Лекарственный справочник гэотар. Этопозид-тева - инструкция по применению Противопоказания к применению


Этопозид - антинеопластическое средство, производное подофилотоксина.
Препарат нарушает синтез ДНК, подавляет митоз, блокирует клетки преимущественно в G2 фазе и поздней S-фазе клеточного цикла. Цитотоксическое действие в отношении здоровых клеток отмечается лишь при применении высоких доз препарата.

Фармакокинетика

.
После введения фармакокинетика препарата двухфазная с периодом полувыведения в первой фазе примерно 1,5 часа, во второй - 4-11 часов. Общий клиренс меняется в пределах 33-48 мл / мин. Этопозид в незначительном количестве проникает в плевральную жидкость, определяется в слюне, печени, селезенке, почках, миометрии, в тканях мозга. В желчь поступает минимальное количество препарата. Этопозид плохо проникает через гематоэнцефалический барьер (концентрация этопозида в спинномозговой жидкости обычно варьирует от количества, которое не поддается определению, до менее чем 5% концентрации в плазме крови в течение первых 24 часов после внутривенного введения). Этопозид в значительной степени (98%) связывается с белками плазмы крови.
Препарат метаболизируется в печени с образованием неактивного оксикислоты, а также глюкуронидов и сульфатов (5-22%), которые имеют минимальную цитотоксическую активность. Выделяется преимущественно с мочой, в меньшем количестве (примерно 6%) - с желчью. Средний почечный клиренс этопозида составляет 7-10 мл / мин или примерно 35% общего клиренса при назначении препарата в дозе 80-600 мг / м 2 .

Показания к применению

Показаниями к применению препарата Этопозид являются:
- Мелкоклеточная карцинома легких.
- Несеминомных карцинома яичка.
- Острый миеломоноцитарный и миелоцитарный лейкоз (ОМЛ, подтипы M4 или M5 по классификации FAB), в составе комбинированной терапии при неэффективности индукционной терапии.
- Паллиативной терапии немелкоклеточного рака легких, реиндукцийна терапия болезни Ходжкина, индукционная терапия неходжкинской лимфомы и острого миелоцитарного лейкоза, а также индукционная и реиндукцийна терапия хориокарциному.

Способ применения

Препарат Этопозид вводят только путем медленной инфузии в течение 30-60 минут.
Доза препарата Этопозид составляет 100-120 мг / м 2 площади поверхности тела в сутки в течение 5 дней, повторные курсы - с интервалом 10-20 дней. При лечении негематологических онкологических заболеваний интервалы между курсами должны быть не менее 21 дня. Содержимое флакона необходимо растворить непосредственно перед применением в 5% растворе глюкозы или 0,9% растворе натрия хлорида до концентрации этопозида 0,2-0,4 мг / мл (обычно не более 0,25 мг / мл). Всего проводят 3-4 курса лечения. Необходимо принять меры для предотвращения экстравазации.
Повторные курсы химиотерапии следует проводить только после нормализации гематологических показателей.
Дозы и количество циклов лечения устанавливают также с учетом состояния костного мозга и соответствующей реакции опухоли на лечение.
Коррекция дозы для больных с почечной недостаточностью.
Больные, у которых клиренс креатинина> 50 мл / мин, не требуют коррекции дозы.
Пациентам с клиренсом креатинина 15-50 мл / мин сначала следует применять 75% рекомендуемой дозы Этопозид. Пациентам с клиренсом креатинина <15 мл / мин препарат не применяют.
Дети. Препарат применяют детям.

Побочные действия

Частота и тяжесть побочных реакций зависят от дозы препарата Этопозид и интервалов между приемами. Дозолимитирующим реакциями являются лейкопения и тромбоцитопения. При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастает.
Инфекции и инвазии: лихорадка, сепсис.
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): вторичный острый лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, лечившихся этопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: угнетение функции костного мозга (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), снижение уровня гемоглобина (примерно на 40%). Количество лейкоцитов обычно снижается до минимума через 5-15 дней после введения препарата (гранулоцитов - через 7-14 дней). Лейкопения (в том числе III или IV степени по классификации ВОЗ) отмечается чаще, чем тромбоцитопения. Нормализация гематологических показателей обычно происходит в течение 24-28 дней после введения последней дозы. Кумулятивная токсичность при монотерапии этопозидом не отмечается. Возможные инфекции и кровотечения вследствие тяжелой миелосупрессии, анемия.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит, боль в животе, запор, эзофагит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: апноэ со спонтанным восстановлением дыхания после окончания лечения этопозидом; внезапные летальные реакции, связанные с бронхоспазмом; кашель, ларингоспазм и цианоз; интерстициальный пневмонит / легочный фиброз; насморк, пневмония.
Со стороны сердца: инфаркт миокарда, аритмия, боль в области сердца.
Со стороны сосудистой системы: артериальная гипотензия при быстром введении препарата. При снижении скорости инфузии артериальное давление нормализуется. Артериальная гипертензия и приливы (артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов после окончания введения препарата); флебит; ангионевротический отек.
Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, боли в пояснице, судороги, спутанность сознания, гиперкинезия, акинезия, сонливость, головокружение, утомляемость, изменения вкуса, транзиторная корковое слепота.
Со стороны органа зрения: неврит зрительного нерва, слезотечение.
Метаболические и алиментарные нарушения: гиперурикемия, метаболический ацидоз.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: аменорея, ановуляторные циклы, снижение фертильности, гипоменорея, азооспермия.
Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции (с такими проявлениями как озноб, приливы, тахикардия, одышка, бронхоспазм, артериальная гипотензия). Анафилактические реакции чаще отмечались у детей, которым вводили растворы для инфузий с концентрацией Этопозида, выше рекомендованной. Зависимость анафилактических реакций от концентрации растворов для инфузий или скорости введения препарата не установлена. При развитии анафилактических реакций препарат следует отменить и назначить симптоматическое лечение вазопрессорные агентами (например адреналином), ГКС, антигистаминными препаратами и, при необходимости, плазмозаменителями.
Реакции гиперчувствительности может вызвать бензиловый спирт, входящий в состав препарата.
Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция (иногда полное выпадение волос), отек лица и языка, усиленное потоотделение, сыпь, крапивница, изменения пигментации кожи, зуд, дерматит. Сообщалось о возвращении симптомов лучевой дерматит, токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, однако их взаимосвязь с терапией этопозидом не доказана.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: поскольку в почках достигаются высокие концентрации этопозида, он может нарушать функцию почек вследствие кумуляции.
Со стороны пищеварительной системы: повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня мочевины и креатинина, повышение уровня АЛТ.

Противопоказания

Противопоказаниями к применению препарата Этопозид являются:
- Повышенная чувствительность к этопозида или другим компонентам препарата.
- Тяжелые нарушения функции печени. Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <15 мл / мин).

Выраженная миелосупрессия. Острые инфекции.
Этопозид нельзя вводить в или внутриполостной (в плевральную, брюшную или другие полости).

Беременность

По причине отсутствия достаточных данных относительно применения препарата Этопозид в период беременности рекомендуется применять препарат только по жизненным показаниям.
Во время лечения пациентам репродуктивного возраста необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами для предотвращения беременности. Если беременность установлена, следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии с учетом потенциальной пользы для матери и возможного риска для плода.
До сих пор неизвестно, выводится Етопозид в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развитие побочных эффектов у детей, которых кормят грудью. Во время лечения Этопозид кормления грудью необходимо прекратить.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Этопозид совместим с цисплатином (при этом следует учесть, что у больных, ранее получавших лечение цисплатином, выведение этопозида снижено).
При одновременном применении с цитостатиками или лучевой терапией возникает аддитивное угнетение функции костного мозга (может потребоваться снижение дозы).
При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами действие последних может усиливаться. Фенилбутазон, салицилат натрия и салициловая кислота могут подавлять белковое связывание этопозида. Экспериментально обнаружена перекрестная резистентность между антрациклинами и этопозидом.
Этопозид может усиливать цитотоксическое и миелосупрессивную действие других препаратов. Совместное применение с миелосупрессивными препаратами (циклофосфамид, кармустин (BCNU), СииНУ (CCNU), 5-фторурацил, винбластин, доксорубицин и цисплатин) может увеличивать эффект этопозида и / или препарата, используемого в комбинации, на костный мозг.
Совместное применение этопозида и циклоспорина в больших дозах может значительно увеличивать концентрацию этопозида в сыворотке крови, что приводит к повышению риска побочных реакций. Вероятно, такой эффект вызывается уменьшением клиренса и увеличением объема распределения этопозида, когда концентрации циклоспорина в сыворотке крови превышают 2000 нг / мл. Дозу этопозида при одновременном применении инъекций циклоспорина в высоких дозах необходимо уменьшить на 50%.
Вакцинация живыми вакцинами пациентов с ослабленным иммунитетом после химиотерапии может привести к развитию тяжелых и летальных инфекций.

Передозировка

Острая передозировка препаратом Этопозид сопровождается тяжелыми проявлениями побочных реакций, особенно лейкопенией и тромбоцитопенией.
Тяжелые мукозиты и повышенные уровни сывороточного билирубина, АСТ, щелочной фосфатазы наблюдались после применения высоких доз этопозида. Метаболический ацидоз и тяжелая гепатотоксичность развивались после превышения рекомендованных доз.
Лечение миелосупрессии симптоматическое, включая переливание эритроцитарной и / или тромбоцитарной массы и антибиотикотерапию. В случае гиперчувствительности к препарату назначают антигистаминные препараты и введение кортикостероидов.

Условия хранения

Хранить оригинальной упаковке при температуре не выше 25 в С. Избегать замораживания. Хранить в недоступном для детей месте.

Форма выпуска

Этопозид - концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Упаковка: по 10 мл во флаконе. По 1 флакону в пачке.

Состав

1 мл концентрата Этопозид содержит этопозида в пересчете на 100% вещество - 20 мг.
Вспомогательные вещества: лимонная кислота; спирт бензиловый; полисорбат 80 полиэтиленгликоль (макрогол) 300; этанол.

Дополнительно

При работе с препаратом необходимо соблюдать общие правила безопасности при обращении с цитотоксическими веществами.
Готовить растворы для инфузий следует в изолированном боксе или вытяжном шкафу для работы с цитостатическими препаратами. При этом необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками или комбинезонами). Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов этопозида на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок следует немедленно промыть большим количеством воды или изотонического раствора.
Беременным женщинам из медицинского персонала нельзя работать с препаратом.
Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, которые использовались при приготовлении растворов для инфузий и их введении, следует уничтожать в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ.
Лечения Этопозид может осуществлять только опытный врач-онколог в условиях специализированного стационара.
Этопозид нельзя вводить в, внутриплевральное и внутриперитонеально. Этопозид предназначен только для внутривенного введения!
Следует соблюдать чрезвычайную осторожность, чтобы избежать транссудации. При возникновении экстравазации введение препарата следует немедленно прекратить и остаток раствора ввести в другую вену. При этом терапевтические меры могут включать приложения холода, промывание физиологическим раствором натрия хлорида и местную инфильтрацию кортикостероидами.
Этопозид вводят путем медленной инфузии в течение 30-60 мин, быстрое введение может вызвать артериальную гипотонию. Выраженность артериальной гипотензии снижается при удлинении продолжительности инфузии.
Следует учесть возможность развития анафилактических реакций с такими проявлениями как приливы (гиперемия), тахикардия, бронхоспазм и артериальная гипотензия (см. Раздел «Побочные реакции»).
При развитии анафилактических реакций необходимо немедленно прекратить инфузию препарата, назначить кортикостероиды, антигистаминные средства, осуществить коррекцию объема циркулирующей крови.
Этопозид следует с осторожностью назначать пациентам с сердечными аритмиями, инфарктом миокарда в анамнезе, нарушениями функции печени или почек, периферической нейропатии, нарушениями мочеиспускания, эпилепсией или повреждениями головного мозга, воспалением слизистой оболочки ротовой полости, а также больным, которые ранее получали лучевую или химиотерапию.
Поскольку Этопозид оказывает генотоксическое действие, во время и в течение 6 последующих месяцев после приема препарата как женщинам, так и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами. Учитывая возможность развития необратимого бесплодия, пациентам-мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала терапии препаратом Етопозид.
У пациентов, которые лечатся препаратом Етопозид, необходимо тщательно контролировать угнетения функции костного мозга во время и после лечения. Дозозависимое угнетение костного мозга является наиболее распространенной формой токсического воздействия этопозида. В начале терапии этопозидом, а также перед каждым последующим введением следует проводить анализ состава периферической крови: количество тромбоцитов; гемоглобин; количество лейкоцитов дифференциальный подсчет клеток крови.
Если количество лейкоцитов менее 2000 / мм 3 или количество тромбоцитов составляет 150 000 / мм 3 и менее, лечение следует прекратить до полной нормализации гематологических показателей (примерно через 10 дней).
В случае депрессии костного мозга, развивающееся вследствие лучевой терапии или химиотерапии, применение препарата следует приостановить. Рекомендуется не начинать повторное лечение препаратом Етопозид до достижения количества тромбоцитов минимум 100 000 / мм 3 .
Бактериальные инфекции необходимо лечить до начала терапии препаратом Етопозид.
Если угнетение функции костного мозга развивается вследствие лучевой терапии или химиотерапии, необходимо сделать перерыв в применении препарата.
Необходимо контролировать показатели периферической крови и функции печени.
Пациенты с низким уровнем сывороточного альбумина могут подвергаться повышенному риску токсичности этопозида. Сообщалось о случаях острого лейкоза с / без МДС у пациентов, получавших химиотерапию препаратом Етопозид.
Экспериментально обнаружена перекрестная резистентность между антрациклинами и этопозидом.
Сообщалось о случаях острого лейкоза с предлейкозной фазой или без нее у пациентов, применяющих Етопозид в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, например блеомицин, цисплатином, ифосфамидом, метотрексатом.
Мутные растворы, а также растворы, содержащие осадок, непригодные для применения.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Поскольку Этопозид может вызывать утомляемость и транзиторную корковое слепоту, пациентам не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами после введения препарата.

Основные параметры

Название: ЭТОПОЗИД
Код АТХ: L01CB01 -

Инструкция по применению:

Этопозид – препарат, входящий в группу противоопухолевых лекарственных средств.

Фармакологическое действие Этопозида

Этопозид относится к полусинтетическим производным подофилотоксина. Оказывает противоопухолевое действие на организм.

В основе действия препарата Этопозид – механизм ингибирования топоизомеразы II. Терапевтический эффект от приема Этопозида обусловлен способностью лекарственного средства угнетать митоз посредством блокирования клеток в период интерфазы S и G2 (фазоспецифичное цитоксическое воздействие). На здоровые клетки препарат оказывает влияние только при применении в высоких дозах.

Отмечается способность Этопозида влиять на молекулу ДНК, нарушая процесс ее репликации. Также препарат тормозит пролиферацию клеток и подавляет нуклеотидный транспорт. Подобный механизм препятствует восстановлению ДНК и ее синтезу.

Форма выпуска

В фармацевтических сетях доступны три формы препарата Этопозид:

  • капсулы;
  • концентрированное средство Этопозид для приготовления раствора, предназначенного для инфузий;
  • концентрированное средство для приготовления раствора для приема внутрь.

Показания к применению Этопозида

Инструкция к Этопозиду отмечает эффективность препарата при лечении следующих заболеваний:

  • герминогенные опухоли яичников и яичка;
  • рак коры надпочечников;
  • рак легкого;
  • рак мочевого пузыря;
  • неходжкинская лимфома;
  • миелобластный и монобластный лейкоз в острых формах;
  • лимфогранулематоз;
  • саркома Юинга;
  • саркома Капоши;
  • хорионэпителиома;
  • рак желудка;
  • нейробластома.

Противопоказания

Среди противопоказаний к препарату многочисленные медицинские отзывы об Этопозиде отмечают следующие:

  • гиперчувствительность к любому из компонентов Этопозида;
  • почечная или печеночная недостаточность;
  • угнетение костномозгового кроветворения в тяжелой форме (случаи, когда лейкопения составляет 2 тыс./мкл или ниже, нейтропения – 1,5 тыс./мкл или ниже, а тромбоцитопения – ниже 75 тыс./мкл);
  • инфекции грибковой, бактериальной и вирусной природы в острой форме (включая ветряную оспу и герпес);
  • аритмия;
  • период беременности и кормления грудью.

Препарат Этопозид следует применять с осторожностью следующим группам пациентов:

  • перенесших химиотерапию или лучевую терапию;
  • страдающих от ветряной оспы;
  • пациентов с инфекционными поражениями слизистых оболочек;
  • пациентов с нарушениями сердечного ритма;
  • пациентов с нарушениями функционирования почек;
  • пациентов с заболеваниями нервной системы;
  • пациентов с хронической алкогольной зависимостью;
  • дети, чей возраст менее 2 лет (следует иметь в виду, что безопасность и эффективность при применении детьми не установлены).

Инструкция по применению Этопозида

Согласно инструкции к Этопозиду препарат, как правило, вводят внутривенно, капельно.

Режим дозирования следует назначать индивидуально, ориентируясь на стадию заболевания, врачебные показания, схемы применяемой химиотерапии и состояние кроветворной системы.

Перед началом применения препарат следует растворить в 250 мл 0,9% раствора NaCl, рассчитывая скорость введения таким образом, чтобы общее время капельницы составляло от 30 минут до одного часа. Также Этопозид можно смешать с раствором декстрозы таким образом, чтобы конечная концентрация составляла 0,2-0,4 мг/л. Запрещается контакт препарата с буферными водными растворами, водородный показатель (pH) которых выше 8.

Дозировки Этопозида могут быть следующие:

  • по 100 мг/кв. м раз в сутки с 1 по 5 день лечения. Цикл повторяют каждые 3 недели-месяц;
  • по 100-125 мг/кв. м в 1-ый, 3-ий, 5-ий день. Курс повторить по истечению 3 недель;
  • по 50 мг/кв. м ежедневно внутрь на протяжении 21 дня. Курс следует повторить каждые 4 недели. Существует и иная схема дозировки: по 100-200 мг/кв. м необходимо принимать в течение 5 дней, после чего сделать перерыв на 3 недели.

Важно иметь в виду, что курс лечения повторяют лишь после того, как нормализуются показатели периферической крови.

Побочные действия Этопозида

В некоторых случаях возможно возникновение побочных реакций на фоне применения Этопозида. К таковым относятся:

  • флебит (при в/в введении препарата), местнораздражающее действие (вплоть до некроза) при попадании средства под покровы кожи;
  • токсические проявления в виде снижения количества гранулоцитов и лейкоцитов. При этом самое низкое число гранулоцитов, как правило, наблюдается на 7-14 день проведения терапии, минимальное число тромбоцитов может наблюдаться на 9-16 день после начала применения Этопозида. Показатели крови чаще всего восстанавливаются через 20 дней после начала применения (при условии, что вводится стандартная доза);
  • анемия;
  • рвота, тошнота, боль в животе, диарея, эзофагит, стоматит, снижение аппетита, дисфагия, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия;
  • снижение АД, носящее временный характер (наблюдается при быстром вливании лекарства в/в);
  • аллергические проявления в виде бронхоспазма, тахикардии, одышки, озноба. Устранить подобные реакции можно путем применения антигистаминных препаратов;
  • алопеция, носящая обратимый характер (в некоторых случаях (порядка 66%) не исключается полная потеря волос), пигментация кожи, лучевой дерматит, зуд;
  • сонливость, периферическая невропатия, повышенная утомляемость, фиброз легких, интерстициальный дерматит, остаточный привкус в ротовой полости, синдром Стивенса-Джонсона, неврит зрительного нерва, синдром Лайелла, мышечные судороги, гиперурикемия, метаболический ацидоз.

Особые указания

Многочисленные эксперименты и отзывы об Этопозиде, основанные на данных, полученных опытным путем, отмечают несовместимость препарата с видами деятельности, требующей высокой степени концентрации и скорости реакции.

Этопозид способен оказывать мутагенное действие.

Условия хранения Этопозида

Этопозид рекомендуется хранить в месте, куда не проникают солнечные лучи, а температура находится в пределах 15-25°C. Препарат следует оберегать от доступа детей. Срок годности при соблюдении условий хранения равняется 3 годам.

Формула: C29H32O13, химическое название: ]-9-[(4,6-О-этилиден-бета-D-глюкопиранозил)окси]-5,8,8a,9-тетрагидро-5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)фуронафто-1,3-диоксол-6(5аH)-он.
Фармакологическая группа: противоопухолевые средства/ противоопухолевые средства растительного происхождения.
Фармакологическое действие: противоопухолевое.

Фармакологические свойства

Этопозид является полусинтетическим производным подофиллотоксина. Превалирующим макромолекулярным эффектом этопозида является действие на дезоксинуклеиновую кислоту. Механизм действия этопозида связан с ингибированием топоизомеразы II (фермент, который раскручивает дезоксинуклеиновую кислоту), воздействуя на топологическую (пространственную) структуру фермента, тем самым нарушает процесс репликации дезоксинуклеиновой кислоты, замедляет клеточный цикл, задерживает пролиферацию клеток. Этопозид не влияет на сборку микротрубочек. За счет повреждения дезоксинуклеиновой кислоты этопозид оказывает цитотоксическое воздействие. Гибель клеток зависит от концентрации и продолжительности воздействия этопозида. Этопозид имеет фазоспецифичный эффект с остановкой клеточного цикла в в начале G2-фазы и S-фазе. При этом этопозид отличается от других известных лекарственных средств подофиллотоксина, так как этопозид не вызывает накопления клеток в метафазе, но вызывает гибель клеток, которые готовятся к митозу, или предотвращает митоз (в низких концентрациях - 0,3 - 10 мкг/мл). В премитотической фазе высокие концентрации этопозида (10 мкг/мл и более) вызывают лизис клеток. Так же этопозид подавляет прохождение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что предотвращает синтез и репарацию дезоксинуклеиновой кислоты.
При приеме внутрь всасывание этопозида в желудочно-кишечном тракте вариабельно (при увеличении дозы всасывание снижается), биодоступность в среднем составляет приблизительно 50 % (в диапазоне от 25 до 75 %). При внутривенном введении значения максимальной концентрации этопозида в сыворотке крови и площадь под фармакокинетической кривой концентрация - время линейно зависят от дозы. После внутривенного введения максимальная концентрация этопозида составляет 30 мкг/мл и достигается через 1 - 2 часа. Этопозид определяется в плевральной жидкости, печени, слюне, селезенке, миометрии, почках, тканях мозга. Этопозид проникает через плацентарный и гематоэнцефалический барьеры. Данные о проникновении этопозида в грудное молоко отсутствуют. Значения уровня этопозида в спинномозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 14,3 % от содержания в сыворотке крови. Было показано, что в здоровой ткани легких уровень этопозида выше, чем в легочных метастазах, а его значения, которые достигаются в первичных опухолях миометрия, сходны с таковыми в здоровой ткани миометрия. В начале применения этопозида объем распределения составляет 27,8 литров, а при дальнейших введениях препарата объем распределения в равновесном состоянии составляет 18,4 - 25,2 литров. С белками сыворотки крови этопозид связывается на 97 %. Выявлена прямая корреляция между коэффициентом связывания этопозида и уровнем плазменного альбумина у пациентов с онкологическими заболеваниями и у здоровых добровольцев. Несвязанная фракция этопозида у больных раком в значительной степени коррелировала с уровнем билирубина. Этопозид подвергается активному метаболизму в организме. Выведение этопозида происходит в две фазы. У взрослых пациентов с нормальным функциональным состоянием печени и почек период полувыведения этопозида в начальной фазе составляет в среднем 0,5 - 3 часа, период полувыведения этопозида в конечной фазе составляет от 4 до 12 часов. У детей с нормальным функциональным состоянием печени и почек период полувыведения в начальной фазе в среднем составляет 0,6 - 1,4 часа, в конечной фазе - 3,0 - 5,8 часа. Плазменный клиренс этопозида составляет 47,1 - 50,7 мл/мин, почечный клиренс этопозида равен приблизительно 1/3 от плазменного клиренса и составляет 13,5 - 16,3 мл/мин. Общий клиренс и терминальный период полувыведения этопозида не зависят от дозы в диапазоне доз от 100 до 600 мг/м2. Около 40 - 60 % дозы этопозида выделяется из организма почками в виде метаболитов и в неизмененном виде в течение 2 - 3 суток; через кишечник выделяется менее 2 -16 % в течение 3 суток, билиарным путем выделяется 6 % и менее. Этопозид не кумулирует в сыворотке крови при назначении в дозе 100 мг/м2 в течение 4 - 5 дней. У пациентов с нарушением функционального состояния почек или/и печени плазменный клиренс этопозида замедляется.
Не проводили исследований канцерогенности этопозида в тестах на лабораторных животных. Для человека этопозид считается потенциально канцерогенным веществом.
Этопозид проявлял генотоксическое и мутагенное свойство в ряде тестов, включая тест обмена сестринских хроматид, тест Эймса, тест генных мутаций на клетках яичников китайских хомячков, тест хромосомных аберраций на крысиных или мышиных эмбриональных клетках и кроветворных клетках человека.
В экспериментальных исследованиях у крыс и мышей установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие этопозида.
При внутривенном введении этопозида крысам в период органогенеза в дозе 0,4 мг/кг в сутки (0,05 рекомендуемой клинической дозы для человека после расчета на площадь поверхности тела) отмечалась тератогенное действие и эмбриотоксичность (экзэнцефалия, значительные скелетные аномалии, анофтальмия, энцефалоцеле), дозозависимая токсичность для материнского организма; при дозах 1,2 и 3,6 мг/кг в сутки (соответственно 0,14 и 0,5 рекомендуемой клинической дозы для человека после расчета на площадь поверхности тела) наблюдалась резорбция эмбрионов соответственно в 90 и 100 % случаев. При интраперитонеальном введении этопозида мышам в дозе 1 мг/кг (0,0625 рекомендуемой клинической дозы для человека после расчета на площадь поверхности тела) на шестой, седьмой или восьмой день беременности также отмечались тератогенность и эмбриотоксичность (значительные скелетные аномалии, нарушения формирования черепа). При интраперитонеальном введение этопозида мышам в дозе 1,5 мг/кг (0,1 рекомендуемой клинической дозы для человека после расчета на площадь поверхности тела) на седьмой день беременности увеличивалась частота случаев пороков развития, внутриутробной гибели, снижения веса плодов.

Показания

Герминогенные опухоли яичка, герминогенные опухоли яичников, рак легкого, рак яичников, хориокарцинома, рак мочевого пузыря, нейробластома, саркома Капоши, саркома Юинга, неходжкинские лимфомы, рак молочной железы (с метастазами в печень, в плевру), острый миелобластный лейкоз, рак коры надпочечников, острый нелимфобластный лейкоз, мезотелиома, хорионэпителиома, лимфогранулематоз, рак желудка, острый монобластный лейкоз, трофобластические опухоли.

Способ применения этопозида и дозы

Этопозид вводится внутривенно, принимается внутрь. Доза и схема использования этопозида устанавливаются индивидуально, в зависимости от показаний, стадии заболевания, состояния кроветворной системы.
Перед внутривенным введением концентрат этопозида для приготовления раствора для инфузий разбавляют 250 мл 5 % раствора декстрозы или 0,9 % раствора хлорида натрия до конечной концентрации 0,2 - 0,4 мг/мл. Нельзя допускать контакта концентрата этопозида для приготовления раствора для инфузий с буферными водными растворами, которые имеют с рН более 8, так как возможно образование нерастворимого осадка. Приготовленный раствор этопозида не должен содержать нерастворенные частицы и должен быть прозрачным. Раствор, который имеет признаки выпадения осадка, необходимо уничтожить. Для приготовления раствора этопозида необходимо использовать только рекомендованные растворители. Концентрат этопозида для приготовления раствора для инфузий нельзя использовать неразбавленным. Этопозид вводится путем внутривенной инфузии в течение 30 - 60 минут.
При внутривенном введении пациентам старше 3 лет: этопозид вводится внутривенно, в дозе 50 - 100 мг/м2 в сутки в течение 5 последовательных дней, повторение цикла проводят не раньше, чем через 3 - 4 недели; или, этопозид вводится внутривенно по 120 - 150 мг/м2 на 1, 3 и 5 день.
При приеме внутрь этопозид назначают по 50 мг/м2 каждый день в течение 14 - 21 дня с повторением циклов каждые 28 дней или по 100 - 200 мг/м2 5 дней подряд с интервалом в 3 недели.
Повторные курсы применения этопозида проводятся только при нормализации показателей периферической крови.
Дозу этопозида необходимо корректировать с учетом миелосупрессивного воздействия других лекарственных средств, которые используются в комбинации, или с учетом эффектов предварительной химиотерапии или/и лучевой терапии, которые могут снизить резерв костного мозга. При гематологических нарушениях (при количестве тромбоцитов менее 100000 клеток в мкл или/и нейтрофилов менее 1500 клеток в мкл), кроме миелосупрессии, которая вызвана онкологическим заболеванием, проведение следующего курса применения препарата откладывают до восстановления лабораторных показателей.
У пожилых пациентов коррекции дозы этопозида не требуется.
У пациентов с легким и умеренным нарушением функционального состояния почек (клиренс креатинина 15 - 50 мл/минуту), но с сохранной функцией печени дозу этопозида рекомендуется снижать на 25 %. При клиренсе креатинина менее 15 мл/мин использование этопозида противопоказано, так как отсутствуют клинические данные использования препарата у таких пациентов.
В настоящее время нет достаточных данных для выработки рекомендаций по коррекции доз этопозида для пациентов с нарушением функционального состояния печени легкой или средней степени тяжести. У больных с тяжелым нарушением функционального состояния печени использование этопозида противопоказано.
Использование этопозида должно проводиться под контролем квалифицированного врача, который имеет опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими лекарственными средствами.
Этопозид может использовать как в монотерапии, так и вместе с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами. При проведении комбинированного лечения необходимо учитывать кумулятивное миелосупрессивное воздействие всех лекарственных препаратов, которые входят в схему терапии. При комбинированном лечении при выборе дозы этопозида необходимо учитывать миелосупрессивное воздействие других противоопухолевых лекарственных препаратов, а также действие предшествующего лучевого лечения или/и химиотерапии. Доза и схема использования этопозида устанавливается индивидуально.
Перед использованием этопозида врачу необходимо оценить соотношение пользы и риска для каждого пациента, риск развития побочных реакций. Многие побочные реакции этопозида при раннем обнаружении являются обратимыми. При развитии тяжелых побочных реакций, необходимо снизить дозу этопозида или отменить его использование и начать соответствующую терапию. Возобновление лечение этопозидом должно проводиться с осторожностью и под тщательным контролем врача в отношении возможного повторения токсичности.
Этопозид в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий необходимо вводить внутривенно медленно (обычно в течение 30 - 60 минут), так как при быстром введении возможно развитие выраженной гипотонии. Временное снижение артериального давления обычно развивается вследствие быстрого внутривенного введения этопозида и не связано с кардиотоксичностью и изменениями на электрокардиограмме. Артериальное давление восстанавливается при прекращении введения этопозида и введении жидкости или другого поддерживающего лечения. Возобновление инфузии этопозида рекомендуется на более низкой скорости.
В отношении возможной экстравазации этопозида необходимо соблюдать осторожность, так как препарат оказывает выраженное местное раздражающее воздействие и в некоторых случаях может привести к некрозу окружающих тканей. При экстравазации или подозрении на нее (развитии чувства жжения) необходимо немедленно прекратить инфузию этопозида, вокруг места экстравазации следует ввести подкожно гидрокортизон и наложить 1 % гидрокортизоновую мазь (до тех пор, пока не исчезнет покраснение) под сухую повязку на сутки. Оставшуюся часть препарата необходимо ввести в другую вену. Вокруг пораженной области проводят подкожные инъекции гидрокортизона.
При использовании этопозида возможно развитие выраженной миелосупрессии (в том числе с летальным исходом) и, как следствие, возникновение кровотечения или инфекции. Подавление функции костного мозга является дозозависимым действием этопозида. Необходимо регулярно выполнять и контролировать развернутый клинический анализ крови перед началом терапии, в перерывах и перед каждым последующим курсом применения этопозида. Если до начала лечения этопозидом проводилась химиотерапия или/и лучевая терапия, то необходимо соблюдать достаточный интервал между этими двумя видами терапии, чтобы обеспечить восстановление функционального состояния костного мозга. При снижении количества тромбоцитов менее 100000 клеток в мкл или/и абсолютного количества нейтрофилов до 1500 клеток в мкл (кроме миелосупрессии, которая вызвана онкологическим заболеванием), лечение этопозидом следует прекратить до полного восстановления клинических показателей крови. Максимальное снижение количества гранулоцитов и тромбоцитов, как правило, наблюдается на 10 - 14 день после внутривенного введения этопозида. Восстановление показателей периферической крови происходит, как правило, на 20 день после введения стандартной дозы этопозида.
У пациентов с развившейся в результате терапии этопозидом тромбоцитопенией следует соблюдать крайнюю осторожность при выполнении стоматологических вмешательств и инвазивных процедур. У таких пациентов необходимы регулярный осмотр мест внутривенных введений, слизистых оболочек и кожи (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты внутривенных инъекций и отказ от внутримышечных введений, контроль содержания крови в рвотных массах, моче, кале. Таким больным необходимо с осторожностью делать маникюр, бриться, осуществлять профилактику запора, чистить зубы, пользоваться зубными зубочистками и нитями, избегать падений и прочих повреждений, а также приема ацетилсалициловой кислоты и алкоголя, которые повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений.
Из-за возможного риска развития инфекционных заболеваний пациентам с развившейся лейкопенией в результате терапии этопозидом может потребоваться применение антибиотиков. Следует отсрочить график вакцинации пациенту и проживающим с ним членам семьи (проводить через 3 - 12 месяцев после завершения последнего курса химиотерапии), необходимо отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита.
При развитии явлений тяжелой гематологической токсичности (при снижении количества нейтрофилов менее 500 в мм3 в течение более 5 дней или в сочетании лихорадкой, инфекцией; при снижении количества тромбоцитов менее 25000 в мм3), прочих проявлений токсичности III и IV степени, снижении клиренса креатинина менее 50 мл/мин необходимо скорректировать дальнейшие дозы этопозида.
У пациентов, которым проводили химиотерапию этопозидом, было описано развитие острого лейкоза, который может возникнуть с миелодиспластическим синдромом или без него. До настоящего времени неизвестны ни совокупный риск, ни предрасполагающие факторы, которые связаны с развитием вторичного лейкоза. Одними из факторов риска были предложены суммарная доза этопозида и схемы химиотерапии, которые не были четко определены. У пациентов с развившимся вторичным лейкозом, которые получали эпиподофиллотоксины, были выявлены 11q23 хромосомные аномалии. Такие же хромосомные аномалии были выявлены у пациентов с вторичным лейкозом после химиотерапии, которая не содержала эпиподофиллотоксины, и при лейкозе, который встречается de novo. Средний период развития лейкоза после химиотерапии составляет примерно 32 месяца.
Пациенты, у которых низкая концентрация сывороточного альбумина, имеют повышенный риск развития токсичности этопозида.
У пациентов с нарушением функционального состояния почек или/и печени следует регулярно его контролировать, так как повышен риск накопления этопозида. У пациентов с печеночной или/и почечной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность при использовании этопозида.
До начала лечения этопозидом должны быть пролечены бактериальные инфекции.
При применении этопозида возможно развитие тошноты и рвоты. Тошнота и рвота развиваются приблизительно у 30 - 40 % пациентов, носят умеренный характер и обычно не требуют отмены этопозида. Для контроля тошноты и рвоты рекомендуется применять противорвотные лекарственные средства.
Анафилактические реакции («приливы» крови к лицу, озноб, тахикардия, бронхоспазм, диспноэ, снижение артериального давления, в том числе с возможным развитием летального исхода) обычно проявляются во время или сразу после введения этопозида. При развитии анафилактической реакции необходимо немедленно прекратить инфузию этопозида, начать проведение противошокового и симптоматического лечения (введение антигистаминных лекарственных средств, глюкокортикостероидов).
Женщины и мужчины репродуктивного возраста во время лечения этопозидом и не менее полугода после его окончания должны применять надежные методы контрацепции. Так как в процессе терапии этопозидом возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам необходимо рассмотреть возможность сохранения спермы в банке перед началом использования этопозида. Женщинам при применении этопозида необходимо немедленно сообщить врачу о предполагаемой беременности.
Безопасность и эффективность использования этопозида у детей не изучалась.
Перед применением раствора этопозида необходимо визуально оценивать его на предмет изменения цвета или выявления твердых частиц.
Этопозид в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий в качестве растворителя содержит этиловый спирт, что может явиться фактором риска для пациентов с патологией печени, эпилепсией, алкоголизмом, а также для детей.
Необходимо соблюдать осторожность при работе с этопозидом. Разведение этопозида должно проводиться в асептических условиях специально подготовленным персоналом, в специально отведенном помещении. При работе с этопозидом следует принимать все меры для предотвращения попадания препарата на слизистые оболочки и кожу, в частности пользоваться защитной одеждой (шапочка, халат, очки, маска, одноразовые перчатки). При попадании этопозида на слизистые оболочки или кожу необходимо тщательно промыть мылом и водой или большим количеством воды (глаза). Остатки этопозида и все материалы, инструменты, которые применялись для приготовления раствора для инфузий и введения препарата, должны быть уничтожены в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, учитывая действующие нормативные акты уничтожения опасных отходов.
Во время применения этопозида необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами), учитывая содержание в препарате этанола и возможность развития побочных эффектов (головокружение, сонливость, преходящая корковая слепота, угнетение сознания).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (в том числе к подофиллину и его производным), выраженные нарушения функции печени, выраженные нарушения функции почек, выраженная миелосупрессия (количество тромбоцитов менее 100000 клеток в мкл или/и нейтрофилов менее 1500 клеток в мкл), острые инфекции (вирусной, грибковой и бактериальной природы, включая ветряную оспу, герпес), вакцинация живыми вакцинами (включая вакцину желтой лихорадки), возраст до 3 лет, беременность, период кормления грудью.

Ограничения к применению

Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести, заболевания головного мозга, алкоголизм, нарушение функции печени легкой и средней степени тяжести, эпилепсия, возраст до 18 лет, пожилые пациенты.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование этопозида противопоказано при беременности и в период кормления грудью. Адекватных и строго контролируемых исследований использования этопозида у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали тератогенный, эмбриотоксический, мутагенный эффекты этопозида, поэтому этопозид противопоказан при беременности. На время терапии этопозидом необходимо прекратить кормление грудью (неизвестно, выделяется ли этопозид с грудным молоком), во избежание токсического действия этопозида на ребенка. Женщины и мужчины репродуктивного возраста во время лечения этопозидом и не менее полугода после его окончания должны применять надежные методы контрацепции. Так как в процессе терапии этопозидом возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам необходимо рассмотреть возможность сохранения спермы в банке перед началом использования этопозида. Женщинам при применении этопозида необходимо немедленно сообщить врачу о предполагаемой беременности.

Побочные действия этопозида

Кровь и лимфатическая система: миелосупрессия (с возможным развитием летального исхода), тромбоцитопения, лейкопения, анемия, нейтропения.
Нервная система и органы чувств: головокружение, периферическая нейропатия, нейротоксичность, повышенная утомляемость, необычная усталость, слабость, сонливость, затруднение при ходьбе, угнетение сознания, потеря сознания, гиперкинезия, акинезия, ощущение онемения или покалывания в пальцах рук и ног, судороги, преходящая корковая слепота, воспаление зрительного нерва.
Сердечно-сосудистая система: временное снижение артериального давления, аритмия, нарушение ритма сердца, тахикардия, инфаркт миокарда, повышение артериального давления, флебит, «приливы» крови к лицу.
Дыхательная система: кашель, ларингоспазм, ощущение сдавливания в горле, бронхоспазм, цианоз, интерстициальный пневмонит, апноэ, фиброз легких, пневмония.
Пищеварительная система: тошнота, рвота, анорексия, боль в области живота, воспаление слизистой оболочки пищевода, воспаление слизистой оболочки полости рта, мукозит, стоматит, эзофагит, диарея, затруднение глотания, извращение вкуса, остаточный привкус во рту, дисфагия, дисгевзия, запор, нарушение функции печени, гепатотоксичность, гипербилирубинемия, повышение активности трансаминаз печени, щелочной фосфатазы.
Мочеполовая система: нарушение функции почек, аменорея, гипоменорея, азооспермия, снижение фертильности, ановуляторный менструальный цикл.
Кожа и придатки кожи: обратимая алопеция, полное облысение, кожный зуд, пигментация кожи, сыпь, крапивница, повышенное потоотделение, отек лица, пигментация, отек языка, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), рецидив лучевого дерматита, генерализованные зудящие эритематозные пятнисто-папулезные высыпания, которые сопровождаются периваскулитом.
Аллергические реакции: анафилактические реакции («приливы» крови к лицу, озноб, тахикардия, бронхоспазм, лихорадка, одышка, диспноэ, снижение артериального давления) с возможным развитием летального исхода.
Прочие: острый лейкоз, сепсис, лихорадка, боль в спине, мышечные судороги, гиперурикемия, метаболический ацидоз, синдром распада опухоли (в том числе с летальным исходом), реакции в месте введения (экстравазация (в том числе местнораздражающее действие, местное токсическое воздействие на мягкие ткани, боль, отек, целлюлит (воспаление подкожно-жировой клетчатки), некроз окружающих тканей), боль в месте инъекции, флебит).

Взаимодействие этопозида с другими веществами

При совместном применении этопозид может усиливать миелосупрессивные и цитотоксические эффекты других лекарственных средств (например, циклоспорина, метотрексата), лучевой терапии.
При совместном применении этопозида и цисплатина усиливается противоопухолевое действие этопозида, но при этом необходимо учитывать, что у пациентов, прежде получавших терапию цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено. При совместном применении этопозида и цисплатина снижается клиренс этопозида.
При совместном применении этопозида и фенитоина увеличивается клиренс этопозида и снижается его эффективность.
Циклоспорин в высоких дозах может снижать клиренс этопозида и увеличить длительность его действия, при этом возможно усиление лейкопении.
При совместном применении этопозид усиливает действие непрямых антикоагулянтов (возрастает международное нормализованное отношение).
При совместном применении этопозид взаимно усиливает токсичность иммуносупрессивных лекарственных средств (фторурацил, циклофосфамид, доксорубицин, винбластин и другие).
При совместном применении натрия салицилат, фенилбутазон, салициловая кислота могут влиять на связывание этопозида с белками сыворотки крови.
При совместном применении возможно развитие перекрестной устойчивости между этопозидом и антрациклинами.
При совместном применении этопозида и амфотерицина B возрастает риск поражения почек, вероятность развития гипотензии и бронхоспазма.
При одновременном или последовательном использовании этопозида с лекарственными препаратами, которые вызывают угнетение функции костного мозга, или лучевой терапией возрастает риск развития миелосупрессии.
Этопозид фармацевтические несовместим с растворами, которые имеют щелочные значения рН (более 8).
На фоне терапии этопозидом может снижаться действие инактивированных вирусных вакцин, а также могут усиливаться побочные реакции живых вирусных вакцин. Из-за иммунодепрессивного действия этопозида и возможности развития тяжелой инфекции, в том числе с летальным исходом, противопоказано во время проведения химиотерапии использовать живые вакцины. Вакцинацию следует проводить через три месяца после завершения лечения.

Передозировка

При внутривенном введение этопозида в суммарной дозе 2,4 - 3,5 г/м2 в течение 3 дней развивался тяжелый мукозит и миелотоксичность. Так же при применении этопозида в дозах, превышающих рекомендованные дозы, сообщалось о развитии гепатотоксичности, метаболического ацидоза, усилении гематологической токсичности и токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта.
симптоматическая и поддерживающая терапия, контроль жизненно важных функций организма. Специфический антидот не известен.

Торговое название препарата: Этопозид-Тева

Международное непатентованное название:

Этопозид (etoposide)

Лекарственная форма:

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав:

1 мл раствора содержит:
Активное вещество ; этопозид 20,0 мг.
Вспомогательные вещества: лимонная кислота, полисорбат- 80, этанол (этанол абсолютный), макрогол- 300.

Описание
Слегка вязкий прозрачный раствор бледно-желтого цвета, не содержащий видимых частиц

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, алкалоид

Код ATX: L01CB01

Фармакологические свойства
Фармакодинамика . Этопозид представляет собой полусинтстическое производное подофиллотоксина. Механизм действия связан с ингибированием топоизомеразы II. Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в G2-фазе и поздней S-фазе митотического цикла. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе. Этопозид также подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК.

Фармакокинетика. После внутривенного введения, максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) составляет 30 мкг/мл и достигается через 1-2 часа. Препарат обнаруживается в плевральной жидкости, слюне, ткани печени, селезенке, почках, тканях мозга. Значения концентрации этопозида в спинномозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 5% от концентрации в плазме крови. Этопозид проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Связь с белками плазмы крови составляет около 97 %. Общий клиренс препарата составляет - 16-36 мл/мин/м 2 .

Этопозид активно метаболизируется в организме. Выделение осуществляется двухфазным способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени период полувыведения (Т1/2) в начальной фазе в среднем составляет 0,6-2 часа и в терминальной фазе - 5,3-11 часов. Выводится почками - 40-60% в неизмененном виде и 15% в форме метаболитов в течение 48-72 часов. 2-16% выделяется кишечником в течение 72 часов. Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют.

Показания к применению
Основными показаниями к применению являются герминогенные опухоли яичка и яичников, мелкоклеточный рак легкого.

Этопозид в составе комбинированной химиотерапии применяется также при лечении лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом, острого межобластного и миелобластного лейкоза, саркомы Юинга, трофобластических опухолей, рака желудка, саркомы Капоши нейробластомы.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к этопозиду или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата
  • Выраженная миелосупрессия (количество нейтрофилов ниже 1500/мкл и/или тромбоцитов ниже 75000/мкл);
  • Выраженные нарушения функции печени;
  • Острые инфекции;
  • Беременность и период кормления грудью

    • С осторожностью
    Почечная недостаточность, алкоголизм, эпилепсия, детский возраст (отсутствие достаточных клинических данных по безопасности и эффективности).

    Способ применения и дозы
    Этопозид входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

    Этопозид вводится путем 30-60-минутной внутривенной инфузии.

    Дозы составляют 50-100 мг/м 2 в день в течение 5 дней, с повторением циклов каждые 3 недели. Также часто применяется режим введения через день по 50-150 мг/м в 1-й, 3-й и 5-й дни, повторяться курсы должны не чаще чем через 21 день.

    У больных с нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-50 мл/мин) дозу этопозида следует снизить на 25%. При клиренсе креатинина <15 мл/мин данные по применению этопозида отсутствуют. Повторные курсы проводятся только после нормализации показателей периферической крови.

    При выборе дозы следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов в комбинации, а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии.

    Перед использованием следует произвести визуальную оценку раствора на предмет выявления твердых частиц или изменения цвета.

    Перед введением этопозид разбавляют 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до конечной концентрации 0,2 или 0,4 мг/мл. Полученные растворы сохраняют стабильность в течение 24 и 120 часов соответственно.

    Нельзя допускать контакта с буферными водными растворами с pH > 8.

    Побочное действие
    Со стороны органов кроветворения: миелосупрессия зависит от вводимой дозы и является основным ограничивающим дозу токсическим проявлением этопозида. Максимальное снижение количества гранулоцитов обычно наблюдается на 7-14 день после введения препарата. Тромбоцитопения возникает реже, и максимальное снижение количества тромбоцитов наблюдается на 9-16 день после введения этопозида. Восстановление показателей крови происходит обычно на 20 день после введения стандартной дозы. Анемия наблюдается редко.

    Со стороны пищеварительной системы: тошнота и рвота возникает примерно у 30-40% пациентов, носят умеренный характер и обычно не приводят к отмене препарата. Для контроля этих побочных эффектов показаны противорвотные препараты. Кроме того, отмечаются диарея, боль в животе, стоматит, эзофагит, дисфагия, анорексия. При применении высоких доз этопозида может наблюдаться временная гипербилирубинемия, повышение активности “печеночных” трансаминаз и щелочной фосфатазы.

    Со стороны сердечно-сосудистой системы: при быстром внутривенном введении у 1-2/. больных отмечается временное снижение артериального давления, которое обычно восстанавливается при прекращении вливания и введении жидкостей или другой поддерживающей терапии. При необходимости возобновления введения этопозида скорость введения следует снизить. Редко наблюдались случаи возникновения аритмии и инфаркта

    Со стороны иммунной системы: симптомы, напоминающие анафилактические, такие как озноб лихорадка, тахикардия, бронхоспазм, одышка и снижение артериального давления. Эти реакции обычно наблюдаются во время или сразу после введения этопозида и прекращаются при прекращении вливания и применении глюкокортикостероидов или антигистаминных лекарственных средств. Отмечались случаи апноэ с возобновлением дыхания после отмены препарата и внезапные смертельные случаи при бронхоспазме. Также отмечались повышение артериального давления и «приливы» крови. Артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов после прекращения инфузии.

    Со стороны кожи и кожных придатков: обратимая алопеция, иногда приводящая к полной потере волос, возникает примерно у 66% больных. Редко - пигментация, кожный зуд, сыпь, крапивница, рецидив лучевого дерматита.

    Местные реакиии: флебит, при попадании препарата под кожу - выраженное местнораздражающее действие вплоть до некроза окружающих тканей.

    Прочие: редко - периферическая нейропатия, сонливость, повышенная утомляемость, остаточный привкус во рту, лихорадка, интерстициальный пневмонит/фиброз легких, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), неврит зрительного нерва, преходящая потеря зрения коркового гснеза, мышечные судороги, метаболический ацидоз, гиперурикемия, очень редко - синдром распада опухоли (иногда приводящий к смерти).

    Передозировка
    Основные предполагаемые проявления передозировки - миелосупрессия и токсические эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Лечение - симптоматическое. Специфический антидот не известен.

    Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
    Этопозид нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном растворе.

    Фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения pH.

    Противоопухолевое действие этопозида усиливается при применении его в комбинации с цисплатином, (следует учитывать, что у больных, прежде получавших лечение цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено).

    В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелой инфекции, не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца после завершения терапии.

    Особые указания
    Препарат Этопозид-Тева следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими лекарственными средствами.

    При работе с препаратом Этопозид-Тева следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими препаратами. В случае контакта с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки необходимо немедленно промыть водой с мылом.

    Подавление функции костного мозга является дозолимитирующим действием препарата Этопозид-Тева. Регулярное наблюдение за составом крови необходимо проводить перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом препарата. Если до начала терапии препаратом Этопозид-Тева проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия, то выбор режима дозирования следует проводить с учетом выраженности угнетения функции костного мозга.

    В случае снижения числа тромбоцитов ниже 50000/мкл и/или абсолютного числа нейтрофилов до 500/ мкл терапию необходимо прекратить до полного восстановления показателей крови.

    При возникновении анафилактических реакций применение препарата Этопозид-Тева необходимо прекратить и начать лечение глюкокортикостероидами и/или антигистаминными

    При появлении признаков экстравазации инфузию препаратом Этопозид-Тева следует немедленно прекратить. Оставшийся препарат вводят в другую вену. Вокруг пораженного места проводят подкожные инъекции гидрокортизона и под сухую повязку накладывают 1% гидрокортизоновую мазь (до тех пор, пока не исчезнет гиперемия кожи - обычно на 24 ч).

    Больным с печеночной или почечной недостаточностью необходима коррекция режима дозирования и регулярный контроль функции почек и печени.

    Изредка у пациентов, получающих терапию препаратом Этопозид-Тева в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, может развиться острый лейкоз, как с предлейкозной фазой, так и без нее.

    Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом Этопозид-Тева, должны использовать надежные методы контрацепции.

    Раствор препарата Этопозид-Тева для внутривенного введения в качестве наполнителя содержит этиловый спирт, что может быть фактором риска для пациентов, страдающих заболеваниями печени, алкоголизмом и эпилепсией, а также для детей.

    Форма выпуска
    Концентрат для приготовления раствора, для инфузий по 100 мг/5 мл, 200 мг/10 мл, 400 мг/20 мл, 500 мг/25 мл, 1000 мг/50 мл (20 мг/мл) во флаконах бесцветного стекла с пробкой из резины хлорбутиловой, алюминиевым колпачком, снабженным защитной крышкой - вставкой из цветного полипропилена. Флаконы покрыты прозрачной полиэтиленовой пленкой.
    1 флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

    Условия хранения
    Список Б.
    В защищенном от света месте, при температуре от 15 до 25 ° С.
    Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности:


    3 года
    Препарат не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

    Условия отпуска из аптек
    По рецепту.

    Название и адрес изготовителя:
    Владелец РУ:
    Тева Фармацевтические Предприятия Лтд., Израиль/Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Israel
    Произведено: ФАРМАХЕМИ Б.В., Нидерланды/ PHARMACHEMIE B.V., Netherlands
    Адрес: Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, The Netherlands
    Свенсвег 5, 2031 ГА, Харлем, Нидерланды

    Адрес для приема претензий:
     119049, Москва, ул. Шаболовка, 10, стр.2.

    Лекарственная форма:   концентрат для приготовления раствора для инфузий Состав:

    1 мл концентрата содержит:

    активное вещество: этопозид 20 мг.

    вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная 2,00 мг, спирт бензиловый 30,00 мг, полисорбат 80 80,00 мг, этанол 0,32 мл, макрогол-300 q.s.

    Описание: Прозрачный раствор бесцветный или светло-желтого цвета. Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство - алкалоид. АТХ:  

    L.01.C.B.01 Этопозид

    Фармакодинамика:

    Этопозид представляет собой полусинтетическое производное подофиллотоксина. оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Подавляет топоизомеразу И, угнетает митоз, блокирует клетки в S-02 -интерфазе клеточного цикла, в более высоких дозах действус: в фазе G2. Не влияет на сборку микротрубочек. В высоких концентрациях (10 мкг/мл и выше) вызывает лизис клеток на стадии входа в митоз. В низких концентрациях (0,3-10 мкг/мл) ингибирует вхождение клеток в профазу. Подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК. Цитотоксическое действие в отношении нормальных здоровых клеток наблюдается только при назначении высоких доз.

    Фармакокинетика:

    После внутривенного - введения, максимальная концентрация в плазме составляет 30 мкг/мл и достигается через 1-2 часа.

    Биодоступность этопозида в капсулах в среднем составляет 50%. Препарат обнаруживается в плевральной жидкости, в слюне, ткани печени, селезенке, почках, миометрии, тканях мозга. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Концентрации этопозида в спинномозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 5% от концентрации в плазме крови. Связь с белками плазмы составляет около 97 %.

    Этопозид интенсивно метаболизируется в организме. Выведение осуществляется двухфазным, способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени период полувыведения в начальной фазе в среднем составляет 0,6-2 часа и в терминальной фазе - 5,3-11 часов. Выводится почками - 40-60% в неизмененном виде и 15% в форме метаболитов в течение 48-72 часов. 2-16% выделяется с калом в течение 72 часов. Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют. Показания:

    Основными показаниями к применению являются герминогенные опухоли яичка и яичников, мелкоклеточный рак легкого.

    Этопозид в составе комбинированной химиотерапии применяется также привлечении лимфогранулематоза, неходжкинских,лимфом, острого монобластного и миелобластного лейкоза, саркомы Юинга, трофобластических опухолей, рака желудка, саркомы Капоши и нейробластомы.

    Противопоказания:

    Гиперчувствительность, выраженная, миелосупрессия (количество нейтрофилов ниже 1500/мкг и/или тромбоцитов ниже 75000/мкл), выраженное нарушение функции печени, острые инфекции вирусной, грибковой и бактериальной природы (в т.ч. герпес, ветряная оспа), беременность, период лактации.

    С осторожностью: Хроническая почечная недостаточность, алкоголизм, эпилепсия; детский возраст (до 2 лет - безопасность и эффективность для детей не установлена). Способ применения и дозы:

    При выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы. Режим дозирования устанавливают в зависимости от используемой схемы химиотерапии (при выборе дозы следует учитывать миелосупрессивное действие других лекарственных средств в комбинации, а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии).

    Внутривенно капельно (растворяют в 0,9% растворе натрия хлорида), в течение 30-60 мин в следующих дозах:

    1) 50- 100 мг/м 2 /сут с 1 по 5 день, с повторением циклов каждые 3-4 нед;

    2) 100 - 125 мг/м 2 /сут в 1, 3, 5 дни; курсы повторяют через 3 нед.

    При хронической почечной недостаточности: клиренс креатинина более 50 мл/мин - обычная доза, клиренс креатинина 15-50 мл/мин - 75% установленной дозы. Данные по применению препарата при клиренсе креатинина менее 15 мл/мин отсутствуют (следует рассмотреть вопрос о дальнейшем снижении дозы).

    Повторные курсы проводят только после нормализации показателей периферической крови. Перед внутривенным введением разбавляют в 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы до конечной концентрации 0,2-0,4 мг/мл. Не допускать контакта с буферными водными растворами с pH выше 8. Перед использованием следует проводить визуальную оценку раствора на предмет выявления твердых частиц или изменения цвета.

    Побочные эффекты:

    Местные реакции: флебит при внутривенном введении, при попадании препарата под кожу - выраженное местнораздражающее действие, вплоть до некроза окружающих тканей.

    Со стороны органов кроветворения: снижение числа лейкоцитов и гранулоцитов зависит от вводимой дозы и является основным ограничивающим дозу токсическим проявлением. Максимальное снижение гранулоцитов обычно наблюдается на 7-14 день после введения препарата. Тромбоцитопения возникает реже, и максимальное снижение тромбоцитов наблюдается на 9-16 день после введения. Восстановление показателей крови происходит обычно на 20 день после введения стандартной дозы. Анемия наблюдается нечасто.

    Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, возникают примерно у 30-40% пациентов, носят умеренный характер и не приводят к отмене препарата. Для контроля этих побочных эффектов показаны противорвотные лекарственные средства. Кроме того, отмечаются диарея, боль в животе, стоматит, эзофагит, дисфагия, снижение аппетита, временная гипербилирубинемия и повышение активности "печеночных" трансаминаз, чаще всего при превышении рекомендуемых доз.

    Со стороны сердечно-сосудистой системы: при быстром внутривенном вливании у 1-2% больных отмечается временное снижение артериального давления, которое обычно восстанавливается при прекращении вливания, введении жидкости и другой поддерживающей терапии. При необходимости возобновления введения препарата следует уменьшить скорость введения.

    Аллергические реакции: озноб, лихорадка, тахикардия, бронхоспазм, одышка, снижение артериального давления. Наблюдаются во время или сразу после введения препарата и прекращаются при отмене введения и применения глюкокортикоидов или антигйстаминных средств.

    Со стороны кожных покровов: обратимая алопеция; иногда приводящая к полной потере волос (66%). Редко - пигментация, зуд, лучевой дерматит.

    Прочие: редко - периферическая невропатия, сонливость; повышенная утомляемость, остаточный привкус во рту, интерстициальный пневмонит/фиброз легких, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром к Лайелла), неврит зрительного нерва, преходящая отеря зрения коркового генеза; мышечные судороги, метаболический ацидоз, гиперурикемия. Передозировка: Основные предполагаемые проявления передозировки - миелосупрессия и токсические эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Лечение симптоматическое. Специфический антидот не известен. Взаимодействие:

    Противоопухолевое действие этопозида усиливается, при применении в комбинации с цисплатином (следует учитывать, что у больных, прежде получавших лечение цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено).

    Этопозид нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном растворе. Фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения pH.

    В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелой инфекции не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца после завершения терапии. Особые указания:

    Этопозид следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими лекарственными средствами.

    При работе с Этопозидом следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими препаратами. В случае контакта с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки необходимо немедленно промыть водой с мылом.

    Подавление функции костного мозга является дозолимитирующей токсичностью. Регулярное наблюдение за составом крови необходимо проводить перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом препарата. Если до начала терапии Этопозидом проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия, то выбор режима дозирования следует проводить с учетом выраженности угнетения функции костного мозга.

    В случае снижения числа тромбоцитов ниже 50000/мкл и/или абсолютного числа нейтрофилов до 500/мкл терапию необходимо прекратить до полного восстановления показателей крови.

    При возникновении анафилактических реакций применение Этопозида необходимо прекратить и начать лечение глюкокортикостероидами и/или антигистаминными препаратами на фоне инфузионной терапии.

    При появлении признаков экстравазации инфузию Этопозида следует немедленно прекратить. Оставшийся препарат вводят в другую вену. Вокруг пораженного места проводят подкожные инъекции гидрокортизона и под сухую повязку накладывают 1% гидрокортизоновую мазь (до тех пор, пока не исчезнет гиперемия кожи - обычно на 24 ч). Больным с печеночной или почечной недостаточностью необходима коррекция режима дозирования и регулярный контроль функции почек и печени.

    Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения Этопозидом, должны использовать надежные методы контрацепции.

    Редко у пациентов, получающих терапию Этопозидом в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, может развиться острый лейкоз, как с предлейкозной фазой, так и без нее.

    Раствор Этопозида для внутривенного введения в качестве наполнителя содержит этиловый спирт, что может быть фактором риска для пациентов, страдающих заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, а также у детей. Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

    В период лечения препарат может препятствовать вождению автомобиля, и работе с механизмами, так как часто вызывает тошноту и рвоту.

    Форма выпуска/дозировка: Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл Упаковка:

    По 5 мл во флаконе бесцветного гидролитического стекла (USP) тип I, укупоренном резиновой пробкой, обжатом алюминиевым колпачком и закрытом пластиковой крышкой "Flip Off".

    По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

    Условия хранения:

    В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности:

    3 года.

    Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

    Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: П N012704/01 Дата регистрации: 30.06.2011 Владелец Регистрационного удостоверения: Окаса Фарма Пвт. Лтд. Производитель:   Представительство:   Окаса Фарма Пвт. Лтд. Дата обновления информации:   11.10.2015 Иллюстрированные инструкции