Симптоматика и лечение гиперандрогении у женщин. Гиперандрогения в практике гинеколога

« Если в душе недовольство, определи фактор,
нарушивший гармонию, и устрани его»

(Б. Акунин «Алмазная колесница»)

Этим больным, как утверждал виртуоз «портретной диагностики» профессор-невролог с мировым именем Л. А. Бадалян, диагноз ставится часто уже на пороге врачебного кабинета. Или, по крайней мере, после первого медицинского осмотра, выявляющего основной симптом - чрезмерное оволосение .
«Sua sunt cuique vitia» («У каждого свои недостатки», лат.). Но всё же «Formosa facies muta commendacia» («Красивая внешность - немая рекомендация», лат.). Поэтому изучение повышенного оволосения достаточно актуально и его следует начать с чёткого разграничения терминов гирсутизм и гипертрихоз .

Термином гирсутизм называют оволосение по мужскому типу, обусловленное повышенной чувствительностью волосяных фолликулов к нормальному количеству андрогенов и встречающееся у детей и женщин. Гирсутизм является одним из симптомов вирилизации (появления у женщин ряда мужских половых признаков); по определению, не может быть мужского гирсутизма. Термином гипертрихоз именуют избыточное оволосение, не зависящее от секреции андрогенов и не связанное с вирилизацией; гипертрихоз встречается у детей, женщин и мужчин (15).

В практической деятельности врача-гинеколога чаще всего встречается конституциональный идиопатический гирсутизм, т.е. не вызванный какими-либо заметными патологическими изменениями в организме. Он наблюдается как семейный и генетический признак, может сопутствовать различным физиологическим состояниям организма: нормальное половое созревание, преждевременное половое созревание, беременность и менопауза. Хорошо известна связь гирсутизма с определёнными лекарственными препаратами: андрогены типа даназола, глюкокортикоиды, высокодозированные контрацептивные средства (широко применявшиеся ранее), АКТГ, дилантин, диазоксид, кобальт, стрептомицин, циклоспорин и др.

Причиной развития гирсутизма нередко являются заболевания яичников и надпочечников, при которых увеличивается секреция андрогенов и развивается гиперандрогения (ГА) - повышенный уровень мужских половых гормонов в крови женщин. Как известно, андрогены являются стероидными соединениями с андрогенной и анаболической активностью. К ним относятся: дегидроэпиандростерон и его сульфат, андростендион, Д 4 -андростендион, Д 5 -андростендиол, тестостерон (Т) и 5α-дигидротестостерон. Исходным соединением для биосинтеза андрогенов, как и всех прочих стероидных гормонов, служит холестерин (холестерол), который поступает в организм человека с продуктами животного происхождения или синтезируется в печени (13).
Существуют два пути синтеза половых гормонов - Д 5 (происходит преимущественно в надпочечниках) и Д 4 (в основном, в яичниках). Источник продукции андрогенов в организме женщин - яичники (клетки внутренней теки и стромы), сетчатая зона коры надпочечников. Их синтез происходит под стимулирующим действием ЛГ и АКТГ. Основной андроген надпочечников - дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его сульфат (ДГЭА-С); яичников - тестостерон (Т) и андростендион (А). Кроме того, андрогены образуются в результате периферического метаболизма стероидов в коже, печени, мышцах. Периферическое взаимопревращение яичниковых и надпочечниковых гормонов ведёт к трансформации низкоактивных андрогенов в более активные: из ДГЭА и ДГЭА-С в андростендион и, в конечном итоге, в тестостерон и дигидротестостерон.

ГА - наиболее частая эндокринопатия у женщин. По данным различных авторов, те или иные гиперандрогенные состояния встречаются у 10 - 20 % женщин (11). Синдром ГА подразумевает появление у женщин под действием андрогенов признаков, характерных для мужчин: рост волос на лице и теле по мужскому типу, появление на коже акне, выпадение волос на голове (алопеция), снижение тембра голоса (барифония), изменение телосложения в сторону маскулинизации - «мужской» фенотип с расширением плечевого пояса и сужением объёма бёдер.
Изменение телосложения вместе с гипоплазией молочных желез отражает процесс дефеминизации. Нарастание ГА ведёт к гипертрофии клитора (клиторомегалия), а его вирилизация (округление головки или даже пенисообразный клитор) отражает крайнюю степень ГА (13).

Табл. 1. Симптомы гиперандрогении (13)

Гипертрихоз	Избыточный рост пушковых и терминальных волос у женщин, не ограничивающийся распределением по мужскому типу: Пушковые волосы - тонкие, в виде пушка, волосы, которые покрывают всё тело, а не только андрогензависимые зоны; Терминальные волосы - пигментированные, длинные, толстые Зоны преобладающего роста: верхние и нижние конечности, пояснично-крестцовая область или вся поверхность тела.
Гирсутизм	Жёсткие, длинные, обычно пигментированные волосы, преимущественно на верхней губе, подбородке, зоне роста бакенбард, вокруг сосков, на груди, на нижней части живота, в промежности и на внутренней поверхности бёдер.
Жирная себорея	Усиленная продукция кожного сала под влиянием андрогенов. Себорея проявляется на лице, в области лба и носогубного треугольника, на передней поверхности грудной клетки, на спине, особенно в межлопаточном пространстве и в области плеч, на волосистой части головы.
	Хроническое заболевание кожи, приводящее к возникновению на коже акне - элементов, представленных открытыми и закрытыми комедонами, папулами, пустулами, кистами. Основные патогенетические факторы возникновения акне: Нарушения процессов кератинизации; Дисбаланс липидов; Активация сальных желез на фоне наследственной предрасположенности; Андрогенная стимуляция рецепторов сальных желез.
Алопеция	Андрогензависимое облысение.
Вирилизм	Наличие выраженных признаков маскулинизации и дефеминизации: тяжёлый прогрессирующий гирсутизм, облысение, барифония, маскулинизация фенотипа, гипоплазия молочных желез и матки, развитие аменореи.
Нарушение менструальной	От незначительной опсоменореи, гипоменореи, мено-метроррагии до первичной или вторичной аменореи.

Клиническая оценка степени ГА весьма затруднена в связи со сложностью определения большинства параметров и отсутствием общепринятых определений признаков гиперандрогенизма. В определённой мере, оценить выраженность гирсутизма можно по шкале Ферримана-Голлвея (подсчёт «гирсутного числа») в сочетании с показателями концентрации в крови свободного тестостерона.

ГА может быть истинной - повышение уровня различных андрогенов доказано лабораторными исследованиями либо имеющиеся клинические симптомы связаны с повышенной чувствительностью тканей-мишеней к андрогенам. Кроме того наблюдаются и другие формы ГА: транспортная, рецепторная, ятрогенная, ГА при системных заболеваниях и заболеваниях гипоталамо-гипофизарной системы.
Истинная ГА бывает овариального или надпочечникового происхождения, а также может иметь функциональный или опухолевый генез. К функциональной овариальной ГА относится хорошо известный синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и его особая форма - стромальный текоматоз яичников (СТЯ). К функциональной надпочечниковой ГА относится неклассическая форма врождённой дисфункции коры надпочечников - дефект 21-гидроксилазы, а также системные заболевания, при которых имеет место стимуляция сетчатой зоны коры надпочечников (АКТГ-эктопированные опухоли, болезнь Иценко-Кушинга, гиперпролактинемия, акромегалия).
При андроген-продуцирующих опухолях яичников или надпочечников речь идёт о новообразованиях, морфогенез которых связан с текальными и стромальными клетками яичников либо клетками сетчатой зоны коры надпочечников (андростеромы, кортикоандростеромы, первичный рак коры надпочечников).

Транспортная форма ГА . Тестостерон относительно нерастворим в воде и транспортируется кровью в связанном с белками виде. Только 3 % тестостерона находится в свободном виде, около 60% связано с альбумином и другими белками, а 30 % - с синтезирующимся в печени особым пептидом, имеющим несколько фривольное наименование - секс-стероид-связывающий глобулин (СССГ) Для тех, кого несколько шокирует это название, приведём более индифферентный термин: «глобулин, связывающий половые стероиды» (ГСПС). Концентрация ГСПС (или СССГ - кому как нравится) в плазме повышается под действием эстрогенов в 5-10 раз; влияние тестостерона снижает её в 2 раза. Тиреоидные гормоны заметно повышают, а их недостаток, гиперинсулинемия, избыток глюкокортикоидов, введение прогестинов - достоверно снижают уровень СССГ. Клиническое значение транспортной формы ГА достаточно велико, т. к. все клинические проявления андрогенизации вполне коррелируют с уровнем тестостерона, не связанного с СССГ.

Рецепторная форма ГА . Механизм действия стероидных гормонов и тестостерона заключается в комплексировании с внутриклеточными цитоплазматическими рецепторами в тканях-мишенях и дальнейшей транслокации гормон-рецепторного комплекса в ядро, где осуществляется влияние на процессы регуляции синтеза белка. При развитии синдрома ГА на фоне нормального уровня основных андрогенов в плазме крови и нормальной связывающей способности СССГ можно предположить именно рецепторную форму ГА.

Ятрогенная форма ГА - обусловлена приёмом медикаментозных средств, в той или иной мере обладающих андрогенными свойствами: анаболические стероиды, «чистые» андрогены, отдельные допинговые препараты, гестагены (норэтистерон, линестренол), антигонадотропные препараты (даназол). К трихогенам (веществам, усиливающим рост волос) относятся некоторые противотуберкулёзные препараты: изониазид, рифампицин, этамбутол, стрептомицин), глюкокортикоиды, транквилизаторы и седативные средства, противоэпилептические препараты (финлепсин), циклоспорины, интерферон и др.

ГА при системных заболеваниях и заболеваниях гипоталамо-гипофизарной системы . При отдельных системных заболеваниях гиперпродукция тропных гормонов гипофиза приводит к активации андроген-продуцирующих клеток яичников и надпочечников. Это гипоталамо-гипофизарные синдромы с ожирением и гонадотропной дисфункцией, болезнь Иценко-Кушинга, акромегалия, гиперпролактинемия (функциональная и на фоне пролактиномы), гонадотропиномы, гормонально-неактивные аденомы гипофиза, синдром «пустого» турецкого седла, нервная анорексия, шизофрения, ожирение, сахарный диабет 2-го типа и синдромы инсулинорезистентности.

Объединение перечисленных заболеваний в одну группу связано с тем, что основные патогенетические механизмы при данных заболеваниях одновременно являются и патогенетическими факторами развития различных форм ГА или поэтапно включают их в общий патогенез.

Табл. 2. Дифференциальная диагностика гирсутного синдрома

Клиническое проявление	Поликистоз яичников	Адреногени-тальный синдром (вирильная форма)	Гипоталамичес-кий синдром (нейро-эндокринно-обменная форма)	Болезнь Иценко- Кушинга	Опухоли надпочечников	Опухоли яичников	Конституциональ-ный, идиопати-ческий, ятроген-ный гирсутный синдром
Ожирение			Прогрессирует	Прогрессирует	Часто потеря веса	Часто потеря веса
Стрии			Узкие, розовые	Широкие, синюшные
Акне
Облысение
Гипертро-фия кли-тора
Аменорея
Вегето-сосудистая дистония				Гипертоническая болезнь
Сахарный диабет

Одним из наиболее часто встречающихся синдромом овариальной ГА неопухолевого генеза является гиперандрогенная дисфункция яичников, ранее именовавшаяся синдромом Штейна - Левенталя (ожирение, гирсутизм, аменорея, увеличенные яичники), и, согласно классификации ВОЗ, в настоящее время имеющая название синдром поликистозных яичников (СПКЯ). В основе современного подхода к рациональному патогенетическому лечению СПКЯ лежит принцип восстановления нарушенной функции яичников: устранение ановуляции, что, в свою очередь, приводит к снижению ГА и к восстановлению должного фолликулогенеза.

Лечение гиперандрогении представляет весьма непростую задачу и включает воздействие на различные звенья патологического процесса. Это коррекция метаболических нарушений (гиперинсулинемии, гипергликемии, дислипидемии): снижение веса, рациональное питание - низкокалорийная диета до 1500-2200 ккал/сут., использование таких препаратов, как ксеникал, мередиа, метформин, тиазолидиндионы (троглитазон, ниглитазон, пиоглитазон, энглитазон), по соответствующим показаниям - допаминомиметики (бромокриптин), кортикостероиды, тиреоидные гормоны (L-тироксин), кломифен, токоферола ацетат (витамин Е) и др. (17), а также применение различных антиандрогенов.

К их числу относятся:
- спиронолактон (верошпирон), блокирующий периферические рецепторы и синтез андрогенов в надпочечниках и яичниках, снижающий активность цитохрома Р450с17, подавляющий активность фермента 5α-редуктазы, вследствие чего является слабым ингибитором продукции тестостерона. Может использоваться как для монотерапии, так и в комплексном лечении. Начальные дозы составляют 25-100 мг 2 раза в день (до 150-200 мг/сут.), обычно с 4-го по 22-й день или с 14-го по 26-й день менструального цикла, с последующим снижением до 25-50 мг/день (по достижении эффекта).

Флутамид (нестероидный антиандроген). Механизм действия основан на торможении роста волос путём блокады рецепторов и незначительного подавления синтеза тестостерона. Назначается по 250-500 мг в день в течение 6 мес. и более. Уже через 3 мес. отмечен выраженный клинический эффект без изменения уровня андрогенов в крови. Поскольку не обладает контрацептивным эффектом, можно сочетать с гормональной контрацепцией;

Финастерид - специфический ингибитор фермента 5α-редуктазы, под влиянием которого происходит образование активного дигидротестостерона;

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов (золадекс, бусерелин, декапептил и др.) эффективны при лечении ГА, особенно при высоких уровнях ЛГ (например, при СПКЯ). Однако, недостатком их применения является частое появление жалоб, характерных для климактерического синдрома (в связи с резким снижением функции яичников), а также высокая стоимость;

Ципротерон-ацетат, (ЦПА), син. андрокур (таблетки по 10 и 50 мг) , являющийся синтетическим стероидным гормоном, производным медроксипрогестерон ацетата (МПА), обладает антиандрогенными, прогестагенными и антигонадотропными свойствами. Его антиандрогенная активность обусловлена следующими механизмами: торможением формирования ядерного андроген-рецепторного комплекса, конкурентным замещением андрогенов на уровне специфических цитозол-рецепторов, прямым торможением синтеза тестостерона клетками Лейдига, прямым торможением секреции андрогенов половыми железами за счёт его антигонадотропных свойств. Таким образом, ЦПА блокирует действие андрогенов на уровне органов-мишеней (8).

Многолетнее широкое клиническое применение комбинированного орального контрацептива (КОК) «Диане-35 », содержащего в 1 драже 2 мг ЦПА (с 35 мкг этинилэстрадиола), наряду с надёжным контрацептивным эффектом, оказывает выраженный терапевтический эффект при различных симптомах гиперандрогении (5-7; 9;10;12). Усиление антиандрогенного эффекта Диане-35 можно получить дополнительным назначением андрокура по 10-50 мг с 1-го по 10-й день менструального цикла. Длительность лечения от 6 мес. до 2 лет и более (Манухин И. Б., Геворкян М. А, 2001).
Р. А. Саидова (Москва) рекомендует приём Диане-35 также как средство подготовки к планируемой беременности у женщин с яичниковой и/или надпочечниковой гиперандрогенией или идиопатическим (конституциональным) гирсутизмом. Назначается на 3 - 6 - 9 месяцев до ожидаемой беременности. (12).
Антиандрогенный эффект ЦПА отчётливо проявляется и при использовании препарата, применяющегося для для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) климен (2 мг эстрадиола валерата + 1 мг ЦПА).
По мнению Е. В. Уваровой (2003), применение КОК при гиперандрогении является вполне патогенетически оправданным. Этинилэстрадиол в комбинации с прогестагеном повышает синтез СССГ в клетках печени, снижает секрецию яичниками тестостерона и андростендиона, а надпочечниками - дегидроэпиандростерона и андростендиона.

Минимальными андрогенными свойствами обладают современные гестагены дезогестрел и гестоден. В то же время выраженная антиандрогенная активность свойственна инновационным диеногесту и дроспиренону, являющимся составной частью широко применяемых во всём мире КОК жанин и ярина, которые в настоящее время наличествуют на украинском фармацевтическом рынке.
Аффинитет гестагенов к различным рецепторам неодинаков. Связывание с рецепторами прогестерона характеризует гестагенную активность, а связывание с андрогенными рецепторами определяет андрогенное действие (17).

Обладая антиандрогенными свойствами и минимальной истинной андрогенностью, КОК, содержащие современные гестагены, не снижают уровень СССГ. Благодаря этому, на фоне приёма препаратов КОК отмечено быстрое и стойкое снижение концентрации свободного тестостерона и определяется активное подавление выработки гонадотропинов, в большей степени ЛГ. Выраженное антигонадотропное действие указанных КОК проявляется нормализацией соотношения ЛГ и ФСГ, уменьшением объёма клеток, продуцирующих андрогены в яичниках.

Следует отметить, что лечение гиперандрогении не является простым и кратковременным. Например, КОК следует назначать по контрацептивной схеме не менее, чем на 6-9 месяцев. Проявление таких андрогенных признаков, как акне и себорея, уменьшаются через 2-3 месяца, а выраженность гирсутизма - через 12 месяцев (с учётом продолжительности нормального цикла роста волос, составляющей 3 - 4 мес.)
По мнению А. Г. Резникова, для получения стойкого эффекта и снижения риска рецидива заболевания настоятельно рекомендуется продолжать приём назначенного препарата на протяжении 3-4 менструальных циклов после достижения желаемого результата. Ведь не зря сказано: «Si vis vincere,disce pati» («Если хочешь побеждать, научись терпеливости», лат.)!

Многочисленные литературные данные и практический опыт наглядно доказывают, что применение современных низко - и микродозированных КОК для лечения гиперандрогении обеспечивает оптимальный терапевтический эффект при минимуме побочных явлений, что полностью согласуется с критериями приемлемости ВОЗ.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Бодяжина В. И., Сметник В. П., Тумилович Л. Г. Неоперативная гинекология, Москва, 1990.
2. Бороян Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров- гинекологов, Москва, 1999.
3. Деримедведь Л. В., Перцев И. М., Шуванова Е. В., Зупанец И. А., Хоменко В. Н. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии, Мегаполис, Харьков, 2002.
4. Майоров М. В. Синдром поликистозных яичников: современный взгляд // Провизор, 2002, август, № 16, с. 39 - 41.
5. Майоров М. В. Неконтрацептивные свойства оральных контрацептивов // Провизор, 2003, июнь, № 11, с. 16 - 18.
6. Майоров М. В. Дермато-косметологические аспекты применения гормональных контрацептивов // в сборнике «Линия здоровья», Фармитэк, Харьков, 2005, с. 14 -19.
7. Майоров М. В. Гестагены в акушерско-гинекологической практике // Провизор, 2004, апрель, № 7, с. 26 - 29.
8. Пауэрстейн К. Дж. (ред.) Гинекологические нарушения, пер. с англ., Москва, 1985.
9. Подольский В. В. Коррекция гиперандрогении у женщин с синдромом поликистозных яичников // Репродуктивное здоровье женщины, 2002, № 3, с. 7 - 9.
10. Роговская С. И. Применение препарата Диане-35 у женщин с гиперандрогенией //Гинекология, 2000, том 2, № 4, с. 111-112.
11. Резников А. Г., Варга С. В. Антиандрогены, Москва, 1988.
12. Саидова Р. А. Клинические аспекты применения комбинации ципротерона ацетат - этинилэстрадиол // Русский медицинский журнал, 2002, том 9, № 6. с. 232 - 236.
13. Суслопаров Л. А. (ред.) Гинекология: Новейший справочник, Москва - Санкт- Петербург, «Сова», 2003.
14. Татарчук Т. Ф.. Сольский Я. П. Эндокринная гинекология (клинические очерки),Часть 1, Киев, 2003.
15. Тейлор Р. Б. Трудный диагноз, том I, пер. с англ., Москва, 1988.
16. Тучкина И. А. Оптимизация клинического подхода к дифференцированной терапии гинекологических нарушений у подростков // Репродуктивное здоровье женщины, 2003, № 3, с. 93 - 95.
17. Уварова Е. В. Гиперандрогенные проявления и основные пути их коррекции у девочек-подростков // Репродуктивное здоровье женщины, 2003, № 2 (14), с. 66-73.
18. Шамбах Х. (ред.) Гормонотерапия, пер. с нем., Москва, Медицина, 1988.
19. Kleinstein J. Androgenisierung - erschcinungen bei jungen Madehen. Gynecolog., 1998; 31:534-538.
20. Knochenhauer E.S., Azziz R. Advances in the diagnosis and treatment of hirsute patient Curr. Jpin Obstet. Gynecol. 1995; 7:344-350.
21. Redmond G. P. Androgens and womens health. Int. J. Fertil. 1998; 43:91-97.

Патологическое состояние гормонального баланса в женском организме, при котором происходит избыточное производство мужских половых гормонов – андрогенов имеет название гиперандрогенией. Заболевание связано с нарушениями в работе эндокринной системы. Синдром гиперандрогении отмечают примерно у 5-7 % женщин, около 20 % из них не могут забеременеть или выносить ребенка.

В норме андрогены вырабатываются половыми органами в количестве, которое обеспечивает рост волосяного покрова на лобке и в области подмышек, формирование клитора, своевременное половое созревание и сексуальное влечение. Андрогены несут ответственность за нормальную работу печени и почек.

Активная выработка андрогенов происходит в подростковом возрасте, во время формирования вторичных половых признаков. В зрелом возрасте андрогены необходимы для укрепления костной ткани. Однако, чрезмерная выработка данных гормонов приводит к патологическим изменениям, которые значительно ухудшают качество жизни женщины. К наиболее плачевным результатам относятся и . В этих случаях необходимо лечение, которое будет способствовать нормализации гормонального фона.

Разновидности и причины синдрома

Процесс созревания андрогенов происходит в яичниках и надпочечниках. Нормальное количество вырабатываемого гормона и его правильное соотношение с эстрогенами обеспечивает необходимый для полноценного функционирования организма гормональный баланс.

В зависимости от происхождения патологии выделяют несколько ее форм:

• Гиперандрогения яичникового генеза – возникает при синдроме поликистозных яичников. Причина – нарушение работы системы гипоталамус-гипофиз. Нарушение носит наследственный характер.
• Гиперандрогения надпочечникового генеза вызвана нарушением работы коры надпочечников. Заболевание носит врожденный характер, а также может быть вызвано опухолями (болезнь Иценко-Кушинга). В этом случае первые месячные начинаются поздно, со скудными выделениями, а со временем могут и вовсе прекратиться. Другие характерные признаки – обилие угрей в области спины и груди, недоразвитие молочных желез, формирование фигуры по мужскому типу, увеличение клитора.

У ряда пациенток диагностируются гиперандрогения смешанного генеза. В этом случае в организме одновременно нарушено функционирование яичников и надпочечников. Данная патология вызвана гипоталамическими и нейроэндокринными нарушениями. Сбои в гормональном балансе усугубляются вегетативно-невротическими расстройствами. В ряде случаев диагностируется слабовыраженная гиперандрогения, при которой показатели андрогенов отвечают норме, а не обнаруживает наличие опухолей во внутренних органах.

Смешанная форма препятствует наступлению беременности и делает невозможным успешное вынашивание ребенка.

Учитывая степень превышения допустимого уровня андрогенов, выделяют абсолютную и относительную форму адреногенитального синдрома. В первом случае концентрация мужских гормонов превышает допустимые нормы. Относительная гиперандрогения диагностируется при допустимых показателях мужских гормонов. При этом отмечают повышенную чувствительность органов и желез женщины к их воздействию.

Подводя итог, можно выделить следующие главные причины данного синдрома:

• неправильная выработка особого фермента, синтезирующего андрогены, в результате чего происходит их чрезмерное накопление в организме;
• наличие опухолей надпочечников;
• заболевания и сбои в работе яичников, провоцирующие излишнюю выработку андрогенов;
• патологии щитовидной железы (гипотериоз), опухоли гипофиза;
• длительный прием стероидов во время профессиональных занятий силовыми видами спорта;
• ожирение в детском возрасте;
• генетическая предрасположенность.

При нарушениях работы яичников, увеличении коры надпочечников, гиперчувствительности клеток кожи к воздействию тестостерона, опухолях половых и щитовидных желез возможно развитие патологии и в детском возрасте.

Врожденная гиперандрогения иногда не позволяет с точностью установить пол родившегося ребенка. У девочки могут отмечаться большие половые губы, увеличенный до размеров пениса клитор. Внешний вид внутренних половых органов соответствует норме.

Одной из разновидностей адреногенитального синдрома является сольтеряющая форма. Заболевание носит наследственный характер и обычно выявляется в первые месяцы жизни ребенка. В результате неудовлетворительной работы надпочечников у девочек появляется рвота, диарея, судороги.

В старшем возрасте гиперандрогения вызывает избыточный рост волос по всему телу, задержку формирования молочных желез и появление первых месячных.

Клинические проявления

Симптомы могут варьировать от незначительных (избыточный рост волос на теле) до тяжелых (развитие вторичных мужских половых признаков).

Клинические проявления гиперандрогении у женщин в виде акне и оволосения по мужскому типу

Главными проявлениями патологических нарушений являются:

• акне – возникает при повышенной жирности кожи, которая приводит к закупорке и воспалениям сальных желез;
• себорея волосистой кожи головы;
• гирсутизм – появление сильного оволосения в местах нетипичных для женщин (лице, груди, животе, ягодицах);
• истончение и выпадение волос на голове, появление залысин;
• усиленный рост мышц, формирование мускулатуры по мужскому типу;
• огрубление тембра голоса;
• , скудость выделений, иногда полное прекращение менструаций;
• повышенное половое влечение.

Происходящие сбои в гормональном балансе становятся причиной развития сахарного диабета, появления лишнего веса, нарушений липидного обмена. Женщины становятся очень восприимчивы к различным инфекционным заболеваниям. У них нередко развиваются депрессии, хроническая усталость, повышенная раздражительность и общая слабость.

Одним из наиболее тяжелых последствий гиперандрогении является вирилизация или вирильный синдром. Так называют патологию развития женского организма, при которой он приобретает ярко выраженные мужские признаки. Вирилизация относится к редким отклонениям, ее диагностируют только у одной пациентки из 100, у которых отмечают чрезмерный рост волос на теле.

У женщины формируется мужская фигура с усиленным ростом мышц, полностью прекращаются месячные, значительно увеличивается размеры клитора. Очень часто подобные признаки развиваются у женщин, которые бесконтрольно принимают стероиды для повышения выносливости и физической силы при занятиях спортом.

Постановка диагноза

Диагностика патологического состояния включает внешний и гинекологический осмотр пациентки, анализ ее жалоб на общее самочувствие. Обращают внимание на длительность менструального цикла, локализацию избыточного оволосения, индекс массы тела, внешний вид половых органов.

Какие анализы нужно сдать для определения уровня андрогенов?

Врачи (гинеколог, эндокринолог, генетик) назначают следующие исследования:

• определение уровня тестостерона, фолликулярного гормона, пролактина, эстрадиола в крови и кортизола в моче;
• пробы с дексеметазоном для определения причины развития синдрома;
• УЗИ яичников и надпочечников;
• КТ гипофиза;
• исследования уровня глюкозы, инсулина, холестерина.

УЗИ органов малого таза позволит определить возможное наличие . Проведение анализов необходимо для установки разновидности заболевания.

Материалы для исследований берут в утренние часы, до приема пищи. Поскольку гормональный фон отличается нестабильностью, для точного диагностирования берут три пробы с перерывами не менее получаса. Желательно сдавать анализы во второй половине менструального цикла, ближе к предполагаемому началу месячных.

Принципы терапии

Лечение гиперандрогении должно быть комплексным и, в первую очередь, направлено на устранение проблем и заболеваний, которые выступают провоцирующими факторами. В перечень таких болезней входят патологии щитовидной железы, синдром поликистозных яичников, адреногенитальный синдром.

Выбор методов лечения зависит от формы патологии и цели, которую преследует терапия (борьба с гирсутизмом, восстановление репродуктивной функции, сохранение беременности при угрозе выкидыша).

Главные лечебные меры включают:

• медикаментозную терапию;
• хирургическое вмешательство;
• использование средств народной медицины;
• нормализацию питания и физические нагрузки.

Консервативная терапия

Применяется для снижения количества вырабатываемых мужских гормонов и для блокировки процессов, которые способствуют их чрезмерной активности. Наличие опухолей в половых органах, вызывающее яичниковую гиперандрогению, устраняется при помощи хирургического вмешательства.

Если в ближайшее время женщина не планирует беременность, но страдает от угревой сыпи и чрезмерного количества волос на теле, для избавления от данных симптомов назначают с антиандрогенным действием (например, Диане 35).

Подобные препараты не только устраняют неприятные внешние признаки, но и способствуют нормализации менструального цикла. Для косметического эффекта назначают противовоспалительные мази, которые уменьшают выработку кожного сала.

При наличии противопоказаний к применению контрацептивов для лечения применяют Спиронолактон. Его назначают при тяжелом протекании предменструального синдрома и при поликистозных яичниках. Препарат успешно лечит угревую сыпь и избыточный рост волос.

Аналоговым препаратом является Верошпирон. Его главным действующим веществом также является спиронолактон. Прием Верошпирона крайне нежелателен без согласования с врачом длительности использования и необходимой дозировки.

Если гипреандрогения вызвана отсутствием фермента, превращающего андрогены в глюкокортикоиды, показаны средства, которые нормализуют данный процесс. Большой эффективностью обладает препарат Метипред. Формы его выпуска – таблетки и порошки для инъекций. Средство противопоказано при наличии инфекционных и вирусных заболеваний, туберкулеза, сердечной недостаточности. Длительность курса лечения и дозировку определяет врач.

Препараты применяемые для лечения гиперандрогении

Одним из успешных методов консервативного лечения является низкокалорийная диета. Она необходима для избавления от лишнего веса, который нередко осложняет течение заболевания и приносит женщине дополнительный психологический дискомфорт.

Общее количество калорий, употребляемых ежедневно, не должен превышать 2000. В этом случае, при достаточной физической активности, количество потребляемых калорий будет ниже расходуемых, что и приведет к постепенному снижению веса.

Диета, показанная при гиперандрогении, предусматривает исключение из рациона жирной, соленой и острой пищи, а также алкоголя, соусов и жирных подлив.

Соблюдение принципов правильного питания подкрепляется регулярными занятиями спортом. Полезны бег, аэробика, плавание, активные игры на свежем воздухе.

Борьбу с гирсутизмом проводят, используя различные косметические процедуры: удаление при помощи воска, депиляция, устранение нежелательных волос лазером.

Применение народной медицины

Лечение народными средствами вполне применимо в комплексе медикаментозной терапии, но не является полноценной заменой традиционным способам.

Популярные рецепты:

1. Травы донника, шалфея, лабазника и спорыша в равных долях смешивают, заливают 200 мл воды, держат на водяной бане в течение 20 минут и процеживают. К полученному отвару добавляют 1,5 мл настойки родиолы розовой. Принимают отвар по трети стакана несколько раз в день до приема пищи.
2. 2 столовые ложки измельченной череды, 1 ложку тысячелистника и пустырника заливают кипятком, настаивают примерно час, процеживают. Принимают по половине стакана натощак утром и перед сном.
3. Несколько столовых ложек сухих листьев крапивы заливают стаканом воды, настаивают в закрытой посудине, процеживают. Принимают несколько раз в день по столовой ложке.
4. Плоды шиповника, черной смородины заливают кипятком, настаивают около часа. Затем добавляют немного меда. Полученный коктейль пьют несколько раз в сутки после еды.

Среди наиболее распространенных народных средств в борьбе с заболеваниями гинекологической сферы – боровая матка. Ее используют совместно с другими лечебными средствами в виде отвара или настойки.

1. 100 г боровой матки залить 500 мл водки и настаивать в течение 2 недель. Настойку принимать по 0,5 чайной ложки три раза в день.
2. 2 столовые ложки боровой матки залить стаканом кипятка, настаивать около часа. Пить небольшими порциями в течение дня.
3. 100 г зеленых очищенных орехов и боровой матки смешать с 800 г сахара, добавить такое же количество водки. Бутылку со смесью поставить в темное место на 14 дней. После процеживания принимать по чайной ложке за полчаса до принятия пищи.

Для уменьшения количества производимых андрогенов используют мяту. На ее основе готовят настойки и чаи. Для большей эффективности к мяте можно добавить расторопшу. Нормализует женский гормональный баланс регулярный прием зеленого чая.

Как лечить проблему при помощи лечебных трав и сочетать этот метод с другими видами лечения, всегда подскажет лечащий врач. Заниматься самолечением недопустимо!

Гиперандрогения и бесплодие

Избыток производимых андрогенов нередко становится препятствием для желанной беременности.

Как забеременеть при помощи медикаментозной терапии и насколько это реально?

Лечение бесплодия в этом случае направлено на использование препаратов, стимулирующих выход яйцеклетки из яичников. Примером такого лекарственного средства может быть Кломифен.

Одним из наиболее эффективных препаратов, используемых для стимуляции овуляции и нормализации менструального цикла, является Дюфастон. После наступления беременности прием препарата продолжают, чтобы предотвратить выкидыш и нормализовать развитие беременности.

Если стимуляция оказывается неэффективной, врачи советуют прибегнуть к хирургическому лечению. Современная медицина широко применяет метод . Во время проведения этой процедуры производят иссечение яичников, чтобы помочь «выходу» зрелой яйцеклетки. Вероятность забеременеть после лапароскопии тем выше, чем меньше времени проходит со дня операции. Максимальная способность к зачатию отмечается в первые три месяца.

Но и после успешного зачатия наличие гиперандрогении может воспрепятствовать успешному вынашиванию ребенка. Избыток мужских гормонов часто приводит к тому, что плодное яйцо не может удержаться в матке. Вероятность выкидыша сохраняется высокой.

Опасные недели беременности при гиперандрогении – это период до 12-й недели и после 19-й. В первом случае гормоны вырабатываются плацентой, а после 19-й недели они могут продуцироваться самим плодом.

Для сохранения беременности пациентке назначают Дексаметазон (метипред). Он способствует снижению уровня андрогена. Дозировку препарата подбирает исключительно врач!

Многие будущие мамы очень боятся побочных эффектов препарата и опасаются, что он может нанести вред еще не родившемуся малышу. Многолетний опыт применения данного препарата доказывает его безопасность, как для развития будущего ребенка, так и для протекания самих родов.

В большинстве случаев, чтобы избежать риска выкидыша врачи советуют сначала пройти полный курс лечения, а уже затем планировать беременность. Если женщине не удается зачать ребенка, возможно проведение .

Профилактика

Каких-либо специфических мер профилактики гиперандрогении не существует, поскольку данный синдром развивается на гормональном уровне.

К общим профилактическим мерам относят:

• рациональное питание, включающее в меню продукты, богатые клетчаткой, контроль веса;
• отказ от курения и злоупотребления алкоголем;
• регулярное посещение гинеколога;
• прием лекарственных препаратов и противозачаточных средств только после рекомендации врача;
• своевременное лечение патологий щитовидной железы, заболеваний печени и надпочечников.

Гиперандрогения – это не только проблемы с кожей, волосами и менструальным циклом. Это общее заболевание организма, которое не позволяет женщине вести качественный образ жизни и зачастую лишает ее радостей материнства. Современные методы диагностики и лечения позволяют вовремя выявить патологию и успешно устранять ее проявления.

Гиперандрогения – общее обозначение ряда эндокринных патологий разной этиологии, характеризующихся чрезмерной продукцией мужских гормонов – андрогенов в организме женщины или повышенной восприимчивостью к стероидам со стороны тканей-мишеней. Чаще всего гиперандрогения у женщин впервые диагностируется в репродуктивном возрасте – от 25 до 45 лет; реже – у девочек в подростковом периоде.

Источник: klinika-bioss.ru

Для предотвращения гиперандрогенных состояний женщинам и девушкам-подросткам рекомендуются профилактические осмотры гинеколога и скрининговые тесты для контроля андрогенного статуса.

Причины

Гиперандрогения – проявление широкого спектра синдромов. Специалисты называют три наиболее вероятные причины гиперандрогении:

• повышение уровня андрогенов в сыворотке крови;
• превращение андрогенов в метаболически активные формы;
• активная утилизация андрогенов в тканях-мишенях вследствие аномальной чувствительности андрогенных рецепторов.

Чрезмерный синтез мужских половых гормонов, как правило, связан с нарушением функции яичников. Чаще всего встречается синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – образование множественных мелких кист на фоне комплекса эндокринных расстройств, включая патологии щитовидной и поджелудочной железы, гипофиза, гипоталамуса и надпочечников. Заболеваемость СПКЯ среди женщин фертильного возраста достигает 5–10%.

Гиперсекреция андрогенов также наблюдается при следующих эндокринопатиях:

• адреногенитальный синдром;
• врожденная гиперплазия надпочечников;
• синдром галактореи-аменореи;
• стромальный текоматоз и гипертекоз;
• вирилизирующие опухоли яичников и надпочечников, продуцирующие мужские гормоны.

Гиперандрогения на почве трансформации половых стероидов в метаболически активные формы часто вызывается разнообразными нарушениями липидно-углеводного обмена, сопровождающихся инсулинорезистентностью и ожирением. Чаще всего наблюдается трансформация продуцируемого яичниками тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ) – стероидный гормон, стимулирующий выработку кожного сала и рост стержневых волос на теле, а в редких случаях – потерю волос на голове .

Компенсаторная гиперпродукция инсулина стимулирует выработку клеток яичников, продуцирующих андрогены. Транспортная гиперандрогения наблюдается при нехватке глобулина, связывающего свободную фракцию тестостерона, что характерно для синдрома Иценко – Кушинга , дислипопротеидемии и гипотиреоза . При высокой плотности андрогенных рецепторов клеток тканей яичников, кожи, волосяных фолликулов, сальных и потовых желез симптомы гиперандрогении могут наблюдаться при нормальном уровне половых стероидов в крови.

Степень выраженности симптомов зависит от причины и формы эндокринопатии, сопутствующих заболеваний и индивидуальных особенностей.

Вероятность манифестации патологических состояний, ассоциированных с симптомокомплексом гиперандрогении, зависит от ряда факторов:

• наследственная и конституциональная предрасположенность;
• хронические воспалительные заболевания яичников и придатков;
• выкидыши и аборты, особенно в ранней молодости;
• нарушения обмена веществ;
• избыточная масса тела;
• вредные привычки – курение, злоупотребление алкоголем и наркотиками ;
• дистресс;
• длительный прием лекарств, содержащих стероидные гормоны.

Идиопатическая гиперандрогения является врожденной или возникает в детстве либо в пубертатном периоде без видимых причин.

Виды

В гинекологической практике выделяют несколько типов гиперандрогенных состояний, которые отличаются друг от друга по этиологии, течению и симптоматике. Эндокринная патология может быть как врожденной, так и приобретенной. Первичная гиперандрогения, не связанная с другими заболеваниями и функциональными расстройствами, обусловлена нарушениями гипофизарной регуляции; вторичная выступает следствием сопутствующих патологий.

Исходя из специфики манифестации, различают абсолютную и относительную разновидности гиперандрогении. Абсолютная форма характеризуется повышением уровня мужских гормонов в сыворотке крови женщины и, в зависимости от источника гиперсекреции андрогенов, подразделяются на три категории:

• овариальная, или яичниковая;
• адреналовая, или надпочечниковая;
• смешанная – одновременно присутствуют признаки яичниковой и надпочечниковой форм.

Относительная гиперандрогения протекает на фоне нормального содержания мужских гормонов при избыточной чувствительности тканей-мишеней к половым стероидам или усиленной трансформации последних в метаболически активные формы. В отдельную категорию выделяют ятрогенные гиперандрогенные состояния, развившиеся в результате продолжительного приема гормональных препаратов.

Быстрое развитие признаков вирилизации у взрослой женщины дает основание заподозрить андроген-продуцирующую опухоль яичника или надпочечника.

Симптомы гиперандрогении

Клиническая картина гиперандрогенных состояний характеризуется большим многообразием проявлений, которые укладываются в стандартный комплекс симптомов:

• расстройства менструальной функции;
• нарушения обмена веществ;
• андрогенная дермопатия;
• бесплодие и невынашивание беременности.

Степень выраженности симптомов зависит от причины и формы эндокринопатии, сопутствующих заболеваний и индивидуальных особенностей. К примеру, дисменорея проявляется особенно ярко при гиперандрогении овариального генеза, которая сопровождается аномалиями развития фолликулов, гиперплазией и неравномерным отслоением эндометрия, кистозными изменениями в яичниках . Пациентки жалуются на скудные и болезненные менструации, нерегулярные или ановуляторные циклы, маточные кровотечения и предменструальный синдром . При синдроме галактореи-аменореи отмечается дефицит прогестерона .

Выраженные метаболические расстройства – дислипопротеидемия, инсулинорезистентность и гипотиреоз характерны для первичной гипофизарной и надпочечниковой форм гиперандрогении. Примерно в 40% случаях у пациенток обнаруживают абдоминальное ожирение по мужскому типу или с равномерным распределением жировой ткани. При адреногенитальном синдроме наблюдается промежуточное строение гениталий, а в самых тяжелых случаях – псевдогермафродитизм. Вторичные половые признаки выражены слабо: у взрослых женщин отмечается недоразвитие груди, понижение тембра голоса, увеличение мышечной массы и оволосение тела; для девочек характерно позднее менархе. Быстрое развитие признаков вирилизации у взрослой женщины дает основание заподозрить андроген-продуцирующую опухоль яичника или надпочечника.

Андрогенная дермопатия обычно связана с повышенной активностью дигидротестостерона. Воздействие гормона, стимулирующего секреторную активность кожных желез, изменяет физико-химические свойства кожного сала, провоцируя закупорку выводных протоков и воспаление сальных желез. В результате у 70–85% пациенток с гиперандрогенией присутствуют признаки акне – угревая сыпь, расширение кожных пор и комедоны .

Гиперандрогенные состояния – одна из самых распространенных причин женского бесплодия и невынашивания беременности.

Реже встречаются другие проявления андрогенной дерматопатии – себорея и гирсутизм . В отличие от гипертрихоза , при котором наблюдается избыточный рост волос по всему телу, гирсутизм характеризуется превращением пушковых волос в жесткие терминальные волосы в андрогеночувствительных зонах – над верхней губой, на шее и подбородке, на спине и груди вокруг соска, на предплечьях, голенях и внутренней стороне бедра. У женщин в период постменопаузы изредка отмечается битемпоральная и париетальная алопеция – выпадение волос на висках и в области темени соответственно.

Источник: woman-mag.ru

Особенности протекания гиперандрогении у детей

В допубертатном периоде у девочек могут проявиться врожденные формы гиперандрогении, обусловленные генетическими аномалиями или воздействием андрогенов на плод во время беременности. Гипофизарную гиперандрогению и врожденную гиперплазию надпочечников распознают по выраженной вирилизации девочки и аномалиями строения гениталий. При адреногенитальном синдроме могут присутствовать признаки ложного гермафродитизма: гипертрофия клитора, сращение больших половых губ и вагинального отверстия, смещение уретры к клитору и уретрогенитальный синус. Одновременно отмечаются:

• раннее зарастание родничков и эпифизарных щелей в младенчестве;
• преждевременное оволосение тела;
• быстрый соматический рост;
• замедленное половое созревание;
• позднее менархе или отсутствие менструаций.

Врожденная гиперплазия надпочечников сопровождается нарушениями водно-солевого баланса, гиперпигментацией кожи, гипотонией и вегетативными расстройствами. Начиная со второй недели жизни, при врожденной гиперплазии надпочечников и тяжелом течении адреногенитальном синдрома возможно развитие адреналового криза – острой надпочечниковой недостаточности, сопряженной с угрозой для жизни. Родителей должны насторожить резкое падение артериального давления до критической отметки, рвота, диарея и тахикардия у ребенка. В подростковом возрасте адреналовый криз могут спровоцировать нервные потрясения.

Умеренную гиперандрогению в подростковом возрасте, ассоциированную с резким ростовым скачком, следует дифференцировать с врожденным поликистозом яичников. Дебют СПКЯ зачастую происходит на этапе становления менструальной функции.

Врожденная гиперандрогения надпочечникового генеза у детей и девочек-подростков может внезапно осложниться адреналовым кризом.

Диагностика

Заподозрить гиперандрогению у женщины можно по характерным изменениям внешности и на основании данных анамнеза. Для подтверждения диагноза, определения формы и выявления причины гиперандрогенного состояния проводится анализ крови на андрогены – общий, свободный и биологически доступный тестостерон, дигидротестостерон, дегидроэпиандростерон-сульфат (ДЭА-сульфат), а также глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ).

При гиперандрогенных состояниях адреналовой, гипофизарной и транспортной этиологии женщину направляют на МРТ или КТ гипофиза и надпочечников. По показаниям выполняют анализы крови на 17-оксипрогестерон и мочи на кортизол и 17-кетостероиды. Для диагностики обменных патологий применяются лабораторные исследования:

• пробы с дексаметазоном и хорионическим гонадотропином человека ;
• определение уровня холестерина и липопротеидов;
• анализы крови на сахар и гликированный гликоген, тест на толерантность к глюкозе;
• пробы с адренокортикотропным гормоном.

Для улучшения визуализации железистой ткани при подозрении на новообразование показана МРТ или КТ с применением контрастных веществ.

Лечение гиперандрогении

Коррекция гиперандрогении дает стойкий результат только в рамках терапии основных заболеваний, таких как СПКЯ или синдром Иценко – Кушинга, и сопутствующих патологий – гипотиреоза, инсулинорезистентности , гиперпролактинемии и др.

Гиперандрогенные состояния яичникового генеза корректируют при помощи эстроген-гестагенных оральных контрацептивов, подавляющих секрецию овариальных гормонов и блокирующих андрогеновые рецепторы. При сильной андрогенной дермопатии выполняют периферическую блокаду рецепторов кожи, сальных желез и волосяных фолликулов.

В случае надпочечниковой гиперандрогении применяют кортикостероиды; при развитии метаболического синдрома дополнительно назначают инсулиновые синтетайзеры в сочетании с низкокалорийной диетой и дозированными физическими нагрузками. Андроген-секретирующие новообразования, как правило, имеют доброкачественную природу и не рецидивируют после удаления хирургическим путем.

Для женщин, планирующих беременность, лечение гиперандрогении служит обязательным условием восстановления репродуктивной функции.

Профилактика

Для предотвращения гиперандрогенных состояний женщинам и девушкам-подросткам рекомендуются профилактические осмотры гинеколога и скрининговые тесты для контроля андрогенного статуса. Раннее выявление и лечение гинекологических заболеваний, своевременная коррекция гормонального фона и грамотный подбор контрацептивов успешно профилактируют гиперандрогению и способствуют поддержанию репродуктивной функции.

При склонности к гиперандрогении и врожденных адренопатиях важно придерживаться здорового образа жизни и щадящего режима труда и отдыха, отказаться от вредных привычек, ограничить влияние стресса, вести упорядоченную половую жизнь, избегать абортов и средств экстренной контрацепции; категорически запрещен бесконтрольный прием гормональных препаратов и анаболических препаратов. Немаловажное значение имеет контроль массы тела; предпочтительна умеренная двигательная активность без тяжелых физических нагрузок.

Чаще всего гиперандрогения у женщин впервые диагностируется в репродуктивном возрасте – от 25 до 45 лет; реже – у девочек в подростковом периоде.

Последствия и осложнения

Гиперандрогенные состояния – одна из самых распространенных причин женского бесплодия и невынашивания беременности. Длительное течение гиперандрогении повышает риск развития метаболического синдрома и сахарного диабета II типа , атеросклероза , артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца . По некоторым данным, высокая активность андрогенов коррелирует с заболеваемостью некоторыми формами рака груди и раком шейки матки у женщин, инфицированных онкогенными папилломавирусами . Кроме того, эстетический дискомфорт при андрогенной дермопатии оказывает на пациенток сильное психотравмирующее воздействие.

Врожденная гиперандрогения надпочечникового генеза у детей и девочек-подростков может внезапно осложниться адреналовым кризом. В силу возможности летального исхода при первых признаках острой надпочечниковой недостаточности следует немедленно доставить ребенка в больницу.

Видео с YouTube по теме статьи:

Клинические проявления чрезмерного влияния андрогенов в организме женщины многочисленны, но основным поводом для обращения к врачу являются избыточное оволосение тела при облысении головы по мужскому типу, повышенная сальность кожи и как следствие себорея, угревая сыпь и фурункулез. Частота гиперандрогенных состояний в структуре гинекологических заболеваний колеблется от 1,4 до 3%. В подростковом периоде жизни повышенный рост волос в нетипичных местах, так называемый гипертрихоз, может явиться единственной жалобой у девочек с неизмененным менструальным циклом и отсутствием признаков соматической патологии. Некоторые исследователи отмечают, что гипертрихоз может быть обусловлен побочным действием отдельных препаратов, таких как фенитоин (Дифенин), пеницилламин, диазоксид, миноксидил, циклоспорин, глюкокортикоиды и пр. Вместе с тем избыточный рост терминальных волос с распределением их по мужскому типу, т. е. гирсутизм, часто обнаруживается при осмотре девушек с нарушениями менструального цикла по типу олигоменореи, аменореи и маточных кровотечений, у больных с гипоталамическим синдромом периода полового созревания, с нарушением функции щитовидной железы, ожирением, сахарным диабетом, дисменореей, нервной анорексией. Гиперандрогенные проявления наблюдаются у больных с патологией печени и желчевыводящих путей, с дефицитом витаминов, минералов и микроэлементов, порфирией и дерматомиозитом, с хроническими заболеваниями почек и дыхательной системы, в том числе на фоне туберкулезной интоксикации.

В организме человека основными структурами, способными синтезировать стероидные гормоны, являются надпочечники и яичники. Общность происхождения клеток, формирующих корковое вещество надпочечников и клеток, составляющих вещество яичников, обуславливает сходство синтезируемых в них гормонов и идентичность ряда ферментов, принимающих участие в стероидогенезе. В цепи превращений прогормонов в андрогены и их метаболиты существует 4 последовательные фракции, обладающие нарастающей андрогенной активностью — дегидроэпиандростерон (ДЭА), андростендион, тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ).

Доказано, что надпочечники являются главной структурой, синтезирующей ДЭА (70%) и его менее активный метаболит — дегидроэпиандростерона сульфат (ДЭА-сульфат) (85%). ДЭА-сульфат подвергается постоянному гидролизу, тем самым поддерживая постоянный уровень ДЭА в плазме крови. Вклад надпочечников в синтез андростендиона приближается к 40-45%. Важно отметить, что в надпочечниках синтезируется лишь 15-25% от общего пула тестостерона. Имеется мнение, что на долю надпочечниковых стероидов в общей концентрации андрогенов в плазме приходится почти 95% ДЭА-сульфата, 90% ДЭА, около 30% андростендиона и только 5% тестостерона. В клетках сетчатой зоны коры надпочечников имеются гены, кодирующие синтез 17,20-лиазы и 17α-гидроксилазы. Эти ферменты последовательно превращают холестерин, содержащийся в липопротеидах низкой плотности (ХС-ЛПНО) или образующийся местно из ацетата, через 17-гидроксипрегненолон (17-ОН-прегненолон), в дегидроэпиандростерон. Кроме того, клетки сетчатой зоны при помощи фермента 3β-гидроксистероиддегидрогеназы (3β-HSD) обладают способностью переводить 17-ОН-прегненолон в 17-ОН-прогестерон, а уже его и ДЭА в андростендион.

Веретенообразные клетки (тека-клетки) ячеистой внутренней оболочки (theca interna), фолликулов и интерстициальные клетки стромы яичников обладают способностью синтезировать 25% тестостерона. Основным продуктом биосинтеза андрогенных стероидов в яичниках является андростендион (50%). Вклад яичников в синтез ДЭА ограничен 15%. Ароматизация андростендиона и тестостерона до эстрона (Е 1) и эстрадиола (Е 2) происходит в клетках гранулезы развивающегося доминантного фолликула. Синтез андрогенных стероидов управляется лютеинизирующим гормоном (ЛГ), рецепторы к которому имеются как на поверхности тека-клеток, так и клеток гранулезы фолликула. Превращение андрогенов в эстрогены регулируется фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ), рецепторы к которому имеют только клетки гранулезы.

На основании приведенных данных становится понятно, что основной источник продукции тестостерона (60%) у женщин находится вне яичников и надпочечников. Этим источником являются печень, строма висцеральной и подкожной жировой ткани и волосяные фолликулы. При помощи фермента 17β-гидроксистероиддегидрогеназы (17β-HSD) андростендион в строме жировой ткани и волосяных фолликулах превращается в тестостерон. Более того, клетки волосяных фолликулов секретируют 3β-гидроксистероиддегидрогеназу (3β-HSD), ароматазу и 5a-редуктазу, что позволяет им синтезировать ДЭА (15%), андростендион (5%) и наиболее активную андрогенную фракцию — дигидротестостерон. Андростендион и тестостерон, превращаясь под влиянием ароматазы соответственно в эстрон и эстрадиол, повышают количество рецепторов эстрогенов и андрогенов в клетках волосяных фолликулов, ДЭА и ДЭА-сульфат стимулируют активность сальных желез волосяного фолликула, а дигидротестостерон ускоряет рост и развитие волос. У пациенток с гиперандрогенными проявлениями скорость этих метаболических превращений, как правило, повышена. Усиленное действие андрогенных гормонов изменяет естественный цикл жизнедеятельности волосяных фолликулов, вызывая укорочение фазы покоя (телоген) и удлинение фазы их роста (анаген). Причем в процесс вовлекаются главным образом гормонозависимые волосяные фолликулы, расположенные на лобке и внутренней поверхности бедер, под мышками, на животе, груди и лице. Интересно отметить, что избыточное влияние андрогенов на волосяные фолликулы височных и затылочной областей, проявляясь укорочением фазы покоя, сопровождается удлинением не фазы роста, а фазы инволюции (катаген), что обусловливает постепенное исчезновение волос, вплоть до образования залысин.

Гиперандрогенные проявления у девочек требуют от врача особого умения разобраться в истинных причинах и назначить наиболее рациональный способ их устранения. Трудности диагностики связаны с тем, что функция яичников, надпочечников, гипоталамуса и гипофиза тесно переплетены друг с другом, и поражение любого из этих отделов половой системы женщины не может не оказывать влияния на состояние других ее звеньев и в итоге — на функциональное состояние репродуктивной системы в целом.

Важно помнить, что повышение уровня активных андрогенов может возникнуть как результат генетических мутаций, но проявиться к периоду полового созревания. Кроме того, повышение уровня этих гормонов может оказаться следствием неполноценности развития центральных и периферических звеньев репродуктивной системы. Наряду с этим гиперандрогения может явиться отражением прогрессирующего роста гормонпродуцирующих клеток яичников, надпочечников, гипофиза и гипоталамических структур, а может быть проявлением повышенной чувствительности волосяных фолликулов к андрогенам и их активным метаболитам. Нельзя забывать, что нередко единственной причиной гиперандрогенных проявлений может оказаться нарушение механизмов, обеспечивающих связывание эстрадиола и тестостерона с белковыми соединениями, транспортирующими и нейтрализующими половые стероиды (половые гормоны, связывающие глобулины и альбумины). И, наконец, известной причиной гиперандрогенных проявлений является прием гормональных и антигормональных препаратов с андрогенными свойствами (даназол, гестринон, норэтинодрел, норэтистерон, аллилэстренол, в меньшей степени норгестрел, левоноргестрел и медроксипрогестерон).

При генетических дефектах ферментов, участвующих в синтезе половых стероидов, возникает недостаточность конечных продуктов и накопление промежуточных фракций, синтезирующихся выше места дефекта. Постоянный дефицит кортизола, необходимого для жизнеобеспечения организма человека, стимулирует секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ), что и служит причиной врожденной гиперплазии коры надпочечников (ВГКН). Усиленный рост клеток пучковой и сетчатой зон коры надпочечников в условиях дефицита определенных ферментов приводит к перепроизводству стероидов, которые предшествуют образованию кортизола либо образуются на пути, обходящем заблокированный этап. В результате при многих формах ВГКН усиливается секреция надпочечниковых андрогенов, что приводит к маскулинизации больных женского пола, поэтому гинекологам ВГКН более известна под термином «адреногенитальный синдром». Для ВГКН характерно многообразие метаболических нарушений и клинических проявлений, зависящее от того, какие ферменты и в какой степени выпадают из стероидогенеза и соответственно, какие кортикостероиды преобладают в организме больных.

Недостаточность 21-гидроксилазы является самой частой причиной ВГКН (более 90% случаев). Умеренный дефицит фермента в коре надпочечников тормозит превращение 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол, либо прогестерона в 11-дезоксикортикостерон. Недостаточное образование 11-дезоксикортизола приводит к дефициту кортизола и накоплению андрогенных стероидов — дегидроэпиандростерона и андростендиона. В связи с тем, что угрожаемых проявлений глюкокортикоидной и минералокортикоидной недостаточности при умеренном дефиците 21-гидроксилазы не возникает, подобное заболевание принято называть простой формой врожденной ВГКН, более известной клиницистам как вирильная форма адреногенитального синдрома (АГС).

Избыточная продукция андрогенов, особенно андростендиона, вызывает вирилизацию девочек еще во внутриутробном периоде от гипертрофии клитора (I стадия по Прадеру) до микропениса с уретрой, открывающейся в тело полового члена (V стадия по Прадеру). Девочки приобретают гетеросексуальные черты. Наличие урогенитального синуса, перекрывающего углубленное преддверие влагалища, высокая промежность, недоразвитие малых и больших половых губ могут привести к тому, что при рождении ребенка иногда ошибочно регистрируют в мужском поле с гипоспадией и крипторхизмом. Следует помнить, что даже при выраженной маскулинизации хромосомный набор у девочек с ВГКН всегда 46ХХ. Развитие внутренних гениталий у девочек с ВГКН происходит в соответствии с генетическим полом, так как формирование мужской эмбриональной протоковой системы (вольфовых каналов) возможно только в присутствии антимюллерова гормона, иначе известного как фактор регрессии мюллеровых протоков (ФРМП). Ген, кодирующий синтез этого гликопротеина, экспрессируется в клетках Сертоли в присутствии тестостерона, секретируемого яичками плода. При своевременно начатой и адекватной заместительной терапии глюкокортикоидами синтез андрогенов надпочечниками уменьшается до нормативных параметров и дальнейшее физическое и половое развитие девочек не страдает.

Однако в клинической практике возможны случаи с несвоевременным распознаванием умеренных и слабовыраженных дефектов ферментов стероидогенеза.

В ряде случаев повышенный рост волос может появиться в 6-8 лет, т. е. в период адренархе, когда происходит физиологическое увеличение содержания 17-гидроксипрогестерона, ДЭА и его сульфата, а затем и андростендиона при достаточно стабильном уровне тестостерона. Повышение андрогенпродуцирующей активности у девочек 6-8 лет совпадает с увеличением общего объема яичников за счет возрастания массы стромальных и тека-клеточных их компонентов. Следует отметить, что адренархе опережает повышение гонадотропинов примерно на 2 года и не связано ни с повышением чувствительности гонадотрофов к гонадотропин-рилизинг гормону (ГнРГ), ни с увеличением амплитуды и частоты ночных выбросов ЛГ. Важно отметить, что адренархе в норме не проявляется половым оволосением, а создает предпосылки к появлению роста волос вначале на лобке, а затем в подмышечных областях.

Начало естественного повышения синтеза андрогенных стероидов отражается на физическом развитии, но еще не влияет на половое созревание девочки. Андрогенные стероиды за счет своего анаболического действия стимулируют липонеогенез, способствуют увеличению мышечной массы и наращиванию мышечной силы. Увеличение мышечной ткани обеспечивает инсулинозависимую утилизацию глюкозы всем телом (УГВТ) и ее фосфорилирование до гликогена в мышечном депо. В этом периоде жизни наблюдается кратковременный, так называемый «детский скачок роста», повышение чувствительности волосяных фолликулов к действию тестостерона, происходит накопление жировой составляющей массы тела, проявляющееся у девочек 8-9 лет увеличением окружности нижней половины туловища и бедер. Накопление жировой ткани способствует активации экстрагландулярного превращения андростендиона в эстрон, что приводит к увеличению содержания суммарных эстрогенов до уровня, обеспечивающего повышение чувствительности гонадотрофов аденогипофиза к импульсной секреции гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). Возросший уровень эстрогенов и ароматизированных андрогенов обеспечивает совершенствование нейроэндокринных связей гипоталамуса. Увеличение эстрогенных влияний в ЦНС способствует возобновлению роста аксонов, образованию новых синапсов, синтезу рецепторных белков и изменению активности нейротрансмиттеров и нейропептидов, обеспечивает формирование нейроэндокринных и поведенческих функций ЦНС . Эстрогены инициируют размножение клеток, вырабатывающих гормон роста (ГР), и подавляют синтез антагониста ГР — соматостатина или гормон роста-рилизинг ингибирующего гормона, а андрогены играют основную роль в активации секреции гормона роста-рилизинг гормона (ГРРГ) . Конечно, в инициации полового созревания принимают участие и другие гормоны и биологические субстраты, синтезирующиеся в жировой ткани, но эти события имеют к нашей теме косвенное отношение.

У девочек со скрытыми формами ВГКН, называемыми иначе постнатальными или неклассическими формами заболевания, избыточное влияние андрогенных стероидов, преимущественно ДЭА-сульфата, вызывает увеличение детского скачка роста в 6-8 лет до величины пубертатного скачка роста (спурта), но уже к 10 годам жизни больные перестают расти из-за ускоренного закрытия эпифизарных щелей. Диспропорция физического развития выражается низкорослостью за счет коротких массивных конечностей, широкого плечевого пояса и узкого таза воронкообразной формы. Анаболическое действие ДЭА-сульфата и андростендиона проявляется уплотнением жировой ткани и мышечной гипертрофией. В результате периферической конверсии в организме девочки накапливаются избыточное количество тестостерона, который вызывает прогрессирующий рост волос на лице и конечностях, по средней линии живота и спине, огрубение голоса и прочие гиперандрогенные проявления. На уровне ЦНС анаболический эффект кортикостероидов проявляется ускорением созревания гипоталамических структур и повышением секреции гонадотропинов, недостаточным, однако, для активации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Более того, андрогены путем паракринной регуляции тормозят рост и развитие фолликулов, а следовательно, обусловливают длительное поддержание гипоэстрогенного состояния органов-мишеней. У девушек с гиперандрогенией наблюдается недоразвитие молочных желез, наружных и внутренних гениталий. Менархе, как правило, у больных с постнатальной формой ВГКН задерживается до 14-16 лет, менструальный цикл не устанавливается длительное время, вплоть до случаев аменореи.

При слабовыраженном и минимальном ферментном дефекте возможно компенсаторное приспособление организма к существующему уровню кортизола с нормализацией основных показателей стероидного профиля крови и мочи у девочки. Однако препубертатное и пубертатное напряжение стероидсинтетической функции надпочечников и яичников обусловливают срыв компенсаторно-приспособительных механизмов и развитие проявлений гиперандрогении. Подобные разновидности ВГКН в соответствии с возрастом их проявления обозначаются препубертатные и постпубертатные формы заболевания. В клинике заболевания преобладают симптомы ускоренного роста волос по мужскому типу при своевременном половом оволосении и последствия избыточной продукции кожного сала. Менструации имеют регулярный характер, но возможны их задержки и маточные кровотечения. Еще одной медицинской проблемой подобных больных является раннее развитие доброкачественных гиперпластических заболеваний молочных желез и эндометрия, а также высокий риск последующего бесплодия.

В настоящее время на страницах печати широко дискутируется вопрос о роли преждевременного адренархе (ПА) в генезе гиперандрогении у подростков и женщин репродуктивного возраста. Доказано, что девочки с ПА нередко являются группой риска развития синдрома овариальной гиперандрогении на фоне поликистозной трансформации яичников.

Преждевременное адренархе нередко является первым маркером ряда метаболических нарушений, приводящих у половозрелых женщин к развитию метаболического синдрома или «синдрома ИКС». Основными составляющими этого синдрома у девочек пубертатного периода и у взрослых женщин являются гиперинсулинизм и инсулинорезистентность, дислипидемия, гиперандрогения, гипертензия. В детстве у девочек с ПА нередко выявляются нарастающие признаки инсулинорезистентности и гиперинсулинизма. Выраженность этих признаков, как правило, не зависит от массы тела . Особый вид резкой инсулинорезистентности имеет место при метаболическом синдроме, включающем ожирение, избыток андрогенов, аменорею, поликистоз яичников и папиллярно-пигментную дистрофию кожи в области шеи, подмышек и кожных складок (acanthosis nigricans).

Долгое время считалось, что ПА и нечувствительность инсулиновых рецепторов находятся друг с другом в причинно-следственной связи. Как известно, инсулин и инсулиноподобные факторы роста (ИФР) способствуют повышению чувствительности гормонпродуцирующих клеток к центральным стимулам. В отличие от инсулина, который имеет тканевую специфичность и синтезируется поджелудочной железой и некоторыми областями мозга, ИФР 1 типа (ИФР-1) синтезируется почти во всех тканях в различные периоды развития. В частности, основной синтез ИФР-1 в яичниках происходит в клетках гранулезы. В культуре клеток гранулезы инсулин и ИФР-1 повышают базальный и стимулированный гонадотропинами и циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ) биосинтез прогестерона и эстрогенов, увеличивают активность энзимной системы цитохрома, потенцируют стимулирующий эффект ФСГ, повышая ароматазную активность клеток гранулезы и плотность ЛГ-рецепторов.

Известно, что ИФР-1 и инсулин способны увеличивать вызванную ЛГ продукцию андрогенов тека-клетками и стромой яичников, что ведет к развитию гиперандрогении и кистозной атрезии фолликулов. В надпочечниках под влиянием ИФР-1 повышается чувствительность клеток сетчатой зоны к АКТГ. Более того, отмечено, что введение инсулина в культуру клеток надпочечников обусловливает увеличение синтезируемых ими стероидов с накоплением андрогенов за счет повышения активности 17a-гидроксилазы и 17,20-десмолазы, иначе называемой лиазой . Этим, по-видимому, можно объяснить частое сочетание яичниковой и надпочечниковой форм гиперандрогении.

Повышение уровня инсулина, кроме того, вызывает торможение образования в печени глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что способствует накоплению эффектов, обусловленных периферической конверсией андрогенов в активный тестостерон.

Биологическое действие инсулина во многом зависит от его концентрации в периферической крови, а продолжительность и степень выраженности нарушений углеводного обмена обуславливают изменение чувствительности тканей-мишеней к инсулину. Важно отметить, что в норме для девочек-подростков характерна физиологическая инсулинорезистентность, необходимая для правильного физического развития и формирования репродуктивной системы. В настоящее время классифицировано три типа патологической инсулинорезистентности , которые могут встречаться при гиперандрогении. Тип А обусловлен снижением количества инсулиновых рецепторов и их функциональной активности вследствие точечных мутаций в системе генов инсулиновых рецепторов в коротком плече 12 пары хромосом. Тип В формируется в присутствии антител, блокирующих инсулиновые рецепторы на фоне аутоиммунных заболеваний, а тип С обусловлен рецепторными или пострецепторными дефектами, развивающимися на фоне ожирения, стресса, гипертермии, голодания, сахарного диабета 1-го типа, тиреотоксикоза, цирроза печени, приема токсических веществ и пр. Инсулинорезистентность определяется различными авторами по-разному, но наиболее достоверную информацию у подростков можно получить путем измерения индекса HOMA, рассчитываемого по формуле: инсулин натощак (мЕ/мл) × глюкоза натощак (моль/л) : 22,5. Как правило, у здоровых детей индекс HOMA равен 1, тогда как при инсулинорезистентности он больше 2,7.

В последние годы появилось достаточное количество доказательств о преимущественно генетическом механизме параллельного развития инсулинорезистентности и гиперандрогении. Предполагается, что причина кроется в генетически детерминированной экспрессии гена, кодирующего активность серин-треонин-киназы. Этот фермент, относящийся к цАМФ-зависимым протеинкиназам-С, обусловливает избыточное фосфорилирование серина. Аминокислота серин входит в состав молекулы цитоплазматической части рецептора инсулина, в структуру ИФР-1 и цитохрома Р450с17. Эта аминокислота обеспечивает связывание инсулина и ИФР-1 с соответствующими рецепторами и регуляцию цитохрома Р450с17. При инсулинорезистентности эта кислота статично оказывается представленной фосфорилированной формой. Так как фосфорилирование серинового основания является одним из универсальных механизмов ингибирования внутриклеточного взаимодействия, инсулиновый рецептор становится резистентным к гормональным и ростовым стимулам, а активация цитохрома приводит к врожденному усилению синтеза андрогенов.

В фетальном периоде возможна внутриутробная задержка развития плода, у новорожденной — низкая масса тела, в детстве — изолированное преждевременное адренархе, в пубертатном периоде — развитие классических признаков гиперандрогении, патология периода становления менструального цикла, ускоренное достижение финального роста, формирование поликистозных яичников, прогрессирование гиперинсулинизма и гиперлипидемии. Подобные больные являются группой высокого риска ановуляции, бесплодия, а также прогрессирующего метаболического синдрома, приносящего серьезный вред здоровью женщины вследствие ранней манифестации сердечно-сосудистых заболеваний, акселерации атерогенеза и повышенного риска онкологических заболеваний органов-мишеней.

Фундаментальным механизмом овариальной гиперандрогении является гиперсекреция ЛГ гипофизом. Согласно традиционным представлениям, можно выделить две взаимоотягощающие причины, приводящие к повышению уровня ЛГ. Одной из них является нарушение нейромедиаторного обмена (повышение уровня серотонина и эндорфинов в биологических жидкостях, снижение уровня дофамина). Согласно литературным данным, опиоидные пептиды и дофамин образуют общую систему, ингибирующую секрецию ГнРГ клетками гипоталамических ядер. Любой диссонанс их взаимодействия может привести к выскальзыванию импульсного генератора люлиберина из-под тормозного влияния нейротрансмиттеров и как следствие к повышению секреции люлиберина. Подобная ситуация возможна у больных с гипоталамической дисфункцией периода полового созревания, при стойком болевом синдроме, например, при дисменореи и эндометриозе гениталий, у девочек, находящихся в состоянии длительного психического и эмоционального дискомфорта.

Масса тела больных может не превышать нормативных параметров, но возрастание уровня эндогенных опиоидов оказывает влияние на секрецию АКТГ и, следовательно, андрогенов. Другая причина кроется в сенсибилизации аденогипофиза к ГнРГ под действием эстрона, избыточное количество которого образуется в результате нарушения периферического метаболизма половых стероидов. Такая клиническая ситуация возможна у больных с алиментарным и эндокринным ожирениями. При превышении возрастной нормы массы тела активируется периферическая конверсия андрогенов в эстрогены, прежде всего в эстрон. Повышение уровня эстрона, с одной стороны, обусловливает увеличение амплитуды и частоты импульсов секреции гипоталамусом люлиберина (ГнРГ), с другой — вызывает развитие гиперсенсибилизации аденогипофиза по отношению к ГнРГ. В результате увеличивается продукция аденогипофизом ЛГ, нарушается соотношение ЛГ/ФСГ, возникает относительная недостаточность ФСГ.

И в первой, и во второй ситуации повышенное содержание ЛГ вызывает гиперплазию тека-клеток фолликулов и интерстициальных клеток стромы и, следовательно, повышенный синтез тестостерона и андростендиона. Поликистозные яичники (ПКЯ) больных могут выделять большие количества фолликулярного ингибина, который избирательно тормозит секрецию ФСГ. Относительная недостаточность ФСГ приводит к снижению активности ФСГ-зависимой ароматазы в клетках гранулезы, в результате чего страдает конверсия андрогенов в эстрогены. Предполагается, что противодействие нормальной активности клеток гранулезы у лиц с избыточной массой тела может оказывать повышение уровня лептина, протеинового гормона, являющегося продуктом секреции адипоцитов. Экспериментальные исследования показывают, что на клетках гранулезы имеются специфические места связывания для лептина и что высокий уровень лептина может снижать чувствительность тканей-мишеней к действию эндогенного инсулина, приводя к развитию инсулинорезистентности при ожирении.

Нарушение фолликулогенеза вновь усиливает нарушение секреции ФСГ. Одновременно в результате периферического метаболизма нарастающего уровня овариальных андрогенов увеличивается уровень метаболических эстрогенов в крови. Возрастающая концентрация андрогенов в яичнике под действием инсулина и ИФР вызывает атрезию фолликулов, что приводит к постепенной элиминации клеток гранулезы, которые прогрессивно замещаются андроген-продуцирующей тканью (тека-клетки, строма). Порочный круг замкнулся.

Избыток андрогенов с вытекающими клиническими последствиями описан у больных с неопухолевыми разрастаниями тека-клеток с формированием стромального текоматоза (СТ) или гипертекоза яичников. Островки лютеинизированных тека-клеток в строме яичников, обладая повышенной чувствительностью к ЛГ, формируют локальные фабрики усиленного биосинтеза андрогенных стероидов, преимущественно андростендиона и тестостерона. Степень избытка продукции андрогенов при гипертекозе выше, следовательно, андрогенные проявления у подобных больных будут более выражены, чем при ПКЯ. Выраженный вирильный синдром у больных с гипертекозом яичников сочетается с тяжелыми нарушениями менструальной функции по типу олиго- или аменореи (первичной или вторичной), с тяжелыми формами гиперпластических процессов эндометрия, с артериальной гипертензией. Вся совокупность метаболических нарушений, объединенных в «синдром ИКС», при СТ может достигать своего апогея. Очевидно, что такое понятие, как «вечный метаболический синдром», наиболее точно определяет сущность СТ. Сочетание СТ с acanthosis nigricans, который обычно является дерматологическим признаком хронической гиперинсулинемии, лишь подтверждает то, что генетически обусловленная инсулинорезистентность является главным этиологическим фактором в развитии данного состояния. Учитывая весь спектр метаболических и гормональных нарушений при СТ, можно, по-видимому, указанную форму патологии рассматривать как самостоятельную нозологическую единицу синдрома овариальной гиперандрогении.

Выраженную вирилизацию могут вызвать андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников (синдром Кушинга, обусловленный аденомой или раком надпочечника) или яичников (арренобластома, липидоклеточная опухоль, гонадобластома, дисгерминома, тератома, хорионкарцинома). Следует, однако, отметить, что андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников и яичников поражают девочек крайне редко, чаще в возрасте 6-10 лет. Особенностью больных с андрогенпродуцирующими опухолями является указание на отсутствие симптомов вирилизации в момент рождения.

Появление или усугубление гирсутизма, особенно у больных с олигоменореей и аменореей, может быть обусловлено гиперпролактинемией. Повышенная секреция пролактина напрямую стимулирует стероидогенез в надпочечниках, поэтому у больных с аденомами гипофиза, как правило, существенно увеличено содержание ДЭА и ДЭА-сульфата при умеренной тестостеронемии.

В основе гиперандрогении у больных с нарушением функции щитовидной железы лежат существенное уменьшение продукции глобулинов, связывающих половые стероиды (ГСПС). Вследствие снижения уровня ГСПС возрастает скорость превращения андростендиона в тестостерон. Более того, так как гипотиреоз сопровождается изменением метаболизма ряда ферментативных систем, синтез эстрогенов отклоняется в сторону накопления эстриола (Е 3), а не эстрадиола (Е 2). Накопления эстрадиола не происходит, и у пациенток развивается клиническая картина преобладающего биологического эффекта тестостерона. По данным С. Йена и Р. Джаффе , у больных с гипотиреозом возможно развитие вторичного поликистоза яичников.

Отдельное место в структуре причин повышенного роста волос на теле у девочек является избыточная конверсия тестостерона в его активный метаболит — дигидротестостерон. Этот процесс происходит непосредственно в волосяных фолликулах при повышении активности фермента 5β-редуктазы и не связан с количеством андрогенных рецепторов. Уровень продуцируемого тестостерона может иметь нормальные значения, однако врожденный дефект гена, управляющего образованием фермента, приводит к избыточной его продукции на периферии. Дигидротестостерон нарушает естественный ритм развития сально-волосяного фолликула, удерживая его в стадии роста. Половое и физическое развитие девочек с повышенной активностью 5a-редуктазы не отличается от возрастных нормативов, возможно умеренное увеличение клитора, поэтому длительное время это состояние обозначалось идиопатическим или конституциональным гипертрихозом.

Учитывая многообразие факторов, обусловливающих гиперандрогенные проявления, для облегчения их трактовки и выбора основного пути лечебного воздействия некоторые авторы остаются на позициях возможного распределения больных с гиперандрогенией на группы с центральной, яичниковой, надпочечниковой, смешанной и периферической формами заболевания.

Устранение автономной продукции гормонов опухолями ЦНС, яичников или надпочечников возможно хирургическим путем. Желательно направлять девочек на плановую операцию на яичниках в стационары, имеющие возможность производства диагностической лапароскопии и эндоскопического оперативного вмешательства.

При периферической форме гиперандрогении с целью снижения активности 5α-редуктазы и торможения периферических проявлений могут быть использованы препараты Флутамид, Финастерид и Пермиксон — нестероидные антиандрогены, используемые для лечения рака простаты. Механизм действия основан в основном на торможении роста волоса путем блокады рецепторов и незначительного подавления синтеза тестостерона. Флютамид назначается по 250-500 мг в день в течение 6 мес и более. Уже через 3 мес отмечен выраженный клинический эффект без изменения уровня андрогенов в крови. Финастерид — специфический ингибитор фермента 5α-редуктазы, под влиянием которого происходит образование активного дигидротестостерона. Несмотря на то, что флютамид и финастерид были изобретены в СССР и зарегистрированы в России, для лечения гирсутизма они применяются редко. Пермиксон является не только ингибитором фермента 5α-редуктазы, но и 17α-гидроксистероиддегидрогеназы и 3β-дегидрогеназы. Одновременно Пермиксон является конкурентом дигидротестостерона и андрогенов за место связывания с рецепторами андрогенов. Пермиксон назначается по 80 мг сут в течение одного месяца с последующим назначением спиронолактона в дозе 50-100 мг сут под контролем активности фермента 5α-редуктазы. Антагонист альдостерона — спиронолактон (Верошпирон) — также обладает антиандрогенным эффектом, блокируя периферические рецепторы и синтез андрогенов в надпочечниках и яичниках, снижая активность цитохрома Р450с17. Кроме того, спиронолактон подавляет активность фермента 5α-редуктазы, способствует снижению массы тела. Длительность лечения от 6 до 24 месяцев и более. При длительном приеме по 100 мг в день отмечается уменьшение гирсутизма. Основное назначение препарата — лечение доброкачественной гиперплазии простаты. Следует учитывать, что препараты способны обеспечить блокаду рецепторов только в процессе применения, поэтому длительного последействия ожидать нельзя. Пациентки и их родители должны быть информированы об этом заранее. Кроме того, девушкам, параллельно с проводимой терапией, необходимо рекомендовать эпиляцию как более действенную меру быстрой ликвидации грубых волос.

Начиная с 2000 г. в клинической практике используется новый аналог спиронолактона — дроспиренон. Дроспиренон является производным 17α-спиролактона, фармакологические свойства которого представляют уникальную комбинацию прогестагенного, антиминералокортикоидного и антиандрогенного эффектов без эстрогенной, андрогенной и глюкокортикоидной активности . Дроспиренон в составе комбинированного контрацептива Ярина обеспечивает аналогичный антиандрогенный эффект при сохранении всей гаммы эффектов современных контрацептивов.

У больных с преимущественно центральными механизмами формирования гиперандрогенных состояний наиболее эффективно применение препаратов, оказывающих регулирующее и корригирующее действие на функцию гипоталамо-гипофизарной системы. Лечение следует начинать с ликвидации метаболических нарушений. Важно выполнение профилактических мероприятий, направленных на формирование стереотипа здорового питания и предупреждение набора избыточной массы тела. Сокращение в рационе продуктов с высоким содержанием рафинированных углеводов и насыщенных жиров приводит к нормализации углеводного и липидного обменов, а также к снижению уровня андрогенов. Общее количество жиров в суточном рационе не должно превышать 30%. Борьба с гиподинамией и поддержание нормальных массо-ростовых соотношений с помощью регулярных физических упражнений — второй важный фактор профилактики инсулинорезистентности и немедикаментозной борьбы с гиперандрогенными проявлениями. Оптимальными являются тренировки длительностью не менее 30 мин и не реже чем через 1 день. Благоприятное действие физических нагрузок проявляется спустя месяц от их начала. Важным моментом является соблюдение продолжительности сна в ночное время суток не менее 8 ч и исключение умственных и физических нагрузок в вечерние часы. Соблюдение режима сна и бодрствования обеспечивает устранение дисрегуляции суточной секреции кортизола и андрогенов.

Возможно назначение препаратов нейромедиаторного (фенитоина, ципрогептадина, дигидроэрготоксина) и ноотропного действия, витаминных и минеральных комплексов, а также воздействие физическими факторами, направленными на нормализацию функции подкорковых структур. Препараты следует назначать под контролем ЭЭГ длительно. При отсутствии эффекта в течение 12-24 мес следует пересмотреть тактику ведения с уточнением ведущего механизма сохранения гиперандрогении.

У больных с предрасположенностью к инсулинорезистентности, так же как при выявлении патологического уровня инсулина и гипергликемии, положительный клинический эффект оказывают препараты, способные повышать чувствительность тканей к инсулину. Использование с этой целью бигуанидов (метформин, буформин и др.) значительно улучшает чувствительность тканей к данному гормону. Причем основное их действие связано с подавлением гликонеогенеза в печени. В зарубежной литературе имеются данные о снижении уровня андрогенов и восстановлении менструального цикла при назначении метформина. Важным свойством метформина является способность повышать чувствительность тканей к инсулину за счет снижения жировой и накопления мышечной массы тела на фоне проводимой терапии.

Согласно мнению А. С. Пищулина и соавторов , большие надежды возлагаются на сравнительно новую группу препаратов, относящихся к классу тиазолидиндионов, — троглитазон, циглитазон, пиоглитазон, энглитазон. Точные механизмы их действия, обуславливающие сенсибилизацию тканей к инсулину, до конца не выяснены. Предполагается, что тиазолидиндионы, являясь селективными блокаторами специфических ядерных рецепторов, способны регулировать транспорт глюкозы в клетку. Причем очень важно отметить, что терапевтический эффект данной группы препаратов не связан с изменением массы тела.

Тиазолидиндионы в настоящее время рассматриваются как препараты выбора при лечении метаболических и гормональных нарушений у больных с гиперандрогенной дисфункцией яичников, особенно в тех случаях, когда нет клинического эффекта от проводимой диетотерапии у лиц с избыточной массой тела и овариальной гиперандрогенией неопухолевого генеза.

При выявлении первичного гипотиреоза как причины гиперандрогении оправданным является назначение заместительной терапии тиреоидными гормонами. Лечение начинают сразу после установления диагноза. Применяют Левотироксин или Эутирокс, доза которых подбирается с учетом клинических и лабораторных данных. Препараты, в состав которых входит L-тироксин, совершенно идентичны естественному гормону человека, и в дозе 10-15 мкг/кг в сутки обеспечивают за счет поддержания уровня общего тироксина в сыворотке крови в пределах верхней границы нормы быстрого, в течение 3 недель, наступления клинического эффекта. Всю суточную дозу необходимо давать утром за 30 мин до завтрака, желательно не жуя, с небольшим количеством воды. Согласно международному стандарту, расчет суточной дозы следует проводить с учетом площади поверхности тела (ППТ, м 2), которая рассчитывается по формуле: ППТ = М 0,425 × Р 0,725 × 71,84 × 10 -4 , где М — масса тела, кг и Р — рост, см. Возможно использование специальной номограммы. Другие препараты, содержащие синтетические гормоны щитовидной железы (Тиреотом, Новотирал или Тиреокомб), современными эндокринологами практически не применяются. Контроль содержания гормонов крови (ТТГ и Т 4 , желательно свободной фракции) проводят спустя 2 недели от начала терапии, затем каждые 2 мес в течение 2 лет и далее каждые 3-4 месяца. У больных с гипотиреозом на фоне аутоиммунной природы, кроме ТТГ и Т 4 , определяют динамику содержания антител к тиреоидной пероксидазе (ТПО). При изменении дозы L-тироксина повторное гормональное исследование для определения адекватности выбранной дозы проводится через 4-6 нед. В дальнейшем контрольные клинические осмотры с забором крови проводятся каждые 6 мес. Критериями адекватности лечения являются нормальные показатели ТТГ и Т 4 , уменьшение клинических проявлений гиперандрогении.

При выявлении гиперпролактинемии у девочек с нарушенным ритмом менструаций и гирсутизмом показано применение одного из имеющихся на фармакопейном рынке допаминомиметиков (Парлодела, Норпролака или Достинекса) с индивидуальным подбором дозы с учетом уровня пролактина. Возможно применение растительного блокатора дофаминовых рецепторов 2 типа — Agnus castus, входящего в состав Циклодинона и Мастодинона.

Девочкам с надпочечниковой формой гиперандрогении патогенетически обосновано назначение заместительной терапии глюкокортикоидами в зависимости от степени недостаточности 21-гидроксилазы. Суточная доза гидрокортизона составляет 10-20 мг/м 2 , преднизолона 2,5-5 мг/м 2 и дексаметазона — 0,5-0,75 мг/м 2 в сутки. Существует несколько схем приема глюкокортикоидов. Одни авторы предлагают разбивать суточную дозу на 3 приема, другие — на утренний и вечерний приемы. Имеется мнение о возможности приема всей дозы препарата только рано утром или глубоко на ночь. С учетом естественного суточного ритма кортизола скорее всего оправдан двухразовый прием препарат в сутки — меньшая часть рано утром и большая — в вечерние часы. Глюкокортикоиды принимают после еды, обильно запивая жидкостью. На фоне стресса (инфекции, оперативные вмешательства, смена климата, переутомление, отравления и пр.) дозу глюкокортикоида следует увеличить вдвое.

У пациенток с яичниковой формой гиперандрогении понижение концентрации андрогенов в крови может быть достигнуто параллельным применением Токоферола ацетата (витамина Е) и антиэстрогена — Кломифена цитрата. Прием Кломифена цитрата способствует восстановлению рецепторного поля клеток гранулезы и гипоталамических ядер, повышая секрецию ФСГ и чувствительность к нему фолликулов. Клетки гранулезы обретают способность превращать андрогены в эстрадиол, что ведет к падению содержания тестостерона и восстановлению менструального цикла у подобных больных. Повышение и снижение дозы кломифена цитрата следует проводить, ориентируясь на уровень эстрадиола в плазме крови. Следует, однако, отметить, что подобное лечебное воздействие у подростков с овариальной гиперандрогенией, как правило, оказывается неэффективным или кратковременным. Кломифен цитрат, повышая секрецию ФСГ, увеличивает уровень ЛГ, который у большинства больных исходно существенно превышал нормативные значения.

Клиновидную резекцию яичников у девочек-подростков производить бессмысленно, так как уменьшение объема клеток, продуцирующих андрогены, лишь временно устраняет гиперандрогению. Клиновидная резекция, демедуляция или каутеризация яичников у девушек возможны при неэффективности лечения в конце пубертатного периода, т. е. в возрасте 18 лет и старше, при желании иметь беременность.

В соответствии с патогенезом заболевания более оправданным является применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК).

В России представлено несколько КОК, прогестагенный компонент которых обладает в разной степени выраженной антиандрогенной активностью.

Еще недавно для устранения гиперандрогенных проявлений широко использовался препарат «Диане-35», назначаемый по 21-дневной схеме. В каждой таблетке монофазного препарата с контрацептивным эффектом содержится 35 мкг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерона ацетат. Этинилэстрадиол в комбинации с прогестагеном повышает синтез ГСПС в клетках печени, снижает секрецию тестостерона и андростендиона яичниками и секрецию ДЭА и андростендиона надпочечниками. Благодаря подобному действию Диане-35 с успехом применяется в сочетании с глюкокортикоидами у больных с ВГКН, имеющих нарушенный ритм менструаций. Ципротерон ацетат обладает выраженными антиандрогенными свойствами. На периферии он действует как конкурентный ингибитор связывания дигидротестостерона со специфическими рецепторами, снижает активность 5α-редуктазы, путем паракринной регуляции тормозит атрезию растущих фолликулов. Ципротерон ацетат относится к производным 17-гидроксипрогестерона. Как и другие вещества прогестеронового ряда, препарат в суточной дозе 10-25 мг слабее подавляет продукцию ЛГ, чем прогестагены норэтистероидного ряда. Для усиления центрального и периферического действия у больных с гирсутизмом при яичниковых формах гиперандрогении предлагается комбинировать Диане-35 с препаратом «Андрокур-10», содержащим в каждой таблетке 10 мг ципротерона ацетата и назначаемым с 1 по 15 дни цикла приема Диане-35.

Препарат «Ярина», содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона, относится к уже упомянутым выше комбинированным монофазным низкодозированным гормональным контрацептивам. Антиандрогенная активность Ярины реализуется так же, как и у других КОК т. е. связана с антигонадотропным эффектом эстроген-гестагенной комбинации. Представляет интерес параллельное снижение уровня 17-ОН-прогестерона и дегидроэпиандростерона сульфата на фоне приема Ярины, что подтверждает наличие у дроспиренона способности влиять на активность ферментов коры надпочечников . Дроспиренон не связывается в крови с глобулином, переносящим эндогенные тестостерон и эстрадиол (ГСПС), что позволяет последнему связывать излишнее количество свободного тестостерона, а также осуществлять транспорт эстрадиола в клетки-мишени . При применении Ярины у больных синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) уровень ГСПС повышается почти в 4 раза . Дроспиренон не обладает ни андрогенной, ни глюкокортикоидной активностью, которые могли бы усугубить инсулинорезистентность и прогестеронзависимые изменения метаболизма. Нейтральность препарата в отношении углеводного обмена подтверждалась сохранением исходного уровня чувствительности периферических тканей к инсулину на фоне применения Ярины. Влияние препарата на показатели жирового обмена оказалось сопоставимым с таковым у КОК, содержащих дезогестрел, гестоден или ципротерона ацетат . Это подтверждается клиническими наблюдениями. Антиандрогенный эффект обусловлен способностью дроспиренона взаимодействовать с рецепторами андрогенов по типу конкурентного ингибирования, что обеспечивает непосредственное влияние на волосяные фолликулы и сальные железы, приводя в итоге к очевидному косметическому результату. Эффективность Ярины в лечении угревой сыпи легкой и средней степени тяжести оказалась сравнима с Диане-35. Спустя 9 мес приема препаратов в группе женщин, получавших Ярину, выраженность угревой сыпи уменьшилась на 63%, а в группе, получавшей Диане, — на 35-59% .

Среди производных 19-нортестостерона на сегодняшний день существует единственный прогестаген, обладающий антиандрогенной активностью — диеногест (входит в состав КОК Жанин). Экспериментальные исследования на крысах показали неожиданное для 19-нортестостеронов отсутствие андрогенного действия диеногеста. Более того, диеногест первым из группы 19-норпрогестагенов продемонстрировал антиандрогенную активность. Диеногест относительно слабо связывается с рецепторами андрогенов, поэтому вряд ли его антиандрогенный эффект можно объяснить антагонизмом к рецепторам. Однако существуют другие механизмы, которые обуславливают антиандрогенное действие диеногеста. Диеногест в опытах in vitro вызывает изменения биосинтеза стероидов подобно антиандрогенному препарату ципротерон ацетату. Эти изменения включают в себя ингибицию 5a-редуктазы в коже с помощью того же механизма, что и прогестерон и норэтистерон . С точки зрения антиандрогенного эффекта важно также, что диеногест, в отличие от «классических» производных 19-нортестостерона (норэтистерон, левоноргестрел, дезогестрел), не связывается в крови с транспортным белком, переносящим эндогенный тестостерон (ГСПС). Следовательно, диеногест не вытесняет эндогенные стероиды (тестостерон или дегидротестостерон) из связанного с ГСПГ состояния и, таким образом, не увеличивает концентрацию свободных андрогенов.

Клиническим антиандрогенным эффектом обладают также КОК, содержащие в качестве гестагенного компонента «классические» 19-норстероиды (например, дезогестрел, входящий в состав КОК Марвелон, Мерсилон, Регулон, Новинет и Три-Мерси). Многочисленные зарубежные и отечественные исследования показали, что КОК, содержащие дезогестрел, не снижают уровень ГСПГ. Благодаря сохранению относительно высокого уровня ГСПГ происходит быстрое и стойкое снижение концентрации свободного, активного тестостерона. Наряду с этим препараты активно подавляют выработку гонадотропинов, в большей степени ЛГ. Выраженное антигонадотропное действие КОК, содержащих дезогестрел, проявляется нормализацией соотношения ЛГ и ФСГ, уменьшением объема клеток, продуцирующих андрогены в яичниках, улучшением биохимических условий жизнедеятельности фолликулов яичника.

В последние годы для усиления блокирующего действия КОК применяются 63-дневные, а не стандартные 21-дневные схемы применения препаратов на срок до 9-12 месяцев. Пациентки начинают прием КОК на 1-й день менструального цикла и продолжают прием без перерыва в течение 63 дней, т. е. 3 упаковки подряд.

Эффективность терапии оценивается по количеству полостных фолликулов и состоянию кожных покровов.

В числе достоверных показателей активности фолликулов яичников можно отметить общее фолликулярное число и общий фолликулярный индекс. Общее число фолликулов, образующихся за 1 цикл, вычисляется по результатам всех ультразвуковых исследований пациентки. Фолликул считается клинически значимым, если его диаметр (среднее трех его размеров) был ≥ 8 мм. Размер, равный 8 мм, по результатам специального исследования, отражает появление зависимости роста и развития фолликула от гонадотропинов, что свидетельствует о его потенции трансформироваться в доминантный фолликул. Общее число фолликулов представляет собой сумму всех клинически значимых фолликулов, сформировавшихся за 2 цикла подавления фолликулогенеза. Общий фолликулярный индекс позволяет оценить крупные фолликулы, обладающие большей функциональной значимостью. Фолликулы диаметром 8-12 мм оцениваются в 1 балл, 12,1-17,9 мм — в 2 балла, а самым крупным фолликулам диаметром ≥ 18 мм присваиваивается 3 балла. Дополнительный балл прибавлялся каждому фолликулу с признаками овуляции (рост с последующим спадением фолликула). Общий фолликулярный индекс высчитывается как сумма всех баллов за период подавления фолликулогенеза. Важно учитывать, что у женщин с избыточной массой тела и особенно с ожирением общее фолликулярное число, общий фолликулярный индекс и уровень Е 1 более высокие по сравнению с женщинами с нормальной массой тела.

Уменьшение общего числа визуализируемых фолликулов и общего фолликулярного индекса на фоне применения 63-дневных курсов дезогестрелсодержащих КОК наблюдается уже в конце 1 курса приема и стойко сохраняется на протяжении 9-12 месяцев периода лечебного воздействия и в течение как минимум 6 месяцев после его отмены.

Уменьшение угревых высыпаний, снижение сальности кожи и выраженности гирсутизма отмечаются уже спустя 2-3 месяца от начала приема КОК последнего поколения, но заметное замедление роста волос в гормонально зависимых областях тела отмечается лишь через 12 месяцев.

Представленный обзор дает возможность клиницистам познакомиться с имеющимися в настоящее время точками зрения на патогенез гиперандрогенных проявлений у девочек-подростков, в том числе на избыточный рост волос в гормонально зависимых зонах. Наряду с этим на суд врачей представлено разнообразное решение сложной, но очень занимательной клинической задачи — комплексного, этапного и дифференцированного лечебного воздействия с учетом патогенеза заболевания.

Репродуктивная эндокринология. 1998.

Ковальский Г. Б., Китаев Э. М., Рыжавский Б. Я . и др. Структурные основы генеративной и эндокринной функции яичников в норме и патологии. Санкт-Петербург, 1996. 176-182.

Коколина В. Ф . Гинекологическая эндокринология детского и подросткового возраста: руководство для врачей. 4-е издание, переработанное, дополненное. М.: ИД МЕДПРАКТИКА-М, 2005. 340 с.

Крейгхилл М. Детская гинекология // Педиатрия / ред. Греф Д. М., 1997. С. 457-481.

Назаренко Т. А. Синдром поликистозных яичников: современные подходы к диагностике и лечению бесплодия. М.: МЕДпресс-информ, 2005. 208 с.

Острейкова Л. И . Возможности применения нового низкодозированного контрацептива «Жанин» // Гинекология. 2002. Т. 4. № 4.

Пищулин А. А., Бутов А. В., Удовиченко О. В . Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза (обзор литературы) // Пробл. репродукции, 1999; 3: 6-15.

Прилепская В. Н. Контрацептивные гормоны в терапии и профилактике гинекологических заболеваний. В кн.: Практическая гинекология, под ред. В. И. Кулакова, В. Н. Прилепской. М.: МЕДпрессинформ, 2006; 465-82.

Прилепская В. Н., Назарова М. Н. Гормональная контрацепция. В кн.: Серов В. Н., Прилепская В. Н., Овсянникова Т. В. Гинекологическая эндокринология. М.: МЕДпрессинформ, 2004; 381-470.

Руководство по эндокринной гинекологии / под ред. Е. М. Вихляевой. М., 2006. С. 360-395.

Сметник В. П., Тумилович Л. Г . Неоперативная гинекология. М., 2001.

Фанченко Н. Д . Лабораторная диагностика нарушений центральной регуляции репродуктивной системы // Пробл. репрод. 1995. № 1. С. 100-103.

Шаргородская А. В., Пищулин А. А., Мельниченко Г. А . Синдром поликистозных яичников в возрастном аспекте (обзор литературы) // Пробл. репродукции. 2003. № 1. С. 28.

Шилин Д. Е . Синдром изолированного пубархе у девочек: новый взгляд на старую проблему. Материалы республиканского совещания — семинара главных детских эндокринологов субъектов РФ. Смоленск, 1999.

Шустов С. Б., Халимов Ю. Ш . Функциональная и топическая диагностика в эндокринологии. СПб, 2001. 237.

Яровая И. С . Синдром гиперандрогенной дисфункции яичников у девочек-подростков (патогенез, клиника, лечение, прогноз). Автореф. дис... канд. мед. наук. М., 1998.

Almahbobi G. Trounson A. O . Future direction for research in polycystic ovary syndrome / Ed/ R/Homburg. 2001. P. 187-195.

Apter D . Development of the Hypothalamic-Pituitary-Ovarian Axis // Adolescent Gynecology and Endocrinology (basic and clinical aspects) ed. Creatsas G., Mastorakos G., Chrousos G. P., 1997. P. 9-22.

Batukan C , Muderis II. Efficacy of a new oral contraceptive containing drospirenone and ethinyl estradiol in the long-term treatment of hirsutism. Fertil Steril. 2006; 85 (2): 436-40.

Boschitsch E , Skarabis H, Wuttke W, Heithecker R . The acceptability of a novel oral contraceptive containing drospirenone and its effect on well-being. // Eur J Contracept Reprod Health Care. 2000; 5 (3): 34-40.

Falerni et al. Leptin serum levels in normal weight and obese children and adolescents: relationship with age, sex, pubertal development, body mass index and insulin // Int. J. Obes. Relat. Metab.Disord. 1997. 21 (10). P. 881-890.

Filicori M . The role of luteinizing hormone in folliculogenesis and ovulation induction // Fertil.Steril. 1999; 71 (3). P. 405-414.

Findlay J. K . An update on the roles of inhibin, activin and follistatin as local regulators of folliculogenesis // Biol.Reprod. 1993. 48. P. 15-23.

Fuhrmann U., Krattenmacher R., Slater E. P., Fritzmeier K. H . The novel progestin drospirenone and its natural counterpart progesterone: biochemical profile and antiandrogenic potencial. Contraception. 1996; 54: 243-51.

Gougeon A . Regulation of ovarian follicular development in primates: facts and hypotheses // Endocrin Rev. 1996; 17: 121-155.

Guido M., Romualdi D., Giuliani M. et al. Drospirenone for the treatment of hirsute women with polycystic ovary syndrome: a clinical, endocrinological, metabolic pilot study // J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89 (6): 2817-23.

Iba o ez L., Potau N., Chacon P . et al. Hyperinsulinemia, dyslipidemia and cardiovascular risk in girls with a history of premature pubarche // Diabetologia. 1998. Vol. 41. P. 1057-1063.

Homburg R . Policystic ovary syndrome // Medical forum international, 1999 (special issue).

Jones H. W., Heller R. H. Pediatric and Adolescent Gynecology. Baltimore, 1996. 260.

Krattenmacher R. Drospirenone: pharmacology and pharmacokinetics of a unique progestogen. Contraception. 2000; 62: 29-38.

Mac Klon et al. Follicle development during the normal menstrual cycle // Maturitas. 1998. 30 (2). P. 1818-188.

Manasso P. K . et al. Ontogeny of gonadotrophin and inhibin secretion in normal girls through puberty based on overnight serial sampling and a comparison with normal boys // Hum. Reprod. 1997. 12 (10). P. 2108-2114.

Matsumolo A . Sexual differentiation of neuronal circuitry in the neuroendocrine hypothalamus // Biomed. Rev. 1997; 7. P. 5-15.

Nahum R. еt al. Metabolic regulation of androgen production by human thecal cells // Hum.Reprod. 1995. 10. 75-81.

Nappi C . et all// Eur. J. Obstet. Gynec. Reprod. Biol., 1987. 25. P. 209-219.

Parsey K. S., Pong A . An open-label, multicenter study to evaluate Yasmin, a low-dose combination oral contraceptive containing drospirenone, a new progestogen. Contraception. 2000; 61: 105-11.

Porquet D . Endocrine biochemistry of puberty // Ann Biol.Clin. (Paris) 1997. 55 (5). P. 425-433.

Rotteveel J. еt al. Androstenedion, dehydroepiandrosterone sulfate and estradiol levels throughout female puberty: relation to height velocity // Horm. Res. 1997; 48 (6). P. 263-267.

Гиперандрогения – это патологическое состояние эндокринной системы женского организма, развивающееся в результате избыточного синтеза половых гормонов мужского типа яичниками или корой надпочечников. Синдром гиперандрогении относится к наиболее распространенной эндокринной патологии, наблюдающейся исключительно среди представительниц женского пола в различном возрастном периоде наравне с частотой встречаемости патологии щитовидной железы.

При определении тактики наблюдения и лечения пациенток, у которых наблюдаются признаки гиперандрогении, следует учитывать, что данная патология не отождествляется с повышением уровня андрогенных гомронов в сыворотке крови. У многих женщин могут наблюдаться клинические критерии гиперандрогенного синдрома и отсутствовать лабораторные признаки повышения содержания андрогенов в циркулирующей крови.

Причины гиперандрогении

Патогенетические механизмы развития гиперандрогении заключаются либо в избыточном синтезе мужских половых гормонов корой надпочечников и яичников, либо в повышенном образовании андрогенных гормонов из предшественников. В некоторых ситуациях развитие клинических признаков гиперандрогении, например , имеет место при повышении чувствительности тканей-мишеней к даже нормальному количеству андрогенных гормонов в крови. В то же время , как клинический симптом гиперандрогении, практически в 90% случаев обуславливается повышением уровня андрогенных гормонов в сыворотке крови.

Редким этиопатогенетическим механизмом развития гиперандрогении является значительно сниженный уровень глобулинов, ответственных за связывание половых гормонов. Действие данного глобулина направлено на предотвращение проникновения андрогенных гормонов в клетку, тем самым нарушая взаимодействие андрогенных гормонов со специфическими рецепторами. На продукцию андрогенных гормонов оказывает опосредованное влияние состояние гормонсинтезирующей функции щитовидной железы, поэтому различные патологические изменения в этом эндокринном органе неизбежно провоцируют гиперандрогенный синдром.

Существует целый ряд заболеваний, сопровождающихся различной степенью интенсивности гиперандрогенией. Например, при синдроме Штейна-Левенталя или , развиваются яичниковая гиперандрогения, проявлениями которой чаще всего становится дисменорея, повышенное оволосение, а также невозможность зачатия и вынашивания плода. В постменопаузальном периоде причиной развития яичниковой формы гиперандрогении может стать гипертекоз, при котором пациенток беспокоит ожирение, склонность к , а при инструментальном исследовании порой обнаруживаются признаки матки и снижения толерантности к глюкозе.

Надпочечниковая гиперандрогения в классическом варианте развивается при врожденной гиперплазии коры надпочечника, которая относится к категории наследственных генетических заболеваний. Для этой патологии характерно врожденное наличие и последующее прогрессирование следующих клинических признаков: артериальной гипертензии, вирилизации, аномалии развития наружных половых органов и ретинопатии. К счастью, данная патология встречается довольно редко, однако существует другой патологический синдром, провоцирующий гиперандрогению под названием «синдром Кушинга». К развитию данного синдрома, сопровождающегося появлением всех клинических признаков гиперандрогении, чаще всего приводит опухолевое поражение надпочечников, но в некоторых ситуациях синдром Кушинга развивается при экзогенном воздействии повышенных доз глюкокортикостероидных препаратов, которые применяются при широком спектре патологических состояний организма человека.

Отдельную категорию пациентов с признаками гиперандрогении составляют больные опухолевым поражением яичников и надпочечников, так как в последнее время отмечается значительный прирост заболеваемости андрогенсекретирующими формами онкологических патологий.

Симптомы гиперандрогении

Гиперандрогения у женщин, находящихся в репродуктивном возрасте сопровождается широким спектром клинических проявлений, каждый симптом которых можно отнести к одному из трех основных синдромов: гинекологический, дисметаболический и косметический.

В дебюте данной патологии у женщины наблюдаются различные формы нарушения менструального цикла, проявляющееся в его нерегулярности, вплоть до развития , что напрямую зависит от уровня содержания андрогенных гормонов в циркулирующей крови. У большого количества женщин, страдающих гиперандрогенией, отмечается тенденция к развитию ановуляторного менструального цикла, спровоцированного недостаточным содержанием прогестерона в крови и напротив увеличением уровня эстрогенов. Помимо нарушения овуляции, данный гормональный дисбаланс в течение краткого периода провоцирует развитие гиперпластических процессов в эндометрии вплоть до пролиферации неопластических процессов. В связи с этим, гиперандрогения относится к провоцирующим факторам вторичного бесплодия.

В ситуации, когда гиперандрогения у девочек носит врожденный характер, формируются аномалии наружных половых органов в виде гипертрофии клитора, частичного сращения больших половых губ, мочеполового синуса.

Симптомокомплекс косметического дефекта включает в себя гирсутизм и различные формы поражения кожных покровов. Гирсутизм или повышенное оволосение является самым распространенным и патогномоничным клиническим критерием гиперандрогении и заключается в усилении роста волос в проекции срединной линии живота, лица, боковых поверхностей шеи и груди с одновременным выпадением волос на голове. Женщины, страдающие гиперандрогенией больше других склонны к развитию распространенных кожных высыпаний по типу акне и выраженной сухости кожных покровов с участками избыточного шелушения.

Признаками дисметоболических нарушений, имеющих место при любой форме гиперандрогении, является появление избыточного веса, атрофии мышечных волокон и формирования нарушенной толерантности к глюкозе, которая является провокатором развития , дисметаболической и ожирения.

Довольно специфическим проявлением гиперандрогении является барифония, которая подразумевает огрубение голоса, не имеющего ничего общего с органической патологией голосовых связок. В ситуации, когда признаки гиперандрогении развиваются в молодом возрасте, отмечается повышенное развитие мышечного массива туловища с максимальным перераспределением в верхней половине груди, плечевого пояса.

Гиперандрогения при беременности

Среди всех возможных причин развития самопроизвольного аборта у беременной женщины в первом триместре, гиперандрогения занимает лидирующую позицию. К сожалению, во время обнаружения признаков гиперандрогении у женщины в период уже имеющейся беременности крайне затруднительно определить, врожденный или приобретенный характер имеет данная патология. В этом периоде определение генеза заболевания не имеет столь большого значения, так как первоочередно необходимо осуществлять все мероприятия по сохранению беременности.

Фенотипические признаки гиперандрогении у беременной женщины ничем не отличаются от проявлений данного патологического состояния у любой другой представительницы женского пола, с той лишь разницей, что в некоторых ситуациях гиперандрогения проявляется в виде прерывания беременности на раннем сроке, что не всегда расценивается женщиной как выкидыш. Развитие самопроизвольного выкидыша на раннем сроке обусловлено недостаточным прикреплением плодного яйца к стенке матки и отторжением его даже при малейшем травматическом влиянии. Ярким клиническим проявлением данного состояния является обнаружение влагалищного кровотечения, которое кстати, может быть не столь интенсивным, тянущей боли в надлобковой области и нивелирование признаков раннего токсикоза.

После 14 недели беременности создаются физиологические условия для предотвращения факта прерывания беременности, так как в этом периоде отмечается повышение активности женских половых гормонов, секретируемых плацентой в большом количестве.

Еще одним критическим периодом возникновения угрозы прерывания беременности у женщины, страдающей гиперандрогенией, является , когда происходит активный выброс дегидроэпиандростерона надпочечниками плода, что неизбежно провоцирует усиление андрогенизации беременной женщины. Осложнением данных патологических изменений является развитие признаков истмико-цервикальной недостаточности, которая может провоцировать наступление преждевременного родоразрешения. В третьем триместре беременности гиперандрогения является провокатором раннего излития околоплодных вод, вследствие чего женщина может родить раньше положенного срока.

Для определения гиперандрогении у беременной женщины целесообразно применять лишь лабораторные методы диагностики, принципиально отличающиеся от обследования остальной категории пациенток. С целью определения концентрации мужских половых гормонов необходимо исследовать мочу беременной женщины с определением «суммы 17- кетостероидов».

Следует учитывать, что не все случаи выявления признаков гиперандрогении у беременной женщины должны подвергаться медикаментозной коррекции, даже при условии подтверждения диагноза лабораторными методиками. Медикаментозные методы терапии применяются только в случае имеющейся угрозы вынашиванию плода. Препаратом выбора для лечения гиперандрогении при беременности является Дексаметазон, начальная суточная доза которого составляет ¼ таблетки, действие которого направлено на ингибирование функции гипофиза, оказывающего опосредованное влияние на продукцию мужских половых гормонов. Применение данного препарата оправдано полным отсутствием негативного влияния на развитие плода с одновременным положительным эффектом в отношении нивелирования признаков гиперандрогении.

В , женщины, страдающие гиперандрогенией, обязательно должны находиться под наблюдением не только гинеколога, но и эндокринолога, так как данное патологическое состояние склонно прогрессировать и провоцировать серьезные осложнения.

Диагностика гиперандрогении

Основополагающим звеном среди всех возможных диагностических манипуляций при гиперандрогении является лабораторная оценка уровня содержания стероидных гормонов. Помимо определения стероидных гормонов целесообразно осуществлять контроль над содержанием гормонов, участвующих в регуляции продукции стероидов.

В связи с тем, что гиперандрогения является следствием целого ряда заболеваний, отличающихся механизмами развития и клиническими проявлениями, диагностические критерии при каждой из этих патологий будут отличаться.

Так, при синдроме поликистозных яичников отмечается уравновешивание показателей лютеинизирующего гормона и тестостерона, снижение показателя фолликулостимулирующего гормона, а в некоторых случаях – повышение содержания пролактина в крови. Неспецифическим лабораторным признаком гиперандрогении при поликистозе яичников является повышенная концентрация глюкозы в крови. Ультразвуковое сканирование методом трансвагинального доступа позволяет практически в 100% случаев визуализировать кистозное изменение структуры паренхимы яичника, сопровождающееся увеличением общих параметров яичников.

Синдром Кушинга сопровождается не только изменением гормонального статуса, но и неспецифическими лабораторными признаками в виде , лимфопении и эозинопении. Дисбаланс гормонального статуса заключается в обнаружении избыточного содержания гормонов, продуцируемых надпочечниками, в сыворотке крови. Лучевые методы визуализации в этой ситуации используются в качестве диагностики первичного опухолевого процесса, локализованного в надпочечниках, однако наибольшей информативностью в плане обнаружения опухолей небольших размеров обладает магнитно-резонансная томография. В связи с тем, что синдром Кушинга с сопутствующей гиперандрогенией может развиваться как следствие патологических изменений гипофиза, в комплекс скринингового обследования больных этой категории обязательно входит краниография с рентгенометрией турецкого седла.

Диагностику врожденной гиперплазии коры надпочечников следует проводить еще во внутриутробном периоде жизни плода методом исследования околоплодных вод на предмет показателя уровня андростендиона и прогестерона. Патогномоничным признаком данной патологии является увеличение сывороточного 17-гидроксипрогестерона более 800нг%.

При подозрении на наличие у пациента адреносекретирующей опухоли яичников или надпочечников следует особое внимание уделить оценке показателей тестостерона и дегидроэпиандростерона, уровень которых значительно повышен при данных патологиях. В качестве дополнительных диагностических мероприятий, проведение которых необходимо для оценки возможно оперативного лечения опухолевого процесса, применяются лучевые методы визуализации, а также магнитно-резонансная томография.

Лечение гиперандрогении

Выбор лечения гиперандрогении во многом зависит от фонового заболевания, которое явилось причиной развития этого патологического состояния, а также от тяжести течения заболевания и выраженности лабораторных признаков гиперандрогении. В связи с этим, ведение пациентов и определение тактики лечения должно быть преимущественно индивидуальным, с учетом всех особенностей каждой конкретной пациентки. Во многих ситуациях лечение гиперандрогении подразумевает проведение целого комплекса лечебных мероприятий как консервативного, так и оперативного направления.

Синдром поликистоза яичников, являющийся самой распространенной причиной яичниковой гиперандрогении, во многих случаях хорошо поддается консервативному лечению с применением целого спектра гормональных препаратов. Имеющиеся у пациентки признаки гирсутизма являются основанием для применения Медроксипрогестерона в дозе 150 мг парентерально 1 раз в три месяца до нивелирования клинического дефекта или длительного приема Спиронолактона в суточной дозе 200 мг, который также оказывает благотворное влияние на нормализацию менструального цикла. С целью устранения маточных кровотечений и их профилактики, лечения акне и уменьшения проявлений гирсутизма применяются пероральные контрацептивы комбинированного действия (Норгестимат в среднесуточной дозе 250 мг перорально). Однако следует учитывать, что все представители этой группы лекарственных средств не лишены побочных эффектов, поэтому существует целый ряд состояний, являющихся абсолютным противопоказанием к их применению ( любой локализации, тяжелое поражение печеночной паренхимы, опухолевый процесс любой локализации, наличие эндометриоидных очагов). Для подавления стероидогенеза рекомендуется использовать Кетоназол в суточной 200 мг. Оперативное лечение при поликистозе яичников, как правило, применяется только при условии полного отсутствия эффекта от проводимой медикаментозной коррекции, а также при диффузном распространенном кистозном изменении яичниковой паренхимы. В настоящее время наиболее рациональным и щадящим оперативным пособием при поликистозе яичников считается электрокоагуляция яичников лапароскопическим доступом.

При синдроме Кушинга с признаками гиперандрогении у пациенток, страдающих онкологическими патологиями надпочечников, единственным эффективным методом лечения является хирургический. Подготовительный этап перед проведением оперативного лечения заключается в применении препаратов, действие которых направлено на подавление стероидогенеза (Кетоконазол в суточной дозе 600 мг). Эффективность оперативного лечения напрямую зависит от размеров опухоли, так при размерах, не превышающих 10 мм положительный результат достигается в 80% случаев. В послеоперационном периоде целесообразно применять профилактическое лечение Метотаном в суточной дозировке 10 г с целью предупреждения рецидива роста опухолевого субстрата.

Лечение врожденной гиперплазии надпочечников следует начинать еще в стадии внутриутробного развития ребенка, так как данная патология приводит к развитию тяжелой степени гиперандрогении. С этой целью беременной женщине назначается Дексаметазон в расчетной суточной дозе 20 мкг/кг до момента определения пола будущего ребенка. В ситуации, когда женщина вынашивает мальчика, лечение следует прекратить. Наибольшее влияние на эффективность лечения врожденной гиперплазии надпочечников оказывает ранняя диагностика и своевременное назначение гормонального лечения.

В ситуации, когда гиперандрогения у пациентки является симптомом андрогенсекретирующей опухоли яичника, единственным действенным вариантом лечения является сочетание оперативной, лучевой и химиопрофилактической терапии.

Лечение женщин, страдающих гиперандрогенией в постменопаузальном периоде, заключается в назначении Климена по общепринятой схеме, обладающего выраженным антиандрогенным эффектом.

Косметологические манипуляции по устранению косметических дефектов, которые беспокоят большинство женщин с гиперандрогенией, должны иметь второстепенное значение, и выполнение их рекомендовано только при условии комбинации с основными методами медикаментозного лечения.