Р N002077/01-211108

Торговое наименование препарата:

Гепарин

Международное непатентованное наименование:

Гепарин натрия

Лекарственная форма:

раствор для внутривенного и подкожного введения

Состав:

В 1 л раствора содержится:
активное вещество: Гепарин натрия - 5000000 ME
вспомогательные вещества : Спирт бензиловый, натрия хлорид, вода для инъекций.

Описание:

Прозрачная бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа:

антикоагулянт прямого действия

Код АТХ:

В01АВ01

Фармакологические свойства

Антикоагулянт прямого действия, относится к группе среднемолекулярных гепаринов, замедляет образование фибрина. Антикоагулянтный эффект обнаруживается in vitro и in vivo, наступает непосредственно после внутривенного применения.
Механизм действия гепарина основан прежде всего на связывании его с антитромбином III - ингибитором активированных факторов свертывания крови: тромбина, IXa, Ха, ХIа, ХIIа (особенно важной является способность ингибировать тромбин и активированный фактор X).
Увеличивает почечный кровоток; повышает сопротивление сосудов мозга, уменьшает активность мозговой гиалуронидазы, активирует липопротеинлипазу и обладает гиполипидемическим действием.
Снижает активность сурфактанта в легких, подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона. В результате взаимодействия с ферментами может увеличивать активность тирозингидроксилазы мозга, пепсиногена, ДНК-полимеразы и снижать активность миозиновой АТФазы, пируваткиназы, РНК-полимеразы, пепсина.
У больных с ИБС (ишемической болезнью сердца) (в комбинации с АСК (ацетилсалициловой кислотой) снижает риск развития острых тромбозов коронарных артерий, инфаркта миокарда и внезапной смерти. Уменьшает частоту повторных инфарктов и летальность больных, перенесших инфаркт миокарда.
В высоких дозах эффективен при тромбоэмболиях легочной артерии и венозном тромбозе, в малых - для профилактики венозных тромбоэмболий, в т.ч. после хирургических операций.
При внутривенном введении свертывание крови замедляется почти сразу, при внутримышечном - через 15-30 мин, при подкожном - через 20-60 мин, после ингаляции максимум эффекта - через сутки; продолжительность антикоагулянтного эффекта соответственно - 4-5, 6, 8 ч и 1-2 нед, терапевтический эффект - предотвращение тромбообразования - сохраняется значительно дольше.
Дефицит антитромбина III в плазме или в месте тромбоза может снизить антитромбический эффект гепарина.

Фармакокинетика
После подкожного введения ТСmах - 4-5 ч. Связь с белками плазмы - до 95%, объем распределения очень маленький - 0,06 л/кг (не покидает сосудистое русло из-за сильного связывания с белками плазмы). Не проникает в плаценту и в грудное молоко. Интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (клетками РЭС (ретикуло-эндотелиальной системы), концентрируется в печени и селезенке. Метаболизируется в печени с участием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов, включающейся в метаболизм гепарина на более поздних этапах. Участие в метаболизме тромбоцитарного фактора IV (антигепаринового фактора), а также связывание гепарина с системой макрофагов объясняют быструю биологическую инактивацию и кратковременность действия. Десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты. Т½ - 1-6 ч (в среднем 1,5 ч); увеличивается при ожирении, печеночной и/или почечной недостаточности; уменьшается при тромбоэмболии легочной артерии, инфекциях, злокачественных опухолях.
Выделяется почками, преимущественно в виде неактивных метаболитов, и только при введении высоких доз возможно выведение (до 50%) в неизменном виде. Не выводится посредством гемодиализа.

Показания к применению

Тромбозы, тромбоэмболии (профилактика и лечение), предупреждение свертывания крови (в сердечно-сосудистой хирургии), тромбозы коронарных сосудов, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, послеоперационный период у больных с тромбоэмболиями в анамнезе.
Профилактика свертывания крови во время операций с использованием экстракорпоральных методов кровообращения.

Противопоказания

Гиперчувствительность к гепарину, заболевания, сопровождающиеся повышенной кровоточивостью (гемофилия, тромбоцитопения, васкулит и др.), кровотечение, аневризма сосудов головного мозга, расслаивающаяся аневризма аорты, геморрагический инсульт, антифосфолипидный синдром, травма, особенно черепно-мозговая), эрозивно-язвенные поражения, опухоли и полипы ЖКТ (желудочно-кишечного тракта); подострый бактериальный эндокардит; выраженные нарушения функции печени и почек; цирроз печени, сопровождающийся варикозным расширением вен пищевода, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия; геморрагический инсульт; недавно проведенные операции на головном мозге и позвоночнике, глазах, предстательной железе, печени или желчевыводящих путях; состояния после пункции спинного мозга, пролиферативная диабетическая ретинопатия; заболевания, сопровождающиеся снижением времени свертывания крови; менструальный период, угрожающий выкидыш, роды (в т.ч. недавние), беременность, период лактации; тромбоцитопения; повышенная проницаемость сосудов; легочное кровотечение.
С осторожностью
Лицам, страдающим поливалентной аллергией (в т.ч. бронхиальная астма), артериальная гипертензия, стоматологические манипуляции, сахарный диабет, эндокардит, перикардит, ВМК (внутриматочная контрацепция), активный туберкулез, лучевая терапия, печеночная недостаточность, ХПН (хроническая почечная недостаточность), пожилой возраст (старше 60 лет, особенно женщины).

Способ применения и дозы

Гепарин назначают в виде непрерывной внутривенной инфузии или в виде подкожных или внутривенных инъекций.
Начальная доза гепарина, вводимого в лечебных целях, составляет 5000 ME и вводится внутривенно, после чего лечение продолжается, используя подкожные инъекции или внутривенные инфузии.
Поддерживающие дозы определяются в зависимости от способа применения:

• при непрерывной внутривенной инфузии вводить в дозе 15 МЕ/кг массы тела в час, разводя гепарин в 0,9% растворе NaCl;
• при регулярных внутривенных инъекциях назначают по 5000-10000 ME гепарина каждые 4-6 ч;
• при подкожном введении вводят каждые 12 ч по 15000-20000 ME или каждые 8 ч по 8000-10000 ME.

Перед введением каждой дозы необходимо проводить исследование времени свертывания крови и/или активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с целью коррекции последующей дозы. Подкожные инъекции предпочтительно выполнять в области передней брюшной стенки, в виде исключения можно использовать и другие места введения (плечо, бедро).
Антикоагулянтный эффект гепарина считается оптимальным, если время свертывания крови удлиняется в 2-3 раза по сравнению с нормальным показателем, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и тромбиновое время увеличиваются в 2 раза (при возможности непрерывного контроля АЧТВ).
Пациентам, находящимся на экстракорпоральном кровообращении, гепарин назначается в дозе 150-400 МЕ/кг массы тела или 1500-2000 МЕ/500 мл консервированной крови (цельная кровь, эритроцитарная масса).
Пациентам, находящимся на диализе, коррекция дозы проводится по результатам коагулограммы.
Детям препарат вводят внутривенно капельно: в возрасте 1-3 мес -800 МЕ/кг/сут, 4-12 мес - 700 МЕ/кг/сут, старше 6 лет - 500 МЕ/кг/сут под контролем АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени).

Побочное действие

Аллергические реакции: гиперемия кожи, лекарственная лихорадка, крапивница, ринит, кожный зуд и ощущение жара в подошвах, бронхоспазм, коллапс, анафилактический шок.
Другие потенциальные побочные эффекты включают головокружение, головную боль, тошноту, снижение аппетита, рвоту, диарею, боли в суставах, повышение артериального давления и эозинофилию.
В начале лечения гепарином иногда может отмечаться преходящая тромбоцитопения (6% больных) с количеством тромбоцитов в диапазоне от 80 х 10 9 /л до 150х10 9 /л. Обычно данная ситуация не приводит к развитию осложнений и лечение гепарином может быть продолжено. В редких случаях может отмечаться тяжелая тромбоцитопения (синдром образования белого тромба), иногда с летальным исходом. Данное осложнение следует предполагать в случае снижения количества тромбоцитов ниже 80х10 9 /л или более чем на 50% от исходного уровня, введение гепарина в таких случаях срочно прекращают. У пациентов с тяжелой тромбоцитопенией может развиться коагулопатия потребления (истощение запасов фибриногена).
На фоне гепарин-индуцированной тромбоцитопении: некроз кожи, артериальный тромбоз, сопровождающийся развитием гангрены, инфаркта миокарда, инсульта.
При длительном применении: остеопороз, спонтанные переломы костей, кальцификация мягких тканей, гипоальдостеронизм, преходящая аллопеция.
На фоне терапии гепарином могут наблюдаться изменения биохимических параметров крови (увеличение активности «печеночных» трансаминаз, свободных жирных кислот и тироксина в плазме крови; обратимая задержка калия в организме; ложное снижение уровня холестерина; ложное повышение уровня глюкозы крови и ошибка в результатах бромсульфалеинового теста).
Местные реакции: раздражение, боль, гиперемия, гематома и изъязвления в месте введения, кровотечение.
Кровотечения: типичные - из ЖКТ (желудочно-кишечного тракта) и мочевых путей, в месте введения препарата, в областях, подвергающихся давлению, из операционных ран; кровоизлияния в различных органах (в т.ч. надпочечники, желтое тело, ретроперитонеальное пространство).

Передозировка

Симптомы : признаки кровотечения.
Лечение : при малых кровотечениях, вызванных передозировкой гепарина, достаточно прекратить его применение. При обширных кровотечениях избыток гепарина нейтрализуют протамина сульфатом (1 мг протамина сульфата на 100 ME гепарина). Надо иметь ввиду, что гепарин быстро выводится, и если протамина сульфат назначен через 30 мин после предыдущей дозы гепарина, нужно ввести только половину необходимой дозы; максимальная доза протамина сульфата составляет 50 мг. Гемодиализ неэффективен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Перед любыми хирургическими вмешательствами, с применением гепарина, не менее чем за 5 дней должны быть отменены пероральные антикоагулянты (например, дикумарины) и антиагреганты (например, ацетилсалициловая кислота, дипиридамол), так как они могут усилить кровоточивость во время операций или в послеоперационном периоде.
Одновременное применение аскорбиновой кислоты, антигистаминных препаратов, дигиталиса или тетрациклинов, алкалоидов спорыньи, никотина, нитроглицерина (внутривенное введение), тироксина, АКТГ (аденокортикотропного гормона), щелочных аминокислот и полипептидов, протамина может снижать действие гепарина. Декстран, фенилбутазон, индометацин, сульфйнпиразон, пробенецид, внутривенное введение этакриновой кислоты, пенициллинов и цитостатиков могут потенцировать действие гепарина. Гепарин замещает фенитоин, хинидин, пропранолол, бензодиазепины и билирубин в местах их связывания с белками. Обоюдное снижение эффективности происходит при одновременном применении трициклических антидепрессантов, т.к. они могут связываться с гепарином.
Из-за потенциально возможной преципитации активных ингредиентов гепарин не должен смешиваться с другими лекарственными средствами.

Особые указания

Лечение большими дозами рекомендуется проводить в условиях стационара.
Контроль за количеством тромбоцитов следует проводить перед началом лечения, в первый день лечения и через короткие интервалы в течение всего периода назначения гепарина, особенно между 6 и 14 днем после начала лечения. Следует немедленно прекратить лечение при резком снижении числа тромбоцитов (см. «Побочные эффекты»).
Резкое снижение числа тромбоцитов требует дальнейшего исследования на предмет выявления гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопении.
Если таковая имеет место, пациенту следует сообщить, что ему нельзя назначать гепарин в будущем (даже низкомолекулярный гепарин). Если имеется высокая вероятность гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопении, гепарин следует немедленно отменить.
При развитии гепарин-индуцированной тромбоцитопении у пациентов, получающих гепарин по поводу тромбоэмболической болезни или в случае развития тромбоэмболических осложнений, следует использовать другие антитромботические средства.
Пациенты с гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопенией (синдром образования белого тромба) не должны подвергаться гемодиализу с гепаринизацией. При необходимости, у них должны использоваться альтернативные методы лечения почечной недостаточности.
Во избежание передозировки необходимо постоянно следить за клиническими симптомами, указывающими на возможную кровоточивость (кровоточивость слизистых оболочек, гематурия и т.п.). У лиц с отсутствием реакции на гепарин или требующих назначения высоких доз гепарина необходимо контролировать уровень антитромбина III.
Хотя гепарин не проникает через плацентарный барьер и не определяется в грудном молоке, при назначении в терапевтических дозах следует тщательно наблюдать за беременными женщинами и кормящими грудью матерями.
Особую осторожность следует соблюдать в течение 36 часов после родов. Необходимо проведение соответствующих контрольных лабораторных исследований (время свертывания крови, активированное частичное тромбопластиновое время и тромбиновое время).
У женщин старше 60 лет гепарин может увеличить кровоточивость.
При использовании гепарина у больных с артериальной гипертензией следует постоянно контролировать артериальное давление.
Перед началом терапии гепарином всегда должно проводиться исследование коагулограммы, за исключением использования низких доз.
Пациентам, которых переводят на пероральную антикоагулянтную терапию, назначение гепарина следует продолжать до тех пор, пока результаты время свертывания крови и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) не будут находиться в терапевтическом диапазоне.
Внутримышечные инъекции должны быть исключены при назначении гепарина в лечебных целях. Следует также по возможности избегать пункционных биопсий, инфильтрационной и эпидуральной анестезии и диагностических люмбальных пункций.
Если возникает массивное кровотечение, следует отменить гепарин и исследовать показатели коагулограммы. Если результаты анализа в пределах нормы, то вероятность развития данного кровотечения вследствие использования гепарина минимальна; Изменения в коагулограмме имеют тенденцию к нормализации после отмены гепарина.
Протамина сульфат является специфическим антидотом гепарина. Один мл протамина сульфата нейтрализует 1000 ME гепарина. Дозы протамина должны корригироваться в зависимости от результатов коагулограммы, так как избыточное количество этого препарата само по себе может спровоцировать кровотечение.

Форма выпуска

Раствор для внутривенного и подкожного введения 5000 МЕ/мл по 5 мл в ампулах или флаконах.
По 5 мл в ампулы нейтрального стекла или по 5 мл во флаконы нейтрального стекла. По 5 ампул в контурную ячейковую упаковку. Одну контурную ячейковую упаковку с инструкцией по применению, ножом или скарификатором ампульным помещают в пачку из картона. По 30 или 50 контурных ячейковых упаковок с фольгой с 15 или 25 инструкциями по применению соответственно, ножами или скарификаторами ампульными (для стационара) помещают в коробку из картона или в ящик из гофрированного картона.
При упаковке ампул с насечками, кольцами или точками надлома ножи или скарификаторы ампульные не вкладывают.
По 5 флаконов в контурную ячейковую упаковку. Одну контурную ячейковую упаковку с инструкцией по применению в пачку из картона. По 30 или 50 контурных ячейковых упаковок с фольгой с 15 или 25 инструкциями по применению соответственно (для стационара) помещают в коробку из картона или в ящик из гофрированного картона.

Условия хранения

Список Б. В защищенном от света месте, при температуре 12-15°С.
Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель

Федеральное государственное унитарное предприятие «Московский эндокринный завод» 109052, г. Москва, ул. Новохохловская, 25.

Претензии потребителей направлять адрес производителя.

Гепарин относят к группе среднемолекулярных препаратов. Он затормаживает образование фибрина. Результат появляется после введение раствора в вену. Среднемолекулярное средство связывает антитробин с ингибитором действенных факторов свертывания крови. Может ли возникнуть передозировка Гепарина: признаки отравления, антидот рассмотрим в статье.

В роли основного компонента выступает раствор натрия, плюс содержатся дополнительные ферменты. Этот лекарственный препарат производится в виде прозрачного или слегка желтоватого цвета. Нужно правильно осуществлять прием препарата, чтобы не получить передозировку Гепарином (признаки отравления и антидот рассмотрим ниже). Нужно понять, для чего вообще нужен этот препарат.

Воздействие среднемолекулярного средства на организм

Препарат способен усиливать поток крови в почках. Также он увеличивает сопротивление мозговых сосудов. Антитромботический раствор оказывает гиполипидемический эффект. Нормализуется работа в легких, восстанавливаются все процессы в коре надпочечников. Может увеличиваться активность мозга, пепсиногена и ДНК, а снижаться активность РНК-полимеров и пепсина.

Препарат у людей с ишемией вместе с Аспирином снижает риск появления сильных тромбозов артерий и инфаркта о смертельным исходом. Также препарат предотвращает развитие повторных инфарктов. Большое количество антитромбоцитных средств назначаются при тромбоэмболиях легочных артерий и тромбозе вен. А маленькие дозы выписываются для профилактических мер.

Еще вы должны знать, что при внутривенном введении препарата замедляются процессы свертываемости крови. Такое происходит уже через полчаса при внутремышечном, через час при подкожном, а через сутки при ингаляции. Продолжительность действия лекарства до 8 часов. Эффект препарата может снижаться, если в кровеносной системе не хватает антитромбина 3.

В чем выпускается?

Антитромбный состав представляет собой раствор для внутреннего введения лекарства под кожу в ампулах по 5 мл и во флаконах. Располагаются они в контурной ячейке. В пачке имеется инструкция по использованию и специальный нож для вскрытия ампул. Если выпускаются ампулы с насечками, то ножик в упаковку не кладут, достаточно просто сломать верхушку. В основном в коробках находятся ампулы, инструкция и скарификаторы.

Что происходит в организме после введения препарата?

Прежде чем принимать среднемолекулярное средство, вы должны четко понимать, что оно не способно всасываться в ЖКТ. Его принято применять паретерально. Концентрация вещества достигается быстро при внутривенном введении, а после введения под кожу – до 4 часов.

Активные ферменты не способны проникнуть через плаценту и в грудное молоко. Быстро оккупируется эндотелиальными клетками мононуклеарной системы. Вещество отлаживается в печенке и селезенке. Матаболизм происходит в печенке с участием тромбоцитов. Молекулы в организме быстро активируются и переводятся в кратковременность действия.

Среднемолекулярный натрий можно наполовину вывести из организма максимум за 6 часов. Чуть больше происходит при ожирении и почечной недостаточности, а уменьшается при инфекциях и опухолях. Выводится препарат почками.

Как необходимо принимать среднемолекулярное средство?

Обычно препарат назначается для терапии и профилактических целей тромбоэмболических состояний и их осложнений:

• осложнение заболевания;
• предотвращение образования тромбов при инфаркте, тромбозах, перенесенных сердечных операциях и кровеносных сосудов;
• препарат выписывают при острых и хронических тромбофлебитах рук и ног, при ишемии, атеросклерозе, пневмонии.

Когда нельзя принимать среднемолекулярное средство?

Признак передозировки может быть любой. Чтобы не запустить ситуацию, необходимо изучить инструкцию по применению. Гепарин имеет целый ряд противопоказаний.

1. Прием препарата противопоказан при сильной чувствительности к средству, склонности к кровотечениям, плохой свертываемости крови.
2. Противопоказанием может стать геморрогический инсульт, острое внутричерепное давление или хирургических вмешательствах.
3. Нельзя осуществлять прием препарата при язвах, неполадках в ЖКТ, кровотечении в легких.
4. Препарат находится под запретом при неполадках с печенью и поджелудочной железой.
5. В качестве противопоказаний выступает почечная недостаточность, период беременности и лактации.

Если не придерживаться этих правил, может образоваться неприятный симптом.

Неправильный прием среднемолекулярного препарата: к чему приводит

В качестве побочных эффектов наблюдается внутреннее кровоизлияние в мозг. В некоторых случаях появляется головокружение и сильные головные боли. Может присутствовать болезненное состояние и лихорадка. После длительного приема препарата могут появиться рвотные рефлексы и диарея.

Нередко наблюдаются аллергические реакции и местное раздражение. В некоторых случаях начинает проявляться остеопороз, алопеция и анафилактический шок. В самом начале терапии наблюдается переходящая тромбоцитопения. Иногда появляется тяжелая иммунная недостаточность. У некоторых пациентов количество красных кровяных телец уменьшается через 12 недели после начала введения раствора.

Как правильно осуществлять прием?

Раствор назначается для ввода под кожу и внутрь вены. На упаковке указана конкретная дозировка препарата для первого введения. В зависимости от метода применения определяется дозировка.

1. При быстром вводе вену обычно используют 15 МЕ, кг массы тела в час. Но среднемолекулярный препарат нужно разводить почти в 1% натрий хлора.
2. При регулярном введении часто назначают по 5000 МЕ каждые 5 часов.
3. При подкожной инъекции процедуру совершают каждый день по 15000 МЕ.

Все значения средние, тонную дозировку назначит ваш врач. Перед каждым сеансом следует обследовать реакцию организма на свертываемость крови. Это поможет скорректировать точную дозировку.

Подкожное введение осуществляют в области переднего брюха. При необходимости место можно сменить на плечо или бедро. Эффект препарата получился, если время свертывания крови увеличится в пару раз. Детям препарат вводится внутривенно капельно. В зависимости от возраста дозировка меняется.

В чем особенность приема?

Терапия с большими дозами разрешена только под наблюдением врачей в условиях больницы. Обязательно проконтролируйте количество тромбоцитов. Сначала установите показатели в первый день, потом через небольшие периоды на протяжении всего периода. Если уровень тромбоцитов резко снизился, следует срочно прекратить терапию.

При этом потребуется срочно провести исследование на выявление тромбоцитопения. Если эта теория будет доказана, то пациенту нельзя будет в дальнейшем использовать среднемолекулярное средство. Пациент может принимать препарат при тромбоэмболической болезни или осложнениях. Но бывает, развивается гепарин-индуцированная тромбоцитопения. В таком случае стоит применить другие антитромботические растворы.

Избежать передозировку можно, если быть внимательными. Необходимо постоянно следить за клиническими симптомами, которые указывали бы на кровоточивость слизистых оболочек. Нужно быть очень осторожными, если вы принимаете препарат во время беременности и в период кормления.

У представительниц прекрасного пола после 60 лет от приема гепаринового состава может начаться кровотечение. Также в период терапии следите за скачками артериального давления. Во время лечения показатели свертываемости крови и частичное тромбопластиновое время должны находится в норме.

Протамина сульфат – специфический антидот Гепарина. Один миллилитр этого средства нейтрализует 1000 МЕ Гепарина.

Симптоматика передозировки

Если вы получили отравление среднемолекулярным средством, вы можете сразу выявить это состояние. К симптомам можно отнести головную боль, тошноту, диарею и кашель с мокротой или с кровью. При интоксикации человек чувствует общую слабость всего организма.

Также могут наблюдаться большие кровоизлияния в коже, деснах, суставах. Сюда же относятся носовые, маточные желудочные и кишечные кровотечения. Также серьезным сигналом является резкое увеличение временного промежутка свертываемости крови.

Обычно при передозировке Гепариновым компонентом первым делом промывают желудок. Затем принимают слабительное на солевой основе. Вводят раствор Викасола внутривенно или внутримышечно. Также может осуществляться внутривенная инъекция хлоридом кальция, аскорбиновой кислотой и глюкозой, капельно аминокапроновой кислотой. Могут назначить прием Рутина трижды день. Если появилось кровотечение, то проводят переливание крови.

Можно ли сочетать прием Гепарина с другими медикаментами?

Препарат Дикумарин и лекарственные средства ацетилсалициловая кислота и Дипиридамол нужно отменить за 5 дней перед операцией. Если этого не сделать, кровотечения могут усилиться. Также следует отметить, что прием аскорбинки, антигистаминных составов, никотиноподобных ферментов или тетрациклинов может подавлять действие Гепаринового компонента.

Потенцировать воздействие лекарства могут следующие препараты: Декстран, Индометацин, Ибупрофен, Пробеноцид и пенициллин. Среднемолекулярная группа может заменяться Фенитоином, Квинидином и Пропранололом.

Симптомы передозировки препаратом – признаки кровотечения. При малых проявлениях передозировки достаточно прекратить прием препарата. При сильных проявлениях можно нейтрализовать содержание сильного вещества с помощью протамина сульфата. Особенно быстро произойдет удаление препарата, если протамин назначался через полчаса после предыдущей дозы.

Используемые в стационарах антикоагулянты получают из бычьих легких и свиного кишечника. Обычно при отсутствии сильных кровотечений люди обходятся только наблюдением. Но при тяжелых процессах, когда происходит угроза жизни, протамин полностью не справится с нейтрализацией. Тут потребуется симптоматическое лечение.

В качестве профилактики следует правильно, а самое главное адекватно контролировать применение антикоагулянтов. Если обеспечить такой серьезный контроль не получается, тогда и такие лекарства принимать не стоит. Если случилась передозировка препаратом, то можно с легкостью справиться с этой проблемой. Но в большинстве случаев достаточно просто отказаться от приема препарата.

Запомните, что сильнодействующее вещество может назначить только врач. Специалист знает, какие препарат имеет противопоказания, и, учитывая все особенности вашего здоровья, доктор назначит верную дозировку. А самостоятельный прием зачастую приводит к интоксикации. Не прочитав инструкцию, нельзя вводить препарат, иначе произойдут губительные последствия.

Форма выпуска: Жидкие лекарственные формы. Раствор для инъекций.

Общие характеристики. Состав:

Действующее вещество: 5000 МЕ гепарина натрия.

Вспомогательные вещества: бензиновый спирт, натрия хлорид, раствор хлористоводородной кислоты 1 М или раствор гидроксида натрия 1М до pH 5,0 - 7,5, вода для инъекций.

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика. Антикоагулянт прямого действия, относится к группе среднемолекулярных гепаринов, замедляет образование фибрина. Антикоагулянтный эффект обнаруживается in vitro и in vivo, наступает непосредственно после внутривенного применения.

Механизм действия гепарина основан прежде всего на связывании его с антитромбином III - ингибитором активированных факторов свертывания крови: тромбина, IXa, Ха, ХIа, ХIIа (особенно важной является способность ингибировать тромбин и активированный фактор X).

Увеличивает почечный кровоток; повышает сопротивление сосудов мозга, уменьшает активность мозговой гиалуронидазы, активирует липопротеинлипазу и обладает гиполипидемическим действием.

Снижает активность сурфактанта в легких, подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона. В результате взаимодействия с ферментами может увеличивать активность тирозингидроксилазы мозга, пепсиногена, ДНК-полимеразы и снижать активность миозиновой АТФазы, пирув^киназы, РНК-полимеразы, пепсина.

У больных с ИБС (ишемической болезнью сердца) (в комбинации с АСК (ацетилсалициловой кислотой) снижает риск развития острых тромбозов коронарных артерий, инфаркта миокарда и внезапной смерти. Уменьшает частоту повторных инфарктов и летальность больных, перенесших инфаркт миокарда.

В высоких дозах эффективен при тромбоэмболиях легочной артерии и венозном тромбозе, в малых - для профилактики венозных тромбоэмболий, в т.ч. после хирургических операций.

При внутривенном введении свертывание крови замедляется почти сразу, при внутримышечном - через 15-30 мин, при подкожном - через 20-60 мин, после ингаляции максимум эффекта - через сутки; продолжительность антикоагулянтного эффекта соответственно - 4-5, 6, 8 ч и 1-2 нед, терапевтический эффект - предотвращение тромбообразования - сохраняется значительно дольше.

Дефицит антитромбина III в плазме или в месте может снизить антитромбический эффект гепарина.

Фармакокинетика. После подкожного введения ТСmax - 4-5 ч. Связь с белками плазмы - до 95 %, объем распределения очень маленький - 0,06 л/кг (не покидает сосудистое русло из-за сильного связывания с белками плазмы). Не проникает в плаценту и в грудное молоко. Интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (клетками РЭС (ретикулоэндотелиальной системы), концентрируется в печени и селезенке. Метаболизируется в печени с участием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов, включающейся в метаболизм гепарина на более поздних этапах. Участие в метаболизме тромбоцитарного фактора IV (антигепаринового фактора), а также связывание гепарина с системой макрофагов объясняют быструю биологическую инактивацию и кратковременность действия. Десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты. Т1/2 - 1-6 ч (в среднем 1,5 ч); увеличивается при ожирении, печеночной и/или ; уменьшается при , инфекциях, злокачественных опухолях.

Выделяется почками, преимущественно в виде неактивных метаболитов, и только при введении высоких доз возможно выведение (до 50%) в неизменном виде. Не выводится посредством .

Показания к применению:

Другие потенциальные побочные эффекты включают , головную боль, тошноту, снижение аппетита, рвоту, диарею, боли в суставах, повышение артериального давления и эозинофилию.

В начале лечения гепарином иногда может отмечаться преходящая тромбоцитопения (6% больных) с количеством тромбоцитов в диапазоне от 80x109 /л до 150х109 /л. Обычно данная ситуация не приводит к развитию осложнений и лечение гепарином может быть продолжено. В редких случаях может отмечаться тяжелая тромбоцитопения (синдром образования белого тромба), иногда с летальным исходом. Данное осложнение следует предполагать в случае снижения количества тромбоцитов ниже 80x109 /л или более чем на 50% от исходного уровня, введение гепарина в таких случаях срочно прекращают. У пациентов с тяжелой тромбоцитопенией может развиться потребления (истощение запасов фибриногена).

На фоне гепарин-индуцированной тромбоцитопении: кожи, сопровождающийся развитием , инфаркта миокарда, .

При длительном применении: , спонтанные переломы костей, кальцификация мягких тканей, гипоальдостеронизм, преходящая аллопеция.

На фоне терапии гепарином могут наблюдаться изменения биохимических параметров крови (увеличение активности "печеночных" трансаминаз, свободных жирных кислот и тироксина в плазме крови; обратимая задержка калия в организме; ложное снижение уровня холестерина; ложное повышение уровня глюкозы крови и ошибка в результатах бромсульфалеинового теста). Местные реакции: раздражение, боль, гиперемия, и изъязвления в месте введения, кровотечение.

Кровотечения: типичные - из ЖКТ (желудочно-кишечного тракта) и мочевых путей, в месте введения препарата, в областях, подвергающихся давлению, из операционных ран; кровоизлияния в различных органах (в т.ч. надпочечники, желтое тело, ретроперитонеальное пространство).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Перед любыми хирургическими вмешательствами, с применением гепарина, не менее чем за 5 дней должны быть отменены пероральные антикоагулянты (например, дикумарины) и антиагреганты (например, ацетилсалициловая кислота, дипиридамол), так как они могут усилить кровоточивость во время операций или в послеоперационном периоде.

Одновременное применение аскорбиновой кислоты, антигистаминных препаратов, дигиталиса или тетрациклинов, алкалоидов спорыньи, никотина, нитроглицерина (внутривенное введение), тироксина, АКТГ (аденокортикотропного гормона), щелочных аминокислот и полипептидов, протамина может снижать действие гепарина.

Декстран, фенилбутазон, индометацин, сульфйнпиразон, пробенецид, внутривенное введение этакриновой кислоты, пенициллинов и цитостатиков могут потенцировать действие гепарина.

Гепарин замещает фенитоин, хинидин, пропранолол, бензодиазепины и билирубин в местах их связывания с белками. Обоюдное снижение эффективности происходит при одновременном применении трициклических антидепрессантов, т.к. они могут связываться с гепарином.

Из-за потенциально возможной преципитации активных ингредиентов гепарин не должен смешиваться с другими лекарственными средствами. артериальная гипертензия ; геморрагический инсульт; недавно проведенные операции на головном мозге и позвоночнике, глазах, предстательной железе, печени или желчевыводящих путях; состояния после пункции спинного мозга, пролиферативная диабетическая ; заболевания, сопровождающиеся снижением времени свертывания крови; менструальный период, угрожающий выкидыш, роды (в т.ч. недавние), беременность, период лактации; тромбоцитопения; повышенная проницаемость сосудов; .

С осторожностью. Лицам, страдающим поливалентной аллергией (в т.ч. ), артериальная гипертензия, стоматологические манипуляции, эндокардит, ВМК (внутриматочная контрацепция), активный , ХПН (хроническая почечная недостаточность), пожилой возраст (старше 60 лет, особенно женщины).

Передозировка:

Симптомы: признаки кровотечения.

Лечение: при малых кровотечениях, вызванных передозировкой гепарина, достаточно прекратить его применение. При обширных кровотечениях избыток гепарина нейтрализуют протамина сульфатом (1 мг протамина сульфата на 100 ME гепарина). Надо иметь ввиду, что гепарин быстро выводится, и если протамина сульфат назначен через 30 мин после предыдущей дозы гепарина, нужно ввести только половину необходимой дозы; максимальная доза протамина сульфата составляет 50 мг. Гемодиализ неэффективен.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре от 15 до 25 °С. Хранить в местах, недоступных для детей. Срок годности - 3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска:

По рецепту

Упаковка:

Раствор для внутривенного и подкожного введения 5000 МЕ/мл в ампулах по 5 мл или во флаконах по 5 мл. Упаковка: по 5 ампул в контурную ячейковую упаковку. 1 контурную ячейковую упаковку с инструкцией по применению препарата, ножом или скарификатором ампульным в пачку из картона. По 30 или 50 контурных ячейковых упаковок с фольгой с 30 или 50 инструкциями по применению препарата соответственно, ножами или скарификаторами ампульными в коробки из картона или в ящики из гофрированного картона (для стационара). При упаковке ампул с насечками, кольцами или точками надлома ножи или скарификаторы ампульные не вкладывают. По 5 флаконов в контурную ячейковую упаковку. 1 контурную ячейковую упаковку с инструкцией по применению препарата в пачку из картона. По 30 или 50 контурных ячейковых упаковок с фольгой с 30 или 50 инструкциями по применению препарата соответственно в коробки из картона или в ящики из гофрированного картона (для стационара).

URL

Местные средства.

альбумин

где Д - доза в ЕД активности.

Фибриноген . Фибриноген

Антидоты гепарин а. гепарин

Ингибиторы фибринолиза. контрикал (трасилол), гордокс .

Контрикал и трасилол

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Книга "Клиническая фармакология и фармакотерапия" - Глава 11 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ - 11.11.7 Гемостатические средства - 11.11.7.2 Классификация гемостатических средств

Классификация гемостатических средств

Выделяют несколько групп гемостатических препаратов: средства местного применения, заместительной терапии, витамины группы К, антидоты гепарин а, ингибиторы фибринолиза, ангиопротекторы.

Местные средства. Представляют собой губку или другой пористый материал, который накладывают на кровоточащую поверхность. Материал может быть пропитан прокоагулянтами (тромбином, фибриноген ом, фактором VIII, XIII и т.д.) или веществами, активирующими местный гемостаз (e-аминокапроновая кислота).

Препарат способствует локальному образованию фибриновых и смешанных тромбов в артериолах, венулах и капиллярах. Применяют при поверхностных кровотечениях из кожи, носа, прямой кишки, паренхиматозных кровотечениях и других органов.

Средства заместительной терапии. При наследственных коагулопатиях (гемофилии и парагемофилии), приобретенном дефиците плазменных факторов, обусловленных снижением синтеза или потерей (кровопотеря, цирроз печени, гиповитаминоз витамина K, передозировка антикоагулянтов непрямого действия, механическая желтуха), нередко используют для лечения и профилактики препараты, содержащие (или обогащенные) свертывающие факторы крови.

Гемопрепараты, содержащие фактор VIII. Антигемофильная плазма получается путем быстрого отделения и замораживания плазмы здорового человека. 1 мл антигемофильной плазмы содержит 0,2-1,6 ЕД фактора VIII, хранить плазму следует при -300 C, так как при комнатной температуре фактор VIII быстро инактивируется. T1/2 фактора VIII у больного человека составлвяет около 6-8 ч, а после остановки кровотечения может удлиняться до 24 ч. В этой связи гемопрепараты следует вводить трижды в день. Суточная доза антигемофильной плазмы 30-50 мл/кг для взрослых и детей. Следует учитывать возможность перегрузки объемом переливаемой жидкости и провокации отека легких.

Криопреципитат фактора VIII выделяется из плазмы с помощью криоосаждения белков. Содержит достаточное количество фактора VIII, фибриноген а, фактора XIII и малое - альбумин а и других протеинов. Хранят при -200 С. Расчет дозы вводимого криопреципитата:

Д= А(масса больного в кг) х Б(заданный уровень фактора VII в %)/1,3,

где Д - доза в ЕД активности.

Дозы криопреципитата, как и антигемофильной плазмы, зависят от цели инфузии и тяжести кровотечения. Для купирования небольшого кровотечения вводят оба препарата в дозе 15 мл/кг.сут, что вызывает повышение концентрации фактора VIII в крови до 15-20%. Более тяжелые наружные и внутренние кровотечения требуют повышения концентрации фактора VIII на 30-40%, что требует вливания гемопрепаратов в дозе 20-30 ЕД/кг.сут и более.

Существуют гемопрепараты и с большим содержанием фактора VIII.

Показания: профилактика и лечение кровотечений у больных гемофилией, предоперационная профилактика.

PPSB-комплекс содержит факторы, синтез которых зависит от витамина K: P - протромбин (фактор II), P - проконвертин (фактор VII), S - фактор Стюарта (фактор X), B - фактор IX. Выделяют из плазмы путем сорбции на геле с последующим осаждением. В 1 мл PPSB содержится 10-60 ЕД фактора IX. Вводят 30-50 мл/кг.сут в три приема, учитывая полупериод циркуляции факторов протромбинового комплекса. Разовую дозу (в единицах) концентрата рассчитывают по формуле:

Д=А(масса больного в кг.)х Б(необходимое повышение фактора, %)/1,2.

Показания: гемофилия B, ингибиторная форма гемофилии, гиповитаминоз K, кровотечения при механической желтухе и циррозе печени, геморрагическая болезнь новорожденных, передозировка кумарина. Концентраты факторов VIII, IX, X используют также для лечения различных коагулопатий.

Фибриноген . Представляет собой фракцию крови, содержащую наряду с другими белками человеческий фибриноген . Фибриноген при введении в кровоток превращается в фибрин - составную часть любого тромба, агрегатов из тромбоцитов и эритроцитов, пристенного слоя, осуществляющего барьерную функцию в кровотоке. Истинных заболеваний, протекающих с гипофибриногенемией, которая могла бы быть причиной геморрагий, мало: наследственная а- и гипофибриногенемия, гиперфибринолиз при лечении тромболитическими препаратами, ДВС-синдром с тяжелой коагулопатией потребления, нарушение синтеза свертывающих факторов при циррозе печени, желудочном кровотечении. Однако предполагается, что инфузия фибриноген а во всех случаях кровоточивости приводит к желаемому успеху.

T1/2 фибриноген а равна 3-5 сут, однако следует учитывать, что при заболеваниях, сопровождающихся ДВС-синдромом острого и подострого течения, T1/2 фибриноген а может резко измениться (до 1 сут и менее) вследствие вовлечения белка в процесс внутрисосудистого микротромбообразования.

Применяют внутривенно капельно в средних дозах 2-4 г.

Противопоказания: склонность к тромбозу, микроциркуляторные нарушения.

Витамин K. В клинической практике используют 2 производных метилнафтохинонов из различного сырья, обладающих неодинаковой активностью: витамин K1 (конакион) и K3 (викасол).

Фармакодинамика. Витамин K относится к кофакторам синтеза так называемых K-зависимых свертывающих факторов (фактор II, V, VII, X, IX). При дефиците витамина K или при приеме антикоагулянтов непрямого действия (кумаринов), которые вытесняют нафтохинон из мест синтеза коагуляционных факторов, развивается кровоточивость. Кровоточивость в основном обусловлена нарушением коагуляционного гемостаза. Лишь при глубоком дефиците витамина K (или передозировке кумаринов) гемостаз связан с тромбоцитопатией, обусловленной нарушением взаимодействия фактора III и протромбинового комплекса и повреждением сосудистой стенки.

Витамин K1 при подкожном, внутримышечном и внутривенном введении в дозе 5-10 мг через 30-60 мин увеличивает содержание факторов протромбинового комплекса и останавливает кровотечение. Продолжительность действия - 4-6 ч. Препарат следует вводить 3-4 раза в сутки.

Витамин K3 (викасол) используют внутрь в дозе 0,15-0,3 г 3 раза в сутки, а также внутривенно или внутримышечно 20-30 мг/сут.

Показания: геморрагические диатезы, обусловленные дефицитом витамина К: механическая желтуха, острый и хронический гепатит, цирроз печени, передозировка антикоагулянтов непрямого действия.

Противопоказания: склонность к тромбозу.

Антидоты гепарин а. При кровоточивости ограниченное применение нашли антидоты гепарин а (протамин сульфат, полибрен), которые связывают гепарин (1 мг протамин сульфата связывает 80-100 ЕД гепарин а).

Применяют при гипергепаринемии, вызванной неправильным применением антикоагулянтов или после операции с искусственным кровообращением, по 50-100 мг внутривенно медленно или внутримышечно. У новорожденных используют дозы с учетом того, что 1 мг препарата инактивирует 100 ЕД гепарин а.

Показания: гипергепаринемия, гипергепаринемические и сходные с ними геморрагические диатезы.

Противопоказания: шок, надпочечниковая недостаточность, тромбоцитопения.

Ингибиторы фибринолиза. К этим препаратам относят e-аминокапроновую (eАКК), парааминобензойную (ПАБА) и амин ометанциклогексановую (АМСНА) кислоту, а также естественные ингибиторы кининовой системы и протеаз - контрикал (трасилол), гордокс .

Фармакодинамика ингибиторов фибринолиза заключается в подавлении плазминогена, плазмина, активации фактора XII, кининовой системы. Ингибиторы фибринолиза способствуют стабилизации фибрина и его отложению в сосудистом русле, опосредованно индуцируют агрегацию и адгезию тромбоцитов и эритроцитов. Препараты быстро всасываются в кишечнике и выводятся почками, при внутривенном введении также быстро элиминируются с мочой.

eАКК применяют внутрь каждые 4 ч в дозе 2-3 г. Общая суточная доза 10-15 г. Вводят также внутривенно капельно по 0,5-1 г на изотоническом растворе каждые 4-6 ч. У новорожденных доза eАКК - 0,05 г/кг в сутки внутривенно капельно 1 раз в сутки.

Показания: кровотечение из различных органов и тканей, обусловленные гиперфибринолизом, в том числе в связи с ДВС-синдромом, при циррозе печени, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; маточных, легочных, почечных кровотечениях; тромбоцитопении; гемофилии. Применяют также с профилактической целью при гемофилии.

Противопоказания и ограничения: склонность к тромбозу и эмболии, болезни почек с хронической почечной недостаточностью, тяжелые формы ИБС и ишемической болезни мозга, беременность.

ПАБА также относится к ингибиторам фибринолиза, но более мощного действия. Показания и противопоказания те же, что и у АКК.

Применяют по 50-100 мг внутривенно или в тех же дозах внутрь 2-3 раза в сутки.

АМСНА еще более мощный ингибитор фибринолиза. Применяют так же, как и предыдущий препарат.

Контрикал и трасилол (как ингибиторы фибринолиза) используют у новорожденных в дозе 500 ЕД/кг в сутки внутривенно однократно.

Антидот гепарина

Действующее вещество

Форма выпуска, состав и упаковка

Вспомогательные вещества: серной кислоты 0.05 М раствор до pH 4.0-6.0, вода д/и до 1 мл.

5 мл - ампулы (5) - упаковки контурные пластиковые (1) - пачки картонные.
5 мл - ампулы (5) - упаковки контурные пластиковые (2) - пачки картонные.
5 мл - ампулы (5) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
5 мл - ампулы (5) - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
5 мл - ампулы (5) - упаковки контурные пластиковые (20) - коробки картонные (для стационаров).
5 мл - ампулы (5) - упаковки контурные пластиковые (25) - коробки картонные (для стационаров).
5 мл - ампулы (5) - упаковки контурные пластиковые (50) - коробки картонные (для стационаров).
5 мл - ампулы (5) - упаковки контурные пластиковые (100) - коробки картонные (для стационаров).
5 мл - ампулы (5) - упаковки контурные пластиковые (200) - коробки картонные (для стационаров).
5 мл - ампулы (5) - упаковки ячейковые контурные (20) - коробки картонные (для стационаров).
5 мл - ампулы (5) - упаковки ячейковые контурные (25) - коробки картонные (для стационаров).
5 мл - ампулы (5) - упаковки ячейковые контурные (50) - коробки картонные (для стационаров).
5 мл - ампулы (5) - упаковки ячейковые контурные (100) - коробки картонные (для стационаров).
5 мл - ампулы (5) - упаковки ячейковые контурные (200) - коробки картонные (для стационаров).

Фармакологическое действие

Протамина сульфат является специфическим антагонистом гепарина. 1 мг протамина сульфата нейтрализует 80 - 120 ME гепарина в крови. Комплексообразование обусловлено обилием катионных групп (за счет аргинина), которые связываются с анионными центрами . Действие препарата после внутривенного введения наступает мгновенно («на игле») и продолжается в течение 2 часов. После внутривенного введения образуется комплекс протамин-гепарин, который может разрушаться с высвобождением гепарина. При передозировке может снижать свертываемость крови, так как сам протамина сульфат проявляет антикоагулянтную активность.

Фармакокинетика

Исследование фармакокинетики не проводилось.

Показания

— прием больными инсулинов, содержащих протамина сульфат, а также других лекарственных средств, содержащих протамина сульфат;

— аллергические реакции на рыбу в анамнезе.

Данных о применении препарата у детей нет.

Дозировка

Раствор протамина сульфата вводят медленно внутривенно струйно или капельно. Скорость введения не должна превышать 5 мг в минуту (например, 50 мг препарата вводить в течение 10 минут), так как более быстрое введение может вызвать анафилактоидную реакцию. Доза препарата зависит от способа введения гепарина. Вычисленную дозу растворяют в 300-500 мл 0,9 % раствора . Не следует вводить более 150 мг протамина сульфата в течение 1 часа.

1. При болюсных инъекциях гепарина доза протамина сульфата уменьшается в зависимости от времени, прошедшего от введения гепарина, так как последний непрерывно удаляется из организма.

2. Если гепарин вводился внутривенно капельно, необходимо прекратить его инфузию и ввести 25-30 мг протамина сульфата.

3. При подкожных инъекциях гепарина доза протамина сульфата составляет 1 - 1,5 мг на каждые 100 ME гепарина. Первые 25-50 мг протамина сульфата следует ввести внутривенно медленно, а оставшуюся дозу - внутривенно капельно в течение 8-16 часов. Возможно дробное введение протамина сульфата, что требует контроля активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Например, если введено подкожно 20000 ME гепарина, через 2 часа происходит резорбция гепарина из комплексов с протамином по 3333 ME гепарина, в связи с этим следующая доза протамина сульфата составляет 33 мг.

4. В случае использования экстракорпорального кровообращения при оперативном вмешательстве доза протамина сульфата составляет 1,5 мг на каждые 100 ME гепарина. При определении дозы протамина необходимо учитывать путь введения гепарина.

Побочные действия

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления, брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Со стороны иммунной системы: , зуд, развитие анафилактоидных реакций.

Прочие: ощущение жара, гиперемия кожи, чувство нехватки воздуха (при чрезмерно быстром введении).

Передозировка

Может сопровождаться кровотечением, так как протамин обладает собственной антикоагулянтной активностью. Лечение - симптоматическое.