в 5 мл 0,005 мг хлоргидрата кленбутерола

Режим дозирования

Таблетки назначаются детям старше 12 лет и взрослым по 1 тб (0,02 мг 2 раза/сут. При длительной терапии доза может быть уменьшена до 0,02 мг/сут.

Детям до 12 лет доза спиропента составляет 0,0012 мг/кг массы тела.

Спиропент в сиропе назначается детям:

6-12 лет 15 мл (0,015 мг) 2 раза/сут.

4-6 лет 10 мл (0,01 мг) 2 раза/сут.

2-4 лет 5 мл (0,005 мг) 3 раза /сут.

младше 2 лет 5 мл (0,005 мг) 2 раза/сут.

Побочное действие

Спиропент может вызывать тремор пальцев рук, редко возбуждение, тахикардию, экстрасистолы.

2.Метилксантины

2.1 Эуфиллин, Аминофилин Фармакологическое действие

Метилксантины оказывают выраженное бронхолитическое действие, улучшают сокращение диафрагмы, увеличивают мукоцилиарный клиренс, уменьшают легочное сосудистое сопротивление, оказывают положительное инотропное и умеренное диуретическое действие. Тео-филлины тормозят освобождение из тучных клеток медиаторов аллергии, стимулируют ЦНС, дыхательный центр, усиливают выделение адреналина надпочечниками. Действие препаратов обусловлено ингибированием фосфодиэстеразы и, как следствие увеличением накопления в тканях циклического аденозинмонофосфата. Клинический эффект зависит от концентрации препарата в сыворотке крови. При пероральном приеме теофиллин быстро и полно всасывается, однако биодоступность зависит от лекарственной формы препарата. Основным путем элиминации теофиллина является его биотрансформация в печени, 10% неизмененного препарата выводится с мочой.

Форма выпуска

Раствор эуфиллина — для внутривенного введения — 10 мл 2,4 % в ампуле

Таблетки эуфиллина — 1 таблетка содержит — 150 мг

Режим дозирования

Нагрузочная доза при в\в введении составляет 4,5-5 мг/кг в течение 20-30 минут. В последующем эуфиллин может вводиться при непрерывной инфузии в дозе 0,6-0,8 мг/кг/час или дробно в соответствующих дозах через каждые 4-5 часов под контролем концентрации теофиллина в крови.

Пероральная суточная доза в среднем составляет 7-10 мг/кг. Побочное действие

Беспокойство, нарушение сна, головная боль, тремор, тошнота, рвота, диарея, сердцебиение, нарушение ритма.

2.2 Теофиллин пролонгированного действия

Высвобождение теофиллина из лекарственных форм пролонгированного действия происходит таким образом, что концентрация поддерживается в терапевтических границах (8-15 мг/л) в течение почти всех суток с плавным максимумом в ночные и ранние утренние часы

Форма выпуска Теопэк — таблетки -1 таблетка — 100, 200, 300 мг теофиллина безводного Ретафил — таблетки -1 таблетка — 200, 300 мг теофиллина безводного Теотард — капсулы -1 капсула — 200, 350, 500 мг теофиллина безводного Эуфилонг — капсулы — 1 капсула — 250, 375 мг теофиллина безводного. Вентакс — капсулы по 100, 200, 300 мг теофиллина безводного теофиллина безводного Спорофиллин-ретард — таблетки по 100, 250 мг теофиллина безводного

Режим дозирования

Суточная доза детям 6-8 лет составляет 200-400 мг за 1-2 приема, 8-12 лет 400-600 мг, старше 12 лет 600-800 мг

Побочное действие

Ощущение сердцебиения, аритмии, беспокойство, возбуждение, тремор, расстройство сна, головная боль, тошнота, рвота, диаррея

3. Блокаторы М-холинорецепторов

Ипратропиум бромид (АТРОВЕНТ) Фармакологическое действие

Активным веществом является ипратропиума бромид — конкурентный антагонист нейроме-диатора ацетилхолина Атровент блокирует рецепторы гладкой мускулатуры трахеобронхиального дерева и подавляет рефлекторную бронхоконтрикцию, предотвращает опосредованную ацетилхолином стимуляцию чувствительных волокон блуждающего нерва при воздействии различных факторов Атровент оказывает как профилактический так и бронхолитический эффект, вызывает уменьшение секреции бронхиальных желез

Действие препарата проявляется через 25-50 минут после ингаляции, достигает максимума к концу 1 часа и сохраняется в течение 6-8 часов

Состав и форма выпуска

Дозирующий аэрозольный ингалятор, 1 доза — 20 мкг ипратропиума бромида

Раствор для ингаляций 1 мл (20 кап) — 250 мкг ипратропиума бромида Режим дозирования

Дозирующий аэрозоль — по 1-2 ингаляции 3-4 раза /сут

Раствор для ингаляций через небулайзер (приложение 2) Побочное действие

Системные эффекты неизвестны, в отдельных случаях может появиться сухость во рту, при попадании в глаза, легкие обратимые нарушения аккомодации.

4. Комбинированные препараты

Бета-2 адреномиметик+ипраторопиума бромид (БЕРОДУАЛ) Фармакологическое действие

Беродуал — комбинированный бронхолитический препарат, в состав которого входят фенотерол (бета-2-агонист) и ипратропиума бромид — блокатор М-холинорецепторов. Ипратропиума бромида блокирует холинергические рецепторы, бета-2-агонист вызывает стимуляцию бета-рецепторов гладкомышечных клеток и быструю бронходилятацию Комбинация веществ с разным механизмом действия потенцирует бронхолитический эффект и увеличивает его продолжительность Состав и форма выпуска

Дозирующий аэрозольный ингалятор Беродуал — 1 доза содержит 50 мкг фенотерола и 20 мкг ипратропиума бромида

Раствор для ингаляций Беродуал — 20 мл во флаконе для небулайзерной терапии’ 1 мл (20 капель) содержит 500 мкг фенотерола и 250 мкг ипратропиума бромида Режим дозирования

Дозирующий аэрозоль Беродуала назначается детям старше 3 лет по 1 -2 дозы 3 раза в сутки (до 8 доз с сут).

Раствор Беродуала для небулайзера (приложение 2)

Побочное действие

Побочные эффекты незначительны При относительной или абсолютной передозировке возможен тремор пальцев, ощущение сердцебиения, связаные с наличием в препарате фенотерола В отдельных случаях сухость во рту, легкие и обратимые нарушения аккомодации, связанные с наличием в препарате ипратропиума бромида

Бета-2 адреномиметик+кромоглициевая кислота (Дитек) Фармакологическое действие

Комбинированный препарат с бронхолитическим и противоаллергическим действием. Предупреждает и устраняет бронхоспазм, улучшает функцию мерцательного эпителия, препятствуя дегрануляции тучных клеток и выделению из них биологически активных веществ.

Состав и форма выпуска

Дозирующий аэрозольный ингалятор — 1 ингаляционная доза содержит фенотерол гидробромид — 50 мкг и кромогликат динатрия — 1 мг

Режим дозирования Дети 4-6 лет по 1 дозе 4 раза в сутки. Дети старше 6-ти лет’ по 2 ингаляционных дозы 4 раза в сутки

Побочное действие Возможны тремор пальцев, ощущение сердцебиения, беспокойство

Бета-2 адреномиметик+кромоглициевая кислота (Интал плюс) Фармакологическое действие

Кромогликат натрия предупреждает бронхоспазм, препятствуя дегрануляции тучных клеток и выделения из них биологически активных веществ Сальбутамол — бета-адреномиметик с преимущественным влиянием на бета-2-рецепторы, оказывает бронхорасширяющие действие

Состав и форма выпуска

Дозирующий аэрозольный ингалятор — 1 доза содержит кромогликат натрия — 1 мг, сальбутамол — 100 ми-Режим дозирования

Детям с 6 лет 1-2 ингаляции 4 раза в сутки. В более тяжелых случаях или при контакте с аллергеном возможно увеличение дозы до 6-8 ингаляций в сутки.

Побочное действие

Возможны першение в горле, кашель, бронхоспазм, головная боль, преходящие судороги мышц, крайне редко ангионевротический отек, артериальная гипотензия, коллапс.

(Visited 128 times, 1 visits today)

Бета-агонисты

Бета-адреномиметики (син. бета-адреностимуляторы, бета-агонисты, β-адреностимуляторы, β-агонисты). Биологические или синтетические вещества, вызывающие стимуляцию β-адренергических рецепторов и оказывающие значительное влияние на основные функции организма. В зависимости от способности связываться с разными подтипами β-рецепторов выделяют β1- и β2-адреномиметики.

Физиологическая роль β-адренорецепторов

К кардиоселективным β1-блокаторам причисляют талинолол (Корданум), ацебутолол (Сектраль) и целипролол.

Прменение бета-адреномиметиков в медицине

Неселективные β1-, β2-адреномиметики изопреналин и орципреналин применяются коротким для улучшения атриовентрикулярной проводимости и учашения ритма при брадикардиях

β1-адреномиметики : дофамин и добутамин используют для стимуляции силы сердечных сокращений при острой сердечной недостаточности, вызванной инфарктом миокарда , миокардитом или другими причинами.

β2-адреномиметики короткого действия , такие как фенотерол, сальбутамол и тербуталин применяют в виде дозированных аэрозолей для купирования приступа удушья при бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) и других бронхообструктивных синдромах. Внутривенно фенотерол и тербуталин применяют для снижения родовой деятельности и при угрозе выкидыша .

β2-адреномиметики длительного действия сальметерол используется для профилактики, а формотерол и для профилактики, и для купирования бронхоспахма при бронхиальной астме и ХОБЛ в виде дозированных аэрозолей. Они часто комбинируются в одном аэрозоле с ингаляционными глюкокортикостероидами для лечения астмы и ХОБЛ.

Побочные эффекты бета-адреномиметиков

При применении ингаляционных бета-адреномиметиков наиболее часто встречаются тахикардия и тремор. Иногда - гипергликемия, возбуждение ЦНС, снижение артериального давления. При парентеральном применении все эти явления имеют более выраженный характер.

Передозировка

Характеризуется падением артериального давления, аритмиями, снижением фракции выброса, спутанностью сознания и др.

Лечение - применение бета-блокаторов, антиаритмических средств и др.

Применение β2-адреномиметиков у здоровых людей на время повышает устойчивость к физической нагрузке, так как они "держат" бронхи в расширенном состоянии и способствуют скорейшему "открытию второго дыхания". Нередко этим пользовались профессиональные спортсмены, в частности, велосипедисты. Следует отметить, что в краткосрочном периоде β2-адреномиметики действительно повышают толерантность к физическим нагрузкам. Но их бесконтрольное употребление, как и любого допинга, может оказать непоправимый вред здоровью. К β2-адреномиметикам развивается привыкание (чтобы "держать раскрытыми" бронхи приходится постоянно повышать дозу). Повышение дозы приводит к аритмиям и риску остановки сердца.

При применении ингаляционных бета-адреномиметиков наиболее часто встречаются тахикардия и тремор. Это частичные агонисты β-адренорецепторов. Бета-2-агонисты по продолжительности действия подразделяются на препараты короткого и пролонгированного действия. Бета-2 адренорецептор - β2 адренорецепторы один из подтипов адренорецепторов. В зависимости от способности связываться с разными подтипами β-рецепторов выделяют β1- и β2-адреномиметики.

Высокая бета-2-селективность обеспечивает минимальный риск развития побочных эффектов, особенно на сердце. В ряде случаев холинолитики используют в комбинации с бета-2-агонистами. Основные комбинированные препараты ипратропиума с бета-2-агонистами: ипратропиум/фенотерол (Беродуал®) и ипратропиум/сальбутамол (Комбивент®).

Внутривенный аминофиллин играет важную роль при купировании тяжелых приступов БА, толерантных к небулизированным формам бета-2-агонистов. Адреналин — универсальный адреномиметик. Норадреналин — только 3 — α1, α2 и β1. Дофамин — только 1 — β1-адренорецепторы. Промежуточным звеном между бета-адреномиметиками и бета-адреноблокаторами являются так называемые бета-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью.

Побочные эффекты бета-адреномиметиков

При парентеральном применении все эти явления имеют более выраженный характер. Неселективные бета-адреномиметики увеличивают силу и частоту сердечных сокращений, одновременно расслабляя гладкие мышцы бронхов. Бета2-адреномиметики назначают и парентерально, и внутрь, однако наиболее эффективны ингаляции.

Биологические или синтетические вещества, вызывающие стимуляцию β-адренергических рецепторов и оказывающие значительное влияние на основные функции организма. Это влечет за собой множество физиологических эффектов. Но их бесконтрольное употребление, как и любого допинга, может оказать непоправимый вред здоровью.

В сердце возбуждение β2-адренорецепторов приводит к учащению сокращений и тахикардии. Неселективные β1, β2-адреномиметики: изопреналин и орципреналин применялись для лечения бронхиальной астмы, синдрома слабости синусового узла и нарушениях сердечной проводимости. 1-адреномиметики: дофамин и добутамин оказывают положительный инотропный эффект. Имеют ограниченное применение и назначаются кратковременно при острой сердечной недостаточности, связанной с инфарктом миокарда, миокардитами.

Применение бета-адреномиметиков в медицине

Бета-адреноблокаторы - Бета блокаторы представляют собой группу фармакологических препаратов при введении которых в организм человека происходит блокирование бета адренорецепторов. Эти рецепторы чувствительны в основном к адреналину, норадреналин действует на них слабо, так как эти рецепторы имеют к нему низкую аффинность. Все адренорецепторы относятся к GPCR. Реагируют на адреналин и норадреналин.

ФЕНОТЕРОЛ (беротек)ираствор беротека для небулайзерной терапии – селективный бета-2–агонист короткого действия. Бронхолитический эффект наступает через 3-4 минуты и достигает максимума действия к 45 минуте.

Селективные β2-адреномиметики

При применении бета-2-агонистов возможнытремор рук, возбуждение, головная боль, компенсаторное увеличение ЧСС, нарушения ритма сердца, артериальная гипертензия. В дальнейшем небулайзер и насадки стерилизуются в автоклаве при 120°С и 1,1 атмосфере (ОСТ 12-21-2-85).

Физиологическая роль β-адренорецепторов

Побочное действие на сердечно-сосудистую систему у таких препаратов сводится до минимума. Пролонгированный эффект препарата почти полностью сохраняется и при ингаляционном применении. В России наиболее распространен из антихолинергических препаратов — ипратропиума бромид (Атровент®). Примуществом является то, что такая комбинация обладает синергизмом и позволяет снизить риск побочных эффектов составляющих компонентов.

СИНДРОМЫ И НЕОТЛОЖНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ.

Эти препараты преимущественно применяются в составе комплексной терапии тяжелых приступов удушья — ингаляции через небулайзер. Из метилксантинов при лечении бронхиальной астмы применяются препараты теофиллин и аминофиллин. Адренорецепторы в организме делятся на 4 подтипа: α1, α2, β1 и β2 и являются мишенью трёх синтезируемых в организме биологических активных веществ: адреналина, норадреналина и дофамина. Нередко этим пользовались профессиональные спортсмены, в частности, велосипедисты.

Лекарственный справочник содержит цены на лекарства и товары фармацевтического рынка в Москве и других городах России. К β2-адреномиметикам развивается привыкание (чтобы «держать раскрытыми» бронхи приходится постоянно повышать дозу). Повышение дозы приводит к аритмиям и риску остановки сердца. Иногда их применяют при обострении хронической сердечной недостаточности при декомпенсированных пороках сердца и ИБС. Длительное назначение этой группы препаратов приводит к повышению смертности.

Адренорецепторы - Адренорецепторы рецепторы к адренэргическим веществам. 1. Жалобы и анамнез заболевания. Связь этих симптомов с факторами риска БА (см. факторы риска БА). Наличие в анамнезе у больного или его родственников установленной БА или других аллергических заболеваний. Вынужденное положение, участие вспомогательной дыхательной мускулатуры в акт дыхания, сухие хрипы, которые слышны на расстоянии и/или при аускультации над легкими.

2-адренорецепторы находятся в бронхах, скелетных мышцах, матке, сердце, сосудах, ЦНС и других органах. Когда они связываются с β-агонистом, происходит активация через G-белок (ГТФ-связывающий белок) аденилатциклазы, которая превращает АТФ в циклический АМФ (цАМФ). К этой группе относятся адреномиметики, возбуждающие только бета-адренорецепторы. Назначаются при ИБС или аритмиях в сочетании с обструктивными заболеваниями лёгких, так как у частичных агонистов β-адренорецепторов меньше способность вызвать бронхоспазм.

Страницы: 1

Пролонгированные beta2-агонисты: место в терапии обструктивных болезней легких

С.Н.Авдеев, З.Р.Айсанов
НИИ пульмонологии Минздрава РФ, Москва

Список сокращений

А гонисты b 2 -адренергических рецепторов (b 2 -агонисты) являются самыми эффективными бронхорасширяющими препаратами, известными на сегодняшний день. Данные препараты способны быстро и эффективно уменьшить одышку, связанную с бронхоконстрикцией, и поэтому находят широкое применение при терапии наиболее распространенных обструктивных заболеваниях легких – бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Совершенствование b 2 -адренергических бронходилататоров шло по трем основным направлениям: создание селективных препаратов с большим сродством к b 2 -рецепторам, прямая доставка препарата к органу-мишени для снижения активации рецепторов в других тканях и создание препаратов длительного действия. Одним из заметных достижений в области создания b 2 -агонистов стало внедрение в клиническую практику b 2 -агонистов длительного действия (более 12 ч) – сальметерола и формотерола, каждый из которых уже показал свою высокую эффективность при БА и при ХОБЛ.

Описание препаратов и механизм действия

Формотерол был синтезирован на основе фенилэтаноламина и изначально использовался как оральный препарат, позже было обнаружено, что он обладает длительным эффектом при ингаляционном пути введения. Сальметерол, относящийся к классу салигенинов, был создан на основе сальбутамола. Его пролонгированный эффект был достигнут в результате удлинения липофильного "хвоста" (рис. 1).

Механизм действия пролонгированных b 2 -агонистов на уровне рецепторов отличается от действия b 2 -агонистов короткого действия. Согласно микрокинетической диффузионной гипотезе G.Anderson липофильность сальметерола и формотерола является наиболее важным фактором, объясняющим их отличия от других препаратов данного класса. Вследствие своей очень высокой липофильности сальметерол быстро проникает в мембраны клеток дыхательных путей, и эти мембраны выполняют функцию депо для препарата. Данный эффект снижает скорость поступления сальметерола к гладким мышцам и функциональным b 2 -рецепторам, так как сначала препарат проникает в мембраны других (негладкомышечных) клеток. Формотерол по сравнению с сальметеролом обладает много меньшей липофильностью, поэтому значительная доля молекул препарата остается в водной фазе и более быстро проходит через стенку дыхательных путей к b 2 -рецепторам гладких мышц, что ведет к быстрому развитию бронхорасширяющего эффекта. Продолжительный эффект сальметерола и формотерола объясняется их способностью длительное время находиться в би-слое клеточных мембран гладкомышечных клеток, в непосредственной близости от b 2 -рецепторов и взаимодействовать с этими рецепторами (рис. 2).
Таблица 1. Селективность некоторых агонистов b 2 -адренергических рецепторов

Рис. 1. Химическая структура агонистов b 2 -адренергических рецепторов.

Существует еще одна гипотеза продолжительного действия сальметерола (гипотеза якорной связи): возможно, что длинный липофильный "хвост" препарата взаимодействует со специфической гидрофобной связывающей областью b 2 -рецептора, попеременно и длительно связывая активный сайт области рецептора.
Оба препарата относятся к высокоселективным агонистам b 2 -адренергических рецепторов (табл. 1). Несмотря на сходный фармакологический профиль, данные препараты имеют и определенные различия. Основным отличием препаратов является скорость развития терапевтического эффекта: начало действия формотерола такое же быстрое, как у сальбутамола – через 1–3 мин после ингаляции, в то время как эффект сальметерола появляется через 10–20 мин (рис. 3). Продолжительность бронхорасширяющего эффекта двух препаратов примерно одинаковая – более 12 ч (рис. 4), хотя in vitro действие формотерола более короткое, чем у сальметерола. Интересно также отметить зависимость продолжительности действия формотерола от его дозы: М.Palmquist и соав. показали, что повышение объема форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ 1 ) выше 15% после ингаляции формотерола продолжалось 244, 337 и 459 мин при использовании доз препарата 6, 12 и 24 мкг соответственно.
Сальметерол и формотерол различаются по своему максимальному эффекту расслабления гладкой мускулатуры дыхательных путей. Сальметерол является парциальным (частичным) агонистом b 2 -рецепторов. Несмотря на то что сальметерол обладает внутренней активностью (intrinsic activity), он не способен вызвать полное расслабление сокращенной гладкой мускулатуры по сравнению с полным агонистом – формотеролом. Кроме того, полный агонист формотерол обладает большим бронхопротективным эффектом против прямых бронхоконстрикторных стимулов. Более высокая бронходилатирующая эффективность формотерола может быть ассоциирована с большим числом побочных эффектов, включая более выраженный и снижение сывороточного калия. Однако в отличие от бронхорасширяющего системный эффект формотерола довольно короткий и не превышает таковой у сальбутамола или тербуталина. Клиническое значение данных различий сальметерола и формотерола пока неясно, хотя теоретически возможно, что полный агонист формотерол может оказаться более эффективным бронхорасширяющим препаратом у больных с тяжелыми формами БА и ХОБЛ. Также возможно, что парциальный агонист сальметерол может препятствовать развитию бронхорасширяющего действия b 2 -агонистов короткого действия (сальбутамола), хотя проведенные клинические исследования не подтверждают данной гипотезы.
Сальметерол выпускается в виде дозированного ингалятора и в виде порошковых ингаляторов, формотерол только в форме порошковых ингаляторов.
Сходства и различия b 2 -агонистов короткого и длительного действия представлены в табл. 2.

Пролонгированные b 2 -агонисты при БА
Пролонгированные b 2 -агонисты благодаря улучшенному фармакологическому профилю имеют особые преимущества при терапии больных БА. Сальметерол и формотерол обладают бронходилатирующим и бронхопротективными эффектами продолжительностью более 12 ч, что дает возможность назначать эти препараты для терапии ночной астмы. Кроме того, пролонгированные препараты обеспечивают лучший контроль симптомов и функциональных легочных показателей у больных БА по сравнению с b 2 -агонистами короткого действия, улучшают качество жизни больных БА, обладают выраженным протективным эффектом при астме физического усилия.
Влияние пролонгированных b 2 -агонистов на симптомы и функциональные показатели
Эффективность пролонгированных b 2 -агонистов при БА была доказана многочисленными контролируемыми исследованиями. В трех сходных по своему дизайну Североамериканских, рандомизированных двойных слепых исследованиях у 784 больных БА легкого и среднего течения на протяжении 12 нед проводили сравнение эффективности сальметерола в дозе 42 мкг (эквивалентно дозе 50 мкг в Европе) 2 раза в сутки, сальбутамола 180 мкг (эквивалентно дозе 200 мкг в Европе) 4 раза в сутки и плацебо. Около половины всех больных БА принимали ингаляционные стероиды. Терапия сальметеролом оказалась более эффективной по влиянию на утренние и вечерние показатели пиковой объемной скорости (ПОС), клинические симптомы БА, потребность в симпатомиметиках короткого действия, причем эффективность сальметерола не уменьшалась к концу периода исследования.
Сходные результаты были получены также в крупном многоцентровом Европейском исследовании, включавшем 667 больных БА средней тяжести, однако в данном исследовании около 77% больных принимали кортикостероиды, 50% использовали высокие дозы (более 1000 мкг) ингаляционных стероидов и около 15% принимали оральные стероиды. В Европейском исследовании также сравнивали сальметерол и сальбутамол. Снижение вариабельности показателя ПОС было отмечено только у больных, принимавших сальметерол, и, особенно важно, повышение ОФВ 1 после ингаляции сальметерола наблюдали на протяжении всех 12 мес терапии, т.е. препарат обеспечивал продолжительный контроль БА.
Изучение эффективности другого пролонгированного b 2 -агониста формотерола проводили в двух рандомизированных слепых исследованиях, включавших в общей сложности 449 больных БА. В данных исследованиях на протяжении 12 нед сравнивали формотерол в дозах 12 мкг 2 раза в сутки и сальбутамол 200 мкг 4 раза в сутки. Терапия формотеролом приводила к улучшению клинических симптомов астмы, повышению утренних показателей ПОС, уменьшению дневной вариабельности ПОС, и в одном из исследований общее число тических атак в неделю было значительно ниже у больных, принимавших формотерол, по сравнению с сальбутамолом (1,7 и 2,8 соответственно, p < 0,05). Последующее наблюдение за больными, продолжающими прием формотерола в течение 12 мес, показали, что эффект, достигнутый к концу 3 мес терапии, поддерживается на том же уровне длительное время.
Влияние пролонгированных b 2 -агонистов на качество жизни
Важнейшим параметром оценки эффективности медикаментозных препаратов является качество жизни, основанное на субъективной оценке пациентом своего состояния. Кроме влияния на симптомы и функциональные показатели пролонгированные b 2 -агонисты способны также улучшить качество жизни больных. В крупном рандомизированном двойном слепом исследовании J.Kemp и соавт. изучали влияние терапии сальметеролом и плацебо на качество жизни, оцениваемое по анкете Asthma Quality of Life, в течение 12 нед у 506 больных БА, принимавших ингаляционные кортикостероиды (ИКС). Терапия сальметеролом по сравнению с плацебо привела к достоверному улучшению общей оценки качества жизни больных (1,08 и 0,61 баллов соответственно) и отдельных показателей: ограничение активности (0,91 и 0,54 баллов), симптомы астмы (1,28 и 0,71 баллов), эмоциональное благополучие (1,17 и 0,65 баллов), толерантность к внешним стимулам (0,84 и 0,47 баллов). Улучшение качества жизни больных сопровождалось улучшением функциональных показателей, симптомов астмы и снижением потребности в бронходилататорах короткого действия.
Изучению влияния комбинации формотерола и будесонида на качество жизни больных БА, включенных в исследование FACET, было посвящено исследование Е.Juniper, (детали исследования FACET описаны ниже). Качество жизни (оцененное по опроснику Asthma Quality of Life) улучшилось только у больных, получавших комбинированную терапию (на 0,21 балла; p = 0,028), и данное улучшение сохранялось в течение 12 мес активной терапии. Изменения показателей качества жизни коррелировали с улучшением клинических показателей (максимальный коэффициент корреляции – r = 0,51). Во многих исследованиях пациенты предпочитали использование пролонгированных b 2 -агонистов препаратам короткого действия.
Пролонгированные b 2 -агонисты при ночной астме
Ночные симптомы (кашель, удушье, диспноэ) являются одной из сложных проблем для многих больных БА. В одном из исследований было показано, что 73% больных БА просыпаются из-за симптомов астмы как минимум 1 раз в неделю и 39% пациентов просыпаются каждую ночь. Пролонгированные теофиллины и оральные медленно высвобождающиеся b 2 -агонисты способны уменьшить бронхиальную обструкцию в ночное время, однако не улучшают качество сна.
Результаты исследования M.Kraft и соавт. показали, что терапия сальметеролом 100 мкг 2 раза в день в течение 6 нед уменьшала число ночных пробуждений больных БА (0,9 + 0,1 против 0,4 + 0,1 в группе плацебо), кроме того, число ночей с пробуждениями достоверно снизилось (до 30,6% при терапии сальметеролом и до 69,8% при назначении плацебо). Исследования С.Brambilla и соавт., М.Fitzpatrick и соавт. также продемонстрировали способность сальметерола снижать число ночных пробуждений и улучшать ранние утренние показатели ПОС у больных БА, более того, сальметерол улучшал архитектуру сна у больных БА, приводя к удлинению 4-й стадии сна.
Пролонгированные b 2 -агонисты при астме физического усилия
Физическое усилие является важным триггером БА, особенно у детей и подростков. Препаратами выбора для профилактики астмы физического усилия (постнагрузочного бронхоспазма) являются b 2 -агонисты. Хотя препараты короткого действия (например, сальбутамол) способны обеспечить эффективную защиту от развития бронхоспазма или уменьшить его выраженность, продолжительность протективного действия сальбутамола не превышает 2 ч. Пролонгированные препараты сальметерол и формотерол обладают протективным эффектом, не уступающим сальбутамолу, однако продолжительность данного эффекта достигает 12 ч, что позволяет рекомендовать использование пролонгированных b 2 -агонистов в утреннее время для профилактики астмы физического усилия в течение всего дня.
Длительный протективный эффект пролонгированных симпатомиметиков был доказан в двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании J.Kemp и соавт., сравнивавших влияние сальметерола, сальбутамола и плацебо на симптомы астмы физического усилия у 161 больных БА. В ходе исследования всем больным однократно утром назначался один из препаратов, а затем 3 раза в день с интервалом 6 ч проводили тест с интенсивной физической нагрузкой. Плацебо не оказало никакого протективного влияния, сальбутамол обеспечивал защиту лишь против первой нагрузки, в то время как сальметерол предупреждал развитие бронхоспазма после всех трех нагрузочных тестов.
Однако все данные об эффективности пролонгированных препаратов при астме физического усилия получены в кратковременных исследованиях. Более продолжительные наблюдения показывают, что протективный эффект b 2 -агонистов длительного действия может полностью ослабевать уже к концу 4-й недели регулярной терапии, что было показано при монотерапии сальметеролом больных с астмой физического усилия. Таким образом, пролонгированные b 2 -агонисты при астме физического усилия могут быть рекомендованы только для эпизодического использования.
Сочетание пролонгированных b 2 -агонистов и ИКС
В настоящее время доказано, что наиболее эффективными препаратами для контроля БА являются ИКС. ИКС в рекомендуемых дозах хорошо переносятся и считаются безопасными препаратами. Однако с целью снижения потенциала развития побочных реакций для контроля БА необходим подбор минимально возможных эффективных доз ИКС. Часто, когда БА не контролируется назначенными дозами ИКС, возникает вопрос: следует ли повысить дозы ИКС либо добавить другой препарат? Чаще всего таким препаратом являются b 2 -агонисты длительного действия, пролонгированные теофиллины, антагонисты лейкотриеновых рецепторов. Пролонгированные b 2 -агонисты в настоящее время считаются более эффективными препаратами для комбинации с ИКС. Научное обоснование такой комбинации вытекает из комплементарных эффектов ИКС и b 2 -агонистов. Стероиды повышают экспрессию гена b 2 -рецептора и уменьшают потенциал для развития десентизации рецептора, в то время как b 2 -агонисты активируют неактивные глюкокортикоидные рецепторы, делая их более чувствительными для стероидзависимой активации.
Большое число исследований сравнивали эффективность комбинации сальметерола с ИКС и ИКС в двойной дозе. В одном из первых исследований, проведенном A.Greening и соавт., у 426 больных БА, не контролировавшейся бекламетазоном в суточных дозах до 400 мкг, на протяжении 6 мес сравнивали два режима терапии: 1000 мкг бекламетазона либо 400 мкг бекламетазона плюс 100 мкг сальметерола. Несмотря на то что оба режима повысили утренние значения ПОС, снизили дневную вариабельность ПОС, уменьшили дневные и ночные симптомы, данные изменения были достоверно лучше у больных, принимавших комбинацию препаратов. Число побочных реакций было одинаковым в обеих группах больных.
Многоцентровое исследование A.Woolcock и соавт. включало 738 больных с более тяжелой БА, имеющих симптомы, несмотря на прием беклометазона 1000 мкг/сут. В течение 6 мес сравнивали три режима терапии: 1) беклометазон 2000 мкг/сут; 2) беклометазон 1000 мкг/сутки и сальметерол 100 мкг/сут; 3) беклометазон 1000 мкг/сут и сальметерол 200 мкг/сут. Улучшение функциональных показателей, уменьшение ночных симптомов и снижение использования по потребности b 2 -агонистов короткого действия были значительно более выражены в группах больных, принимавших сальметерол. Однако ни в одной из групп терапия не приводила к достоверному снижению бронхиальной гиперреактивности. Оба приведенных исследования показали способность дополнительного приема сальметерола приводить к улучшению клинических симптомов и функциональных показателей, однако влияние такой терапии на количество обострений БА не рассматривалось. Некоторые исследователи высказывали сомнения по поводу рациональности такого подхода, так как существовала опасность, что b 2 -агонисты длительного действия могут "замаскировать" снижение контроля воспаления БА и привести к развитию более тяжелых обострений БА. Однако последующие исследования не подтвердили "маскирование" воспаления, так как были получены данные даже о снижении числа обострений БА на фоне комбинированной терапии.
Метанализ MIASMA, посвященный изучению сравнения комбинаций сальметерола и ИКС (бекламетазона и флютиказона) с повышенными дозами ИКС, рассматривал влияние режимов терапии на частоту обострения БА. В метанализ было включено 9 исследований длительностью более 12 нед (общее число больных – 3685). Данный анализ показал, что комбинированная терапия по сравнению с удвоенными дозами ИКС приводит к большему улучшению функциональных показателей, достоверному снижению бессимптомных дней и ночей (р < 0,001). Кроме того, у больных, принимавших ИКС и сальметерол, по сравнению с пациентами, принимавшими повышенные дозы ИКС, было выявлено достоверное уменьшение общего числа обострений БА на 2,73% (p = 0,020), а также числа умеренных и тяжелых обострений на 2,42% (p = 0,029).
В крупном многоцентровом FACET, включавшем 852 больных БА, в течение 1 года проводили сравнение эффективности комбинации формотерола и будесонида и удвоенных доз будесонида. Все пациенты были распределены на 4 группы: 1) будесонид в дозе 400 мкг/сут; 2) будесонид в дозе 400 мкг/сут плюс формотерол 24 мкг/сут; 3) будесонид в дозе 800 мкг/сут; 4) будесонид в дозе 800 мкг/сут плюс формотерол 24 мкг/сут. У больных, принимавших комбинацию препаратов, наблюдали более значительное улучшение дневных и ночных симптомов, повышение показателей ОФВ 1 и ПОС. Число тяжелых и легких обострений БА было снижено на фоне приема высокой дозы будесонида на 49 и 37% соответственно, на фоне приема низких доз будесонида и формотерола на 26 и 40% соответственно, однако наибольшее уменьшение обострений наблюдали у больных, принимавших высокие дозы будесонида и формотерол (на 63 и 62%).
Доказательства отсутствия "маскирования" воспаления на фоне приема комбинированной терапии b 2 -агонистов длительного действия с ИКС, кроме отсутствия повышения числа обострений, были недавно подтверждены данными морфологических исследований. M.Sue-Chu и соавт. в 12-недельном проспективном исследовании показали, что терапия сальметеролом 100 мкг/сут и флютиказоном 400 мкг/сут по сравнению терапией будесонидом в низких дозах (400 мкг/сут) у больных БА приводила к большему снижению активности воспаления дыхательных путей, по данным биопсии бронхов: уменьшение числа тучных клеток в подслизистом слое (p < 0,05) и IL-4 pos-клеток в слизистой бронхов (p < 0,01).
Высокая эффективность при БА комбинированной терапии b 2 -агонистов длительного действия с ИКС послужили предпосылкой к созданию фиксированных комбинаций препаратов, например, сальметерол/флютиказона пропионат 50/100, 50/250, 50/500 и будесонид/формотерол 160/4,5, 320/9). Проведенные клинические исследования также подтвердили эффективность данных комплексных препаратов по сравнению с монотерапией ИКС или монотерапией пролонгированными b 2 -агонистами.
Оказывают ли пролонгированные b 2 -агонисты влияние на летальность больных БА?
В последние годы широко обсуждается связь регулярного приема ингаляционных b 2 -агонистов и риска неблагоприятных исходов при БА. Исследования, проведенные методом случай-контроль в Новой Зеландии и Канаде, показали, что риск летальных исходов значительно повышен у больных, регулярно принимающих b 2 -агонисты. Объяснением этого феномена является персистенция воспаления в дыхательных путях и риск развития обострения БА, несмотря на бронхолитический эффект препаратов. Учитывая длительный бронхолитический эффект пролонгированных b 2 -агонистов и некоторое, с течением времени, ослабление бронхопротективного эффекта препаратов, возникает опасение: не увеличивают ли данные препараты летальность больных БА?
На основе анализа историй болезни 61 000 больных БА, из которых 2,708 получали терапию сальметеролом, S.Lanes и соавт. показали, что терапия пролонгированными симпатомиметиками не приводит к большему риску поступлений больных в отделения неотложной помощи, госпитализаций по поводу обострения БА или поступлению в отделения интенсивной терапии. Другое исследование, проведенное методом случай-контроль в Великобритании, также не выявило влияния сальметерола на развитие околофатальной БА у больных с тяжелой хронической астмой (относительный риск – ОР – 1,42; 95% доверительный интервал – ДИ – 0,49-4,10; p = 0,52). В недавнем обзоре R.Beasley и соавт., посвященном влиянию использования b 2 -агонистов на летальность и болезненность больных БА, также не было подтверждено, что b 2 -агонисты длительного действия значительно ухудшают контроль БА либо увеличивают частоту тяжелых обострений. Таким образом, на основе накопленных данных есть основания считать пролонгированные b 2 -агонисты безопасными препаратами при длительной терапии больных БА.
Показания к приему пролонгированных b 2 -агонистов
В настоящее время пролонгированные b 2 -агонисты рекомендуются больным БА, уже принимающих ИКС в низких дозах и все еще имеющих симптомы БА чаще 1 раза в день, ночные симптомы чаще 1 раза в неделю и показатели ПОС или ОФВ 1 < 80% от должных значений. Альтернативным подходом может быть повышение доз ИКС, однако, учитывая более безопасный профиль и высокую эффективность комбинации ИКС и b 2 -агонистов длительного действия, сочетанная терапия более предпочтительна. Для контроля течения БА рекомендовано двукратное назначение препаратов (сальметерол по 50 мкг или формотерол по 12 мкг), причем только в сочетании с ИКС. Возможно также и эпизодическое (ситуационное) использование препаратов данного класса в таких ситуациях, как