По болезни виллебранда делений тезисы. Болезнь Виллебранда: что это, причины, формы, признаки, диагностика, лечение

Наследственная патология, чреватая спонтанными, интенсивными и продолжительными кровотечениями. Разве болезнь Виллебранда – не настоящее мучение? Умудренные опытом врачи отвечают: «нет». Медицине известно множество средств, подавляющих симптомы этого недуга. Больные им люди имеют все шансы на полноценную жизнь без ежедневного страха. Правда, перед этим предстоит непростая диагностика, длительное лечение и регулярная профилактика.

Общие сведения о болезни Виллебранда

Данная патология известна под разными названиями. Кроме стандартной аббревиатуры БВ, врачи используют еще несколько синонимов недуга:

• ангиогемофилия;
• наследственная псевдогемофилия;
• синдром Юргенса;
• геморрагическая капилляропатия;
• атромбопеническая пурпура.

БВ представляет из себя гематологическую патологию, передающуюся больным по наследству. Дефицит фактора Виллебранда в крови пациента приводит к нарушению ее гемостаза (свертываемости). Эта защитная реакция организма вырабатывается при повреждении кровеносных сосудов. Плазменные факторы крови обеспечивают агрегацию и адгезию тромбоцитов. Так формируется сгусток, предотвращающий кровотечение из поврежденного участка. Дефицит этих факторов приводит к отклонениям гемостаза.

Суть болезни Виллебранда сводится к нарушению всех трех этапов гемостаза. Спонтанные кровотечения – отчетливое проявление патологии. Они возникают с разной частотой, интенсивностью, локализацией. Основную угрозу для больного представляет их длительность, поскольку для этого недуга характерны продолжительные кровопотери. Ситуация ухудшается снижением уровня серотонина. Протеолиз VIII фактора приводит к образованию патологической дилатации сосудов. Их объем расширяется, а проницаемость при этом значительно повышается.

Типы болезни Виллебранда

Медицина выделяет три основных типа недуга, отличающихся разной степенью опасности для жизни пациента, больного патологией:

1. Тип 1: дефицит фактора Виллебранда. Это самый распространенный случай заболевания, для которого характерны нарушения агрегации тромбоцитов со снижением активности VII фактора . Синтез последнего в сосудистом эндотелии частично или полностью блокируется. При этом свертываемость крови у пациентов не претерпевает существенных изменений. На коже людей, больных этим видом патологии, остаются синяки даже после обычного касания. Серьезные кровотечения возникают только при операциях или стоматологических процедурах.
2. Тип 2: ФВ в нормальном количестве, но его структура изменена. При воздействии провоцирующих факторов у пациентов, больных этим типом недуга, появляются внезапные кровотечения. Их локализация и интенсивность варьируются в зависимости от конкретного случая патологии.
3. Тип 3: полное отсутствие ФВ в крови больного пациента. Тяжелая и вместе с тем редкая форма заболевания, проявляющаяся в виде микроциркуляторных кровотечений и наполнения суставных полостей кровью.

Отдельно от основных видов болезни медицина рассматривает тромбоцитарный тип. Эта патология развивается вследствие мутации гена, отвечающего за состояние и функционирование одноименного рецептора фактора Виллебранда. При этом содержание последнего в крови нормальное. Тромбоцитарный ФВ высвобождается из среды активных тромбоцитов, обеспечивая тем самым их адгезию и агрегацию.

Приобретенная форма патологии Виллебранда – крайне редкий случай. Она образуется при определенных отклонениях в больном организме, искажающих восприятие родных человеческих клеток. Последние ошибочно идентифицируются как чужеродные, после чего к ним вырабатываются антитела. Подобной форме недуга подвержены пациенты с:

• аутоиммунными заболеваниями;
• раковыми опухолями;
• нарушениями функции щитовидной железы.

Приобретенная форма патологии Виллебранда может быть спровоцирована сторонними факторами. В их число входят:

Причины­

Основной источник недуга – полиморфизм гена, ответственного за синтез фактора Виллебранда . Последнего в крови больных пациентов либо недостаточно, либо он вовсе отсутствует. Такая патология возникает вне зависимости от гендера. Правда, у прекрасного пола она проявляется чаще. Это обусловлено физиологией организма женщин, а конкретно особенностями строения их репродуктивной системы.

Приобретенная форма болезни Виллебранда, связанная с образованием аутоантител, развивается только как осложнение в организме пациента. Ей предшествуют многочисленные гемотрансфункции или определенные виды заболеваний:

• системные (СКВ, ревматоидный артрит);
• сердечные (стеноз аортального клапана);
• онкологические (нефробластомы, опухоли Вильмса, макробулемия).

Симптомы

Верный признак заболевания Виллебранда – продолжительные кровотечения. Их интенсивность и обширность во многом определяют клиническую картину патологии. Кровотечения у больных недугом пациентов образуются из-за травм, хирургического вмешательства, стоматологических операций. Кроме того, основной симптом сопровождается слабостью организма, головокружением, побледнением кожи, сниженным кровяным давлением и нередко даже предобморочным состоянием.

Синдром Виллебранда непостоянен, что означает изменчивость признаков недуга у больного пациента. Они могут как исчезать на длительный срок, так и появляться вновь без видимых на то причин. Учитывая еще и виды патологии, каждый носитель этого заболевания ощущает себя по-разному. Одни спокойно наслаждаются удовлетворительной жизнью. Другие же больные испытывают ежедневный страх от смертельно опасных кровотечений. Последние устраняются только в стационарных условиях.

Легкая форма патологии Виллебранда проявляется у каждого пациента индивидуально. Ей свойственны несколько симптомов:

• кровотечения у больных недугом пациентов возникают даже при незначительных повреждениях кожи;
• часто кровоточащие десны, нос;
• обильные менструальные кровотечения у больных женщин;
• петехии;
• геморрагии после травм.

Тяжелая форма патологии выражается в более опасных симптомах. Они практически идентичны гемофилии:

• Обширные гематомы, возникающие даже после легкого ушиба.
• Продолжительные кровотечения из десен после обычной чистки зубов.
• Кровь в моче.
• Недомогание в пояснице при походе пациента, больного недугом, в туалет.
• Кровотечения в районе зева и носоглотки. Способны привести к бронхообструкции.
• Кровоизлияние в оболочку головного мозга. Влечет за собой поражение ЦНС или вовсе летальный исход.

Патология Виллебранда имеет определенное сходство и с другой болезнью. Врачи отмечают ряд признаков БВ, которые также присущи геморрагическому синдрому:

• Кровотечения в районе пищеварительного тракта пациента. Провоцируются лекарствами из группы НПВС и дезагрегантами. У больных наблюдается мелена (дегтеобразный жидкий стул черного цвета, рвота темной кровью).
• Гемартроз. Болезненное кровотечение в суставную полость, сопровождающееся отеками, повышенной чувствительностью при пальпации и покраснением кожи. При этом у больного патологией пациента ограничены функции сустава. Объем последнего увеличен, его форма приобретает сглаженный шарообразный вид.
• Признаки мезенхимальной дисплазии. Проявляются при особо тяжелых случаях заболевания. Местные сосудистые и стромальные дисплазии провоцируют систематические кровотечения (преимущественно определенной локализации).

Фактор Виллебранда у детей

Геморрагический диатез у маленьких пациентов резко осложнен после ОРЗ и других острых инфекций. В период интоксикации проницаемость сосудов увеличивается, что приводит к спонтанным кровотечениям при заболевании Виллебранда. В остальных случаях эта патология проявляется у детей и подростков все так же волнообразно: периоды обострений недуга сменяются полным отсутствием геморрагий, и наоборот.

Легкая форма болезни проявляется таким же образом, как и у взрослых. Ей характерны несколько признаков:

• обильное кровотечение после травмы или местной операции;
• периодические кровотечения из носа;
• кровоточивость десен (у больных патологией детей это возникает без каких-либо повреждений).

Осложнение патологии порождает ряд новых симптомов. Чем тяжелее форма недуга, тем интенсивнее они проявляются у пациентов:

• наличие крови в моче и стуле ребенка/подростка;
• образование подкожных гематом при легких ушибах;
• внутренние повреждения суставов с сопутствующим кровотечением в их полости.

Болезнь Виллебранда и беременность

Диагностика заболевания у женщин, вынашивающих ребенка, существенно затруднена. Особенно при легкой форме патологии, симптомы которой похожи на признаки других недугов. К числу возможных осложнений у пациентов-женщин относят:

• отслойка плаценты от матки;
• высокий риск обильных маточных кровотечений;
• повышенная вероятность выкидыша;
• поздний токсикоз;
• возможное образование тромбов;
• обильные кровотечения во время родов;
• запланированные сроки беременности могут быть сорваны преждевременными родами.

Диагностика

Выявить заболевание Виллебранда в зрелом возрасте – задача непростая (особенно у беременных женщин). Обнаружить этот недуг легче в подростковом периоде. Перед диагностикой у каждого пациента запланированы Началу диагностирования предшествуют:

• сбор семейного анамнеза;
• лабораторный скрининг сосудисто-тромбоцитарного и плазменного состава;
• медицинский опрос.

Диагностика патологии Виллебранда у потенциально больных пациентов занимает продолжительный срок. Процедура состоит из ряда мероприятий:

• Медико-генетические консультации. Показано всем супружеским парам, относящимся к группе риска. Эту процедуру проводят генетики, которые выявляют носителей дефектного гена.
• Обязательный этап во время диагностики заболевания – биохимический анализ крови. Ее сыворотка исследуется на наличие признаков постгеморрагической анемии.
• В лабораторных условиях определяется активность фактора Виллебранда, его количество в плазме крови и функциональность.
• Анализ коагулограммы и сопутствующее определение уровня тромбоцитов.
• Гемартрозы выявляют при проведении рентгенографии суставов, диагностической артроскопии, компьютерной или магнитно-резонансной томографии. Внутренние кровотечения определяются с помощью УЗИ брюшной полости, лапароскопии и эндоскопии. Наружные кровотечения определяются визуально.
• Анализ кала на наличие крови.
• Проба жгута и щипка.

Основными мерами дело не ограничивается. Пациент еще проходит дифференциальную диагностику с гемофилией и тромбоцитопатиями наследственного характера . Гематолог и генетик – не единственные врачи, участвующие в определении патологии Виллебранда. Выявление этого недуга требует знаний других специалистов. Поэтому больные, жалующиеся на обильные кровотечения, проходят осмотры у отоларинголога, стоматолога, гинеколога и гастроэнтеролога.

Лечение

Окончательно избавиться от наследственной болезни Виллебранда невозможно. Поэтому медицина борется с симптомами патологии, облегчая жизнь пациентов. Основная роль в этом процессе отведена врачам-гематологам. Популярное средство для лечения легкой формы заболевания – Транексам. Если недуг проявляется в тяжелом виде, то этот препарат сочетают с Этамзилатом или Дициноном. Кроме них больным пациентам назначают Десмопрессин – действенный медикамент при 1-м и 2-м типах болезни. Выпускается в двух вариациях: назальный спрей и раствор для инъекций.

Случается и так, что Десмопрессин не оказывает должного эффекта на симптомы патологии. Поэтому в качестве его замены проводят трансфузионную терапию. Цель этой процедуры – нормализация всех этапов гемостаза пациента. Больным вводят гемопрепараты, содержащие фактор Виллебранда. К ним относится антигемофильная плазма и криопреципитат. Так заместительная терапия стимулирует биосинтез фактора, недостающего организму.

Кровотечение для больного патологией Виллебранда – это угроза его жизни. Первую помощь пострадавшему оказывают следующими средствами:

1. Давящая повязка или гемостатическая губка – останавливают кровь при небольших ранах.
2. Тромбин или фибриновый гель – для обработки кровоточащих ран больного.
3. Гипсовая лонгета – накладывается на ногу при гемартрозе. При этом к конечности пациента необходимо приложить холод, придав ей возвышенное положение. В нормальной ситуации больному назначают УВЧ и предписывают ограничения на нагрузки сустава. В тяжелых случаях недуга проводят пункцию сустава с применением локальной анестезии.

Кровоостанавливающим действием при патологии Виллебранда обладают и антифибринолитики. К ним относятся два вида кислот: аминокапроновая и транексамовая. Эти препараты принимаются внутрь или же вводятся больному недугом пациенту капельным путем. Эффективны при желудочно-кишечных, носовых и маточных кровотечениях. Справиться с последними помогают еще одни специализированные средства – пероральные контрацептивы.

Профилактика

Риск продолжительных кровотечений при патологии Виллебранда можно свести к нулю. От больного требуется неукоснительное соблюдение общих предписаний:

• избегать травм, чреватых кровотечениями;
• правильно питаться;
• придерживаться здорового образа жизни;
• не принимать Аспирин и другие препараты, снижающие функцию тромбоцитов.

Без медицинской помощи этот недуг все же не побороть. Поэтому больным пациентам, страдающим от обильных кровотечений, требуется:

• Регулярное посещение гематологических центров.
• Генетическое консультирование для супружеских пар, входящих в группу риска патологии.
• Диспансерное наблюдение для больных детей.
• Проведение хирургических или стоматологических операций строго по жизненным показаниям.

Видео

Болезнь фон Виллебранда

Болезнь фон Виллебранда (БВ) - это наиболее распространенный вид (из известных на сегодня) , которое приводит к нарушению процессов коагуляции (свертывания крови) у людей. Однако, это заболевание может также возникать в течение жизни в связи с действием других болезней (приобретенная форма ). БВ возникает через качественный или количественный дефицит фактора фон Виллебранда (ФВ).

Фактор Виллебраннда - это мультимерный гликопротеин, который необходим для адгезии тромбоцитов (прилипание, прикрепление тромбоцитов к сосудистой стенки в зоне повреждения целостности эндотелия). Известно, что это заболевание встречается не только у людей, но и у собак (в частности, доберманов и пинчеров) и редко у свиней, крупного рогатого скота, лошадей и кошек. Существуют четыре типа наследственной болезни Виллебранда. На течение заболевания значительно влияют другие факторы, особенно группа крови.

Признаки и симптомы

Риск возникновения кровотечения при заболевании БВ отличается в зависимости от типа болезни. Чаще основными проявлениями расстройства являются: беспричинное появление синяков, периодические носовые кровотечения и кровоточивость десен. У женщин может возникать меноррагия (усиление и увеличение продолжительности менструальных кровотечений), а во время родов больные женщины, могут страдать от избыточной потери крови. Иногда (в основном при заболевании 3 тип БВ), заболевания вызывает тяжелые внутренние кровотечения или скопление крови в суставах (гемартроз ) вследствие относительно незначительных травм.

Диагностика

Если у лица есть подозрение на наличие болезни фон Вилебранда, то для точной диагностики необходимо провести количественное и качественное исследование плазмы крови пациента на наличие фактора фон Виллебранда. Этот процесс осуществляется путем измерения уровня фактора фон Виллебранда (антигенов этого фактора), содержащихся в исследуемом образце крови. Касательно проверки функциональности этого фактора, то обычно определяют уровень связывания фактора Виллебранда с гликопротеином (GP) Ib, его связь с коллагеном. Другими методами проверки активности ФВ может быть определение активности кофактор ристоцетина (RiCof) или скорость агглютинации тромбоцитов , после введения ристоцетина (ristocetin induced platelet agglutination (RIPA)).

Кроме того, может быть осуществлена ​​проверка уровня фактора VIII , ведь фактор фон Виллебранда препятствует быстрому разрушению фактора VIII в крови. То есть, дефицит фактора фон Виллебранда может привести к резкому снижению уровня фактора VIII. Однако, даже нормальный уровень этих коагуляционных факторов, не исключает наличие заболевания, особенно если речь идет о 2 тип БВ. В таком случае, болезнь может быть обнаружена только путем исследования взаимодействия тромбоцитов с субэндотелиальным слоем в потоке крови (фактор активации тромбоцитов PAF), что проводится только в узкоспециализированных лабораториях (изучающие нарушения коагуляции) и обычно не осуществляется в большинстве обычных медицинских лабораторий. Анализ агрегации тромбоцитов, как правило, показывает ненормальную реакцию на введение ристоцетина, однако реакция на другие антагонисты будет нормальной. При проведении исследования с помощью аппарата PFA 100 , (который позволяет выявить дефекты адгезии тромбоцитов к коллагене), время прекращения кровотечения при изучении реакции коллаген / адреналин будет нарушенным, но, время реакции коллаген / АДФ (как правило) находится в пределах нормы. Тип 2N болезни фон Виллебранда может быть диагностирован только после проведения анализа активности фактора VIII. Выявление БВ осложняется еще и тем, что фактор фон Виллебранда - это острофазовый белок, то есть его уровень в организме резко повышается во время беременности, при стрессе и инфекционных заболеваниях.

Одним из обязательных анализов , который должен проводиться при диагностике пациентов, у которых возникают внезапные кровотечения - это полный анализ крови (особое внимание при этом следует обратить на уровень тромбоцитов). Кроме того, иногда определяют: АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), протромбиновое время, тромбиновое время и уровень фибриногена. Если врачи подозревают заболевание гемофилией В, то осуществляется тестирование, которое определяет уровень активности фактора IX. В зависимости от результатов вышеперечисленных скрининговых тестов, может быть осуществлено исследование функциональности других факторов свертывания крови. У лиц с болезнью фон Виллебранда, как правило, нормальное протромбиновое время, однако тромбопластиновое время несколько больше нормы.

Заболевание	Протромбированое время	Активированное частичное тромбопластиновое время	Время свертывания крови	Уровень тромбоцитов
Дефицит витамина К или прием варфарина			нормальный	нормальный
ДВЗ синдром				уменьшен
Хвороба фон Віллебранда	нормальный			нормальный
Гемофілія	нормальный	продолен	нормальный	нормальный
Побічні ефекти дії аспірину	нормальный	нормальный		нормальный
Тромбоцитопенія	нормальный	нормальный		уменьшен
Початкова стадія печінкової недостатності		нормальный	нормальный	нормальный
Кінцева стадія печінкової недостатності				уменьшен
Уремія	нормальный	нормальный	продолен	нормальный
Вроджена афібріногенемія				нормальный
Дефіцит фактору V			нормальный	нормальный
Дефіцит фактору Х, наприклад при амілоїдозній пурпурі			нормальный	нормальный
Тромбастенія Гланцмана	нормальный	нормальный		нормальный
Синдром Бернара-Сульє (Bernard Soulie)	нормальный	нормальный		уменьшен

Типы и классификация

Классификация

На сегодня известно четыре типа наследственной болезни Виллебранда - тип 1, тип 2, тип 3, и тромбоцитарный тип. Существуют врожденные и приобретенные формы БВ. В большинстве случаев болезнь фон Виллебранда - это наследственное расстройство, однако известны также случаи, возникновения заболевания в течение жизни. Международное общество по тромбоза и гемостаза (ISTH) классифицирует болезнь фон Виллебранда согласно определению качественного и количественного дефектов фактора фон Виллебранда.

Тип 1 БВ (60-80% всех случаев заболевания) - это количественное нарушение, то есть заболевание вызвано недостаточным уровнем фактора фон Виллебранда (этот тип за дефектным ), однако при заболевании на этот тип существенных нарушений процесса свертывания крови нет, именно поэтому большинство больных, обычно живут почти нормальной жизнью. Проблемы могут возникнуть только в виде кровотечения после операций (в том числе, во время стоматологических процедур), кроме того, могут появляться синяки (даже от легкого нажатия), для женщин характерно явление меноррагии. Наблюдается снижение уровня фактора Виллебранда на 10-45% от нормы (то есть его уровень составляет 10-45 IU МО).

Тип 2 БВ (20-30% всех случаев заболевания) - это качественное нарушение, при нем риск возникновения внезапного кровотечения зависит от конкретного случая. Однако, уровень фактора Виллебранда при этом - нормальный, но структура мультимерного гликопротеина - нарушена или в больших или малых мультимерах отсутствуют определенные субъединицы. Выделяют четыре подтипа 2 типа заболевания фон Виллебранда: 2А, 2В, 2М и 2N.

Тип 2A
Возникает при нарушении синтеза или протеолиза мультимера, составляющих фактор фон Виллебранда, в результате чего в крови присутствуют его малые мультимерние субъединицы. Связывание фактора VIII является нормальным. Зато, активность кофактор ристоцетина - очень низкая, по сравнению с антигеном фактора фон Виллебранда.

Тип 2B
При подтипы 2B отмечается повышенное родство фактора фон Виллебранда к рецептору на мембране тромбоцитов гликопротеина Ib, что приводит к быстрому выведению из организма тромбоцитов и больших мультимер ФВ.

Для этого типа характерно незначительная тромбоцитопения . Большие мультимеры фактора фон Виллебранда в кровообращении отсутствуют, однако активность фактора VIII находится в пределах нормы. Это можно объяснить тем, что крупные мультимеры Виллебранда образуют связь с тромбоцитами больного человека. Больные этим типом не могут использовать десмопрессин для остановки кровотечения, ведь этот препарат может усилить агрегацию тромбоцитов.

Тип 2М
Тип 2М болезни фон Виллебранда вызванный качественным дефицитом фактора фон Виллебранда. Несмотря на нормальный уровень антигена, функциональность фактора - снижается (снижение RICOF) , что и отличает этот тип от типа 2А, ведь функциональный дефицит возникает не вследствие отсутствия или изменения размеров мультимера.

Тип 2N (Нормандия)
Это дефицит, который приводит к нарушению связывания фактора Виллебранда с фактором VIII. При заболевании на этот тип, у людей уровень антигена фактора фон Виллебранда - нормальный, равно как и не нарушена его функциональность. Однако, уровень фактора VIII значительно ниже нормы. Именно поэтому, вероятно, раньше пациентам, больным типом 2N часто ставили диагноз гемофилия А. Поэтому, если есть подозрения того, что у больного гемофилия А, особое внимание следует уделить семейной истории заболеваний и определить возможное наследование Х-сцепленной или аутосомной болезни.

Мутаций гена, кодирующего деятельность тромбоцитарного рецептора фактора Виллебранда, а именно, альфа-цепи рецептора гликопротеина Ib (GPIB) . Этот белок является частью большего комплекса (GPIB / V / IX), который формирует полный рецептор фактора Виллебранда на тромбоциты. Активность ристоцетина и потеря больших мультимер Виллебранда, делает этот тип похожим на тип 2B, но генетическое тестирование фактора Виллебранда не обнаружит никаких мутаций.

Приобретенная форма болезни фон Виллебранда

Как уже было сказано выше, болезнь фон Виллебранда может быть не только наследственной переданной, но и возникнуть в течение жизни. Однако приобретенная форма болезни фон Виллебранда характерна только для тех лиц, в организме которых есть аутоантитела (антитела, способные взаимодействовать с аутоантигенами, т.е. с антигенами собственного организма, могут образовываться спонтанно или вследствие перенесенных инфекций). При этом типе заболевания, активность фактора фон Виллебранда не снижена, однако комплекс антител соединенных с ФВ очень быстро выводится из организма.

Обычно на этот тип расстройства болеют пациенты со стенозом аортального клапана, в результате действия заболевания возникают желудочно-кишечные кровотечения (синдром Гейда) . Согласно мнениям исследователей - эта форма заболевания сегодня наиболее распространена. Приобретенная форма БВ может также проявляться при таких болезнях как опухоль Вильмса, гипотиреоз или мезенхимальных дисплазиях.

Патофизиология

Фактор фон Виллебранда, как известно, активируется за условие сильного кровотока и в условиях смещения тканей (shear stress). Именно поэтому, дефицит этого фактора свертывания сильнее влияет на органы с развитой сетью маленьких сосудов, такие как кожа, желудочно-кишечный тракт и матка. При ангиодисплазии (форма телеангиэктазии) толстой кишки, где напряжение сдвига значительно выше, чем в средних капиллярах, риск возникновения кровотечения соответственно, возрастает.

При тяжелых случаях типа 1 БВ, все генетические изменения происходят в гене, который кодирует функциональные характеристики фактора фон Виллебранда и характеризуются высокой панерантностю. При легких формах типа 1 БВ широкий спектр молекулярной патологии может возникать в дополнение к полиморфизмам гена. Группа крови человека (система АВО ) также может влиять на течение заболевания, определяя ее симптомы и тяжесть воздействия на организм. Как правило, у лиц, с I (O) группой крови, средний уровень фактора фон Виллебранда ниже чем у людей с другими группами крови. Именно поэтому при исследовании уровня фактора фон Виллебранда с помощью системы ABO следует помнить, вышеуказанную особенность. Ведь известны такие случаи, когда здоровым людям с I (О) группой крови диагностировали I тип ХО, в то время, как лдей с IV (АВ) группой крови, у которых присутствовали определенные генетические нарушения считали вполне здоровыми, в связи с повышенным в этой группе крови естественным уровнем ФВ.

Генетика

Ген, кодирующий деятельность ФВ расположен на двенадцатой (12p13.2). Он имеет 52 экзоны и охватывает 178kbp. 1 и 2 тип болезни фон Виллебранда по типу, в то время как 3 тип наследуется по типу. Однако, известны случаи, когда 2 тип также наследовался рецессивно.

Эпидемиология

БВ встречается примерно у 1 человека со 100 . Однако у большинства из этих лиц никаких симптомов расстройства не проявляется. Частота клинически важных случаев - значительно ниже, в такой степени заболевание проявляется у 1 человека на 10000 жителей. Поскольку большинство форм БВ достаточно мягкие, тем чаще они оказываются у женщин, у которых увеличивается продолжительность и интенсивность менструаций. Обычно тяжелая форма заболевания, которая соответственно быстро проявляется, возникает у людей с I (О) группой крови.

Лечение

Пациентам с болезнью фон Виллебранда, как правило, ни какого регулярного лечения не требуется, хотя риск кровотечения у них всегда повышенный. Для женщин с тяжелыми менструальными кровотечениями, могут быть рекомендованы комбинированные оральные противозачаточные таблетки , которые, как правило, снижают кровотечения, сокращают продолжительность и частоту менструации. Иногда, больным БВ, которым планируется осуществлять хирургическую операцию проводять профилактическое лечение. В таком случае, людям обычно вводят препарат, основой которого является концентрат фактора VIII в комплексе с фактором фон Виллебранда (антигемофильный фактор, более известный как Humate-P). Если течение заболевания является умеренным, то профилактика может осуществляться с помощью десмопрессина (1-desamino- 8-D-аргинин вазопрессина, DDAVP) (десмопрессин ацетат, Stimate), который повышает уровень фактора Виллебранда в плазме пациента, путем высвобождения ФВ, который содержится в тельцах Вэйбел-Паладе, находящихся в эндотелиальных клетках.

История
Болезнь фон Виллебранда названа в честь Адольфа Эрика фон Виллебранда , финского педиатра, который впервые описал это заболевание в 1926 году.

eMedicine ped/2419 MeSH D014842

Болезнь фон Виллебранда - наследственное заболевание крови, характеризующееся возникновением эпизодических спонтанных кровотечений, которые схожи с кровотечениями при гемофилии . Заболевание наследуется по принципу аутосомного доминирования.

Причина кровотечений - нарушение свертываемости крови из-за недостаточной активности фактора Виллебранда. Распространенность болезни фон Виллебранда составляет 1 на 800-1000.

Синонимы

Ангиогемофилия; атромбопеническая пурпура; атромбоцитопеническая пурпура; геморрагическая капилляропатия; конституциональная тромбопатия, конституциональная тромбопатия фон Виллебранда-Юргенса; наследственная псевдогемофилия; синдром Юргенса; сосудистая гемофилия, псевдогемофилия.

Классификация

Различают три типа болезни фон Виллебранда.

• 1-й тип обусловлен частичным количественным дефицитом фактора Виллебранда. При этом мультимерная структура его сохранена. Имеется снижение прокоагулянтной активности фактора VIII, агрегации тромбоцитов, индуцированной ристоцетином, ристоцетинкофакторной активности, антигена фактора Виллебранда. Частота данной формы составляет от 75 % до 80 % всех случаев болезни Виллебранда. Наследование аутосомно-доминантное.

• 2-й тип обусловлен качественными изменениями фактора Виллебранда, связанными с нарушением формирования мультимеров и подразделяется на подтипы: 2A, 2B, 2M, 2N.

• Фенотип подтипа 2A является результатом нарушения двух различных механизмов: дефекта синтеза высокомолекулярных мультимеров и повышения протеолиза фактора Виллебранда. При подтипе 2B отмечается повышенное сродство фактора Виллебранда к рецептору на мембране тромбоцитов гликопротеину Ib.

• Подтип 2M характеризуется нарушением связи фактора Виллебранда с рецептором гликопротеином Ib на мембране тромбоцитов.

• Подтип 2N характеризуется нормальным уровнем фактора Виллебранда и низкой прокоагулянтной активностью, что обусловлено нарушением связи фактора VIII и фактора Виллебранда.

Наследование болезни Виллебранда 2-го типа аутосомно-доминантное, за исключением подтипа 2N, где оно рецессивное. Частота встречаемости данных форм составляет от 5 % до 15 % всех случаев болезни Виллебранда.

• 3-й тип - наиболее тяжелая форма с полным дефицитом фактора Виллебранда. Эта форма характеризуется отсутствием фактора Виллебранда в плазме, тромбоцитах и сосудистой стенке. Уровень фактора VIII ниже 10 %. Наследование - аутосомно-рецессивное. Заболевание проявляется у гомозигот с одинаковыми дефектными аллелями или двойных гетерозигот с двумя различными дефектными аллелями. У пациентов с 3-м типом имеется вероятность появления аллоантител к фактору Виллебранда. Частота встречаемости заболевания 3-го типа болезни Виллебранда менее 5 %.

Кроме того, существует тромбоцитарный тип болезни Виллебранда , который обусловлен мутацией в гене тромбоцитарного рецептора гликопротеина Ib, вследствие которой повышается чувствительность данного рецептора к высокомолекулярным мультимерам фактора Виллебранда. Фенотип аналогичен подтипу 2B.

• Приобретенный синдром Виллебранда определяется у пациентов с аутоиммунными, лимфопролиферативными заболеваниями, обусловлен появлением ингибитора против фактора Виллебранда, а также качественными аномалиями фактора VIII в связи с адсорбцией высокомолекулярных мультимеров патологическими белками.

Клиническая картина

Наиболее характерным и специфическим симптомом при болезни Виллебранда являются кровотечения из слизистых полости рта, носа, внутренних органов. Симптомы кровоточивости варьируют от умеренно выраженных до крайне тяжелых, протекают преимущественно по микроциркуляторному типу. У пациентов с резким дефицитом фактора VIII наблюдаются обильные и продолжительные кровотечения (носовые, десневые, маточные), также кровоизлияния в мышцы и суставы. Кроме того, могут возникать длительные кровотечения при травмах, удалении зубов, операциях.

В детском возрасте часто бывают кровотечения из слизистых оболочек полости рта, носовые кровотечения, синяки на коже. Более тяжелое течение геморрагического диатеза отмечается во время или вскоре после перенесенных инфекционных заболеваний. Наиболее вероятным пусковым механизмом кровотечения на фоне инфекции является нарушение проницаемости сосудов. Вследствие этого появляются самопроизвольные кровотечения диапедезного типа.

Гематомы - кровоизлияния в подкожную клетчатку и мышечные ткани наблюдаются преимущественно после травм у больных с тяжелыми формами заболевания.

При болезни Виллебранда геморрагический синдром проявляется не всегда, периоды обострения чередуются с периодами полного или почти полного отсутствия геморрагий. У некоторых пациентов болезнь Виллебранда может сочетаться с признаками мезенхимальной дисплазии: повышенной растяжимостью кожи, слабостью связок с повышенной подвижностью суставов, пролабированием створок клапанов сердца.

Аутосомный тип наследования обусловливает одинаковую частоту возникновения болезни Виллебранда у пациентов обоих полов. У женщин вследствие особенностей физиологического строения организма, связанных с репродуктивной функцией, наблюдается более частое проявление геморрагических симптомов. Около 65 % женщин с болезнью Виллебранда страдают меноррагиями . Рецидивирующие маточные кровотечения, продолжающиеся более 10 дней, сопровождаются постгеморрагической анемией.

Желудочно-кишечные кровотечения у пациентов с болезнью Виллебранда не являются преобладающей формой кровоточивости. Они могут быть вызваны приемом препаратов, влияющих на агрегацию тромбоцитов (ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные средства). Кроме того, источниками кровотечений являются латентные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, также эрозивные гастриты, геморроидальные узлы.

У пациентов с болезнью Виллебранда могут быть длительные кровотечения при операциях , у женщин - во время родов. Роды у женщин с болезнью Виллебранда связаны с риском возникновения значительной кровопотери. У большинства пациентов со среднетяжелой и легкими формами заболевания во время беременности уровень фактора VIII повышается в 2-3 раза и достигает нормальных значений, однако в послеродовом периоде возвращается к исходному уровню.

Гемартроз - наиболее редкое проявление болезни Виллебранда, характерное для заболевания 3-го типа. Острый гемартроз сопровождается болевым синдромом, обусловленным повышением внутрисуставного давления. Сустав увеличен в объеме, кожа над ним гиперемирована и горячая на ощупь. Если гемартроз возник после травмы, нужно исключить дополнительные повреждения (внутрисуставной перелом, отрыв мыщелка, ущемление тканей). Рецидивирующие гемартрозы вызывают хронический синовит. На стадии синовита синовиальная оболочка гипертрофируется и становится основным источником кровоизлияния в сустав. При остром синовите гемартрозы могут рецидивировать, несмотря на трансфузии фактора свертывания VIII, что обусловлено воспалительным процессом в синовиальной оболочке. При хроническом синовите болевой синдром может отсутствовать, поскольку разрушена капсула сустава.

В отличие от гемофилии при болезни Виллебранда дальнейшего прогрессирования патологического процесса и развития деформирующего остеоартроза, как правило, не наблюдается.

Кровоизлияния в головной и спинной мозг и их оболочки при болезни Виллебранда возникают в связи с травмой. В отдельных случаях причиной таких кровоизлияний может быть гипертонический криз или прием препаратов, значительно нарушающих гемостатическую функцию тромбоцитов (ацетилсалициловая кислота, бутадион и др.).

Учитывая аутосомно-доминантный тип наследования, генетический риск для потомства составляет 50 % независимо от пола плода. (PROTOCOL FOR PATIENT’S MANAGEMENT.VON WILLEBRAND’S DISEASE http://www.hemophilia.ru/law/law-stand/127-protokol-vedenija-bolnykh.-bolezn-villebranda..html)

Лечение

Лечение зависит от типа заболевания. Выделяют два основных способа. При первом используются препараты плазмы с высоким содержанием фактора фон Виллебранда или препараты фактора VIII. В легких случаях может быть достаточно одного введения, при тяжелых травмах и операциях препараты вводят дважды в сутки 2-3 дня. Второй подход к лечению применим для легких форм. Пациентам назначается десмопрессин. Существует опасность привыкания при использовании десмопрессина более 2-х суток.

Ссылки

• Национальный стандарт Российской Федерации. Протокол ведения больных. Болезнь Виллебранда. PROTOCOL FOR PATIENT’S MANAGEMENT.VON WILLEBRAND’S DISEASE ГОСТ Р 52600 .1-2008

Wikimedia Foundation . 2010 .

Болезнь фон Виллебранда – наследственное заболевание, которое проявляется повышенной склонностью к кровотечениям. Заболевание является достаточно распространенным и встречается чуть меньше, чем у 1% всего населения.

Передача болезни фон Виллебранда осуществляется по наследству вне зависимости от пола ребенка. Заболевание развивается вследствие недостаточности фактора VIII или фактора Виллебранда – компонента внутренней оболочки стенки сосудов. Эта недостаточность приводит к повышенной проницаемости сосудов и склонности к кровотечениям. Кровотечения могут проявляться при травме, во время операции или спонтанно. Часто кровотечения возникают из носа, десен, желудочно-кишечного тракта. Для женщин характерны маточные кровотечения.

Вылечить это заболевание нельзя. Но для улучшения свертываемости крови и предупреждения кровотечения используют народные средства. Такая терапия улучшает обмен веществ, повышает вязкость крови и способствует общему улучшению состояния здоровья.

Причины заболевания

Болезнь фон Виллебранда передается по наследству. Мутантный наследственный ген расположен на аутосоме (неполовой хромосоме) и с равной вероятностью наследуется мальчиками и девочками. Ребенок может получить дефектный ген от мамы или от папы. Наследование дефектного гена идет по аутосомно-доминантному типу. То есть, если в генотипе ребенка существует мутантный ген, то болезнь фон Виллебранда у него проявится. Однако степень проявления заболевания зависит от того, присутствует в геноме ребенка одна или две копии гена. В некоторых случаях наблюдается частичное проявление признаков геморрагического синдрома. Болезнь часто распространена среди членов одной семьи, причем выраженность симптомов у разных людей может быть различной.

Нарушение свертываемости возникает у ребенка вследствие недостаточного количества так называемого фактора VIII или фактора Виллебранда. Этот фактор является сложным органическим веществом, которое входит в состав внутренней оболочки кровеносных сосудов. Недостаточность фактора VIII приводит к повышенной проницаемости сосудов и развитию болезни фон Виллебранда. Также у больного нарушается нормальная работа тромбоцитов.

В зависимости от характера течения заболевания выделяют два типа болезни фон Виллебранда:

• Тип I – классическая форма заболевания. Происходит изменение количественного или качественного содержания фактора фон Виллебранда.
• Тип II – происходит нарушение строения белкового компонента фактора фон Виллебранда.

Симптомы патологии

Клинические проявления болезни фон Виллебранда могут быть весьма разнообразными Также симптомы могут периодически проявляться, а затем исчезать на неопределенный срок.

Симптомы заболевания чаще всего проявляются:

• в первые дни после рождения;
• на фоне травмы или хирургического вмешательства;
• при инфекционном заболевании.

Однако спрогнозировать геморрагический синдром при этом заболевании очень трудно, поскольку часто кровотечения проявляются внезапно без каких-либо причин. В зависимости от выраженности заболевания у некоторых людей признаки могут вообще отсутствовать, а у других кровотечения могут быть настолько сильными, что приведут к летальному исходу.

Болезнь Виллебранда у детей и взрослых проявляется следующими признаками:

• повторяющиеся кровотечения из носа и десен;
• менструации у женщин длительные и болезненные;
• «чувствительная» кожа — гематомы на коже проявляются даже при незначительной травме;
• при бытовых травмах кровотечения длительные, их трудно остановить;
• высыпания на коже петехиального характера.

Тяжелее заболевание протекает у женщин. Кроме болезненных менструаций многие из них страдают от внезапно открывающихся маточных кровотечений. Также у женщин с болезнью фон Виллебранда наблюдается пониженное содержание железа и анемия. Тяжело в этом состоянии протекает беременность и роды. Беременность может быть сопряжена с опасностью для жизни женщины.

Часто при болезни Виллебранда возникает периодически повторяющееся кровотечение из определенной локации. Это связано с тем, что именно в этом месте у больного особенно остро проявляется недостаток фактора VIII. Популярными источниками кровотечений выступают желудок и кишечник, слизистая носа, матка.

Развитие болезни Виллебранда часто связано с дефектами строения соединительной ткани человека. В этом случае кроме кровотечений проявляются следующие симптомы:

• недостаточность клапанов сердца;
• слабость суставов, частые травмы из-за нарушения строения связок;
• : нарушение строение костей, сердечная недостаточность, нарушение зрения;
• повышенная эластичность кожи.

Беременность при болезни Виллебранда

Беременность у женщин с этим заболеванием протекает тяжело. Высока вероятность во время и после родов. Кроме того, у трети женщин повышается вероятность выкидыша или отслойки плаценты. Около 50% беременных женщин с болезнью фон Виллебранда сталкиваются с теми или иными осложнениями этого заболевания. Опасно делать при этом заболевании кесарево сечение.

Однако во время беременности в крови и стенках сосудов женщины повышается уровень недостающего фактора VIII. Женщина получает этот фактор от плода (но только в том случае, если ему самому не передалось заболевание, и у него вырабатывается достаточное количество фактора Виллебранда). Таким образом, несмотря на угрозу осложнений, в целом болезнь позитивно влияет на состояние здоровья женщины и способствует длительной послеродовой ремиссии. Ребенок чаще всего является полноценным и здоровым, хотя и может наследовать заболевание от своей матери.

Наиболее вероятные периоды осложнений:

• первые 3 месяца беременности, когда еще нет накопления фактора Виллебранда, и существует высокая вероятность выкидыша;
• роды и первые 10 дней после них;
• кесарево сечение и две недели после него.

Диагностика болезни

Точную диагностику необходимо провести при наличии у ребенка соответствующих симптомов. Заподозрить заболевание можно при частых сильных кровотечениях при повреждении, а также спонтанных кровотечениях, наличии гематом даже после незначительных травм.

Для точной диагностики проводят ряд исследований и анализов:

• коагулограмма определяет скорость свертывания крови;
• исследование активности тромбоцитов;
• определение структуры фактора фон Виллебранда, его количества.

Для определения повреждений слизистой проводят:

• колоноскопию и гастродуоденоскопию для исследования слизистых желудочно-кишечного тракта;
• исследование слизистых дыхательных путей и ротовой полости.

При исследовании слизистой оболочки ищут изменения сосудов, их расширение, извилистость, наличие ангиом.

Для точной диагностики болезни проводят генетическое исследование. Также такое обследование рекомендуется провести у всех членов семьи больного.

Лечение заболевания

Лечение болезни Виллебранда схоже с терапией гемофилии. В терапии применяют народные средства на основании целебных трав. Эти средства улучшают свертываемость крови. Пить народные снадобья необходимо курсами. Регулярный прием таких лекарственных препаратов предотвращает развитие кровотечений.

Народные рецепты:

Прогноз и профилактика

Важно провести своевременную диагностику болезни. Если патология выявлена вовремя, и начат прием профилактических средств, то прогноз благоприятный. Опасность для жизни таких больных представляют травмы и хирургическое вмешательство. При правильно подобранной терапии у больного редко развиваются инсульт или спонтанные обильные кровотечения, угрожающие жизни.

Поскольку заболевание носит генетический характер, нет эффективных мер профилактики патологии. Очень важно при выявлении заболевания у одного из членов семьи провести обследование и у других, особенно у детей. Если диагноз поставлен своевременно, больной и его родители предупреждены о возможной опасности, вероятность тяжелых последствий снижается.

Болезнь Виллебранда (ангиогемофилия) – генетическая патология крови, обусловленная сниженной активностью или недостатком фактора Виллебранда (VWF). Встречается заболевание с частотой 1–2 случая на 10 000 человек. Причем среди наследственных геморрагических диатезов оно стоит на третьем месте.

Болезнь Виллебранда может сочетаться с гипермобильностью суставов и слабостью связок, повышенной растяжимостью кожи, соединительнотканной дисплазией, пролапсом сердечных клапанов (синдромом Элерса – Данлоса).

Что это такое?

Болезнь Виллебранда - наследственное заболевание крови, характеризующееся возникновением эпизодических спонтанных кровотечений, которые схожи с кровотечениями при гемофилии. Причина кровотечений - нарушение свертываемости крови из-за недостаточной активности фактора Виллебранда, который участвует в адгезии тромбоцитов на коллагене и защищает VIII фактор от протеолиза.

Причины

Одной из частей системы гемостаза человеческого организма является фактор Виллебранда (ФВ), выполняющий две основные функции:

• запускает механизм адгезии (приклеивания) тромбоцитов к месту повреждения кровеносного сосуда;
• стабилизирует фактор свертывания VIII, циркулирующий в крови.

Различные генетические нарушения обусловливают дефект синтеза фактора Виллебранда, в результате чего он вырабатывается в недостаточном количестве (в некоторых случаях его синтез вообще невозможен). Возможен и вариант болезни, при котором количество ФВ оптимально, но сам белок – дефектен и не может выполнять свои функции. В результате дефицитом ФВ страдает по разным данным от 0,1 до 1% популяции. Впрочем, часто эта болезнь протекает легко и может быть вообще не диагностирована.

Классификация

Различают несколько клинических типов болезни Виллебранда — классический (I тип); вариантные формы (II тип); тяжелую форму (III тип) и тромбоцитарный тип.

1. При самом распространенном (70-80% случаев) I типе болезни происходит небольшое или умеренное снижение уровня фактора Виллебранда в плазме (иногда чуть меньше нижней границы нормы). Спектр олигомеров не изменен, но при форме Винчеза отмечается постоянное присутствие сверхтяжелых мультимеров VWF.
2. При II типе (20-30% случаев) наблюдаются качественные дефекты и снижение активности фактора Виллебранда, уровень которого находится в границах нормы. Причиной этого могут быть отсутствие или дефицит высоко- и среднемолекулярных олигомеров; избыточная аффинность (сродство) к рецепторам тромбоцитов, снижение ристомицин-кофакторной активности, нарушение связывания и инактивация VIII фактора.
3. При III типе фактор Виллебранда в плазме практически полностью отсутствует, активность VIII фактора низкая.

Также существует тромбоцитарный тип данной болезни, который характеризуется повышением чувствительности тромбоцитарных рецепторов к высокомолекулярным мультимерам фактора Виллебранда.

Симптомы

Симптоматика болезни Виллебранда крайне многообразна: от незначительных эпизодических кровотечений до массивных, изнуряющих, приводящих к выраженной кровопотере.

Признаки, характерные для болезни Виллебранда:

• тяжелые, длительные или спонтанно возобновляющиеся кровотечения после незначительных хирургических вмешательств, экстракции зубов;
• подкожные гематомы, появляющиеся после незначительных травмирующих воздействий или самопроизвольно
• кровоточивость более 15 минут после незначительных ранений или спонтанно рецидивирующая кровоточивость спустя 7 суток и более после травмы;
• геморрагическая сыпь на коже;
• тяжелая анемия;
• интенсивные, длительные менструации;
• спонтанные носовые кровотечения длительностью более 10 минут или требующие в силу интенсивности медицинского вмешательства;
• кровь в испражнениях при отсутствии патологии ЖКТ, способной спровоцировать развитие желудочно-кишечных кровотечений.

Чаще повышенная кровоточивость отмечается в детском возрасте, снижаясь по мере взросления, в последующем наблюдается чередование обострений и ремиссий.

Диагностика

Диагностика при болезни Виллебранда требует непременного участия специалистов-гематологов. Поставить диагноз на уровне поликлиники или детской консультации невозможно из-за отсутствия возможностей лабораторий этих учреждений в проведении специфических диагностических тестов, иммуноферментных технологий. Врач предполагает болезнь при опросе родственников, осмотре пациента и учете сведений из анамнеза.

Более того, имеющиеся тесты различаются по чувствительности и диагностической значимости. Поэтому выработан алгоритм обследования предполагаемого больного.

1. Сначала изучается коагулограмма со всеми показателями свертываемости, включая время кровотечения. Анализ можно провести в своей поликлинике. При обнаружении патологических отклонений пациента направляют в гематологический центр.
2. Для выявления конкретного типа заболевания, качественной стороны дефекта используют сравнение нарушенной агрегационной способности под влиянием ристоцетина с нормальной - при воздействии коллагена, тромбина, АДФ, адреналина.
3. Основным методом выявления в крови снижения количества фактора VIII является определение активности тромбоцитов больного, обработанных формалином, в реакции с раствором ристоцетина.
4. С помощью коллагенсвязывающей методики выявляют нарушенную функциональную способность фактора VIII, конкретный тип заболевания.

В диагностике сопутствующих поражений слизистых оболочек необходимы:

• осмотр отоларинголога;
• эзофагогастродуоденоскопическое исследование;
• колоноскопия (осмотр кишечника).

Для лечения важно выявление сосудистых образований в виде извитости, ангиом, расширений до 2мм, которые способствуют кровотечению.

Как лечить болезнь Виллебранда

Основу лечения болезни Виллебранда составляет заместительная трансфузионная терапия. Она направлена на нормализацию всех звеньев гемостаза. Больным вводят гемопрепараты, содержащие фактор Виллебранда - антигемофильную плазму и криопреципитат. Заместительная терапия способствует повышению биосинтеза дефицитного фактора в организме.

1. Остановить небольшое кровотечение поможет давящая повязка, гемостатическая губка, обработка раны тромбином.
2. Кровоостанавливающим эффектом обладают лекарственные препараты: «Десмопрессин», антифибринолитики, гормональные пероральные контрацептивы при маточным кровотечениях.
3. На кровоточащую рану наносят фибриновый гель.
4. При гемартрозе накладывают на ногу гипсовую лонгету, прикладывают холод и придают конечности возвышенное положение. В дальнейшем больным назначают УВЧ и ограничение нагрузки на сустав. В тяжелых случаях проводят пункцию сустава под местной анестезией.

Для лечения болезни крови 1 и 2 типа применяют «Десмопрессин» - препарат, стимулирующий выброс в системный кровоток ФВ. Его выпускают в форме назального спрея и раствора для инъекций. Когда этот препарат оказывается неэффективным, проводят заместительную терапию плазменным концентратом ФВ.

К антифибринолитикам относятся аминокапроновая и транексамовая кислоты. Их вводят внутривенно капельно или принимают внутрь. Препараты на основе этих кислот наиболее эффективны при маточных, желудочно-кишечных и носовых кровотечениях. «Транексам» - основное средство в лечении легкой формы БВ. В тяжелых случаях препарат применяют в сочетании со специфическими гемостатиками - «Этамзилатом» или «Дициноном».

Профилактика

Профилактика данной патологии заключается в соблюдении осторожности (от получения травм), отказе от приёма препаратов, нарушающих свертывающие свойства крови, а также своевременном обращении к врачу и начале лечения.