Созревание эритроцитов происходит в красном костном мозге, откуда они поступают в кровяное русло и в течение 3-4 месяцев выполняют свои функции, основная из которых заключается в транспорте кислорода от лёгких к клеткам организма, а углекислоты - в обратном направлении. Далее наступает гибель эритроцитов и замена их новыми клетками.

Недостаток эритроцитов в крови (эритропения) или снижение содержания в них гемоглобина приводит к развитию синдрома, называемого анемия . Существуют различные причины развития анемий, как то: недостаток в организме железа, некоторых витаминов, угнетении вункции костного мозга, кровотечения и др.

Классификация противоанемических средств

Препараты эритропоэтина: ▸ Эпоэтин альфа; ▸ Эпоэтин бета; ▸ Эпоэтин омега. Средства, применяемые при гипохромных (железодефицитных) анемиях а) Препараты железа для перорального применения: ▸ Железа закисного сульфат; ▸ Железа закисного лактат; ▸ Ферроплекс; ▸ Железа дихлординикотинамид; ▸ Конферон; ▸ Тардиферон; ▸ Ферро-градумет; ▸ Мальтофер; ▸ Фенюльс комплекс; ▸ Ферри. б) Препараты железа для парентерального применения: ▸ Декстран железа; ▸ Феррум-лек; ▸ Фербитол; ▸ Ферковен в) Препараты кобальта ▸ Коамид Средства, применяемые при гиперхромных анемиях: ▸ Цианокобаламин; ▸ Кислота фолиевая.

Арсенал противоанемических средств включает препараты эритропоэтина : эпоэтин альфа (эпрекс), эпоэтин бета, эпоэтин омега (эпомакс). Эригропоэтин - эндогенный фактор роста, регулирующий эритропоэз. По химической структуре - гликопротеин. В организме эритропоэтин в основном образуется в перитубулярных интерстициальных клетках почек (90%) и в печени (10%). Стимулирует пролиферацию и дифференцировку эритроцитов по принципу отрицательной обратной связи.

Указанные препараты получены методом генной инженерии. Применяют при анемиях, вызванных хронической почечной недостаточностью, ревматоидным артритом, злокачественными опухолями, при анемиях у недоношенных детей, а также при подготовке пациентов с анемией к операциям с ожидаемой массивной кровопотерей. Эффект от применения этих препаратов развивается через 1-2 недели, нормализация кроветворения наступает через 8-12 недель.

Из стимуляторов эритропоэза, применяемых при гипохромных анемиях, важную роль играют препараты железа . Основой развития гипохромных анемий является недостаточная продукция гемоглобина эритробластами костного мозга в связи с дефицитом железа или с нарушением его метаболизма. Применяют препараты железа при железодефицитных гипохромных анемиях (при хронических кровотечениях, при нарушениях всасывания железа, при беременности).

Терапевтический эффект препаратов железа основан на двух механизмах:

1. Они ликвидируют дефицит железа, в результате чего увеличивается образование гемоглобина в костном мозге и активируется синтез эритроцитов.
2. По принципу отрицательной обратной связи усиливается образование эритроцитов в костном мозге.

Применяют пероральные препараты железа:

• Неорганические (железа закисного сульфат);
• Органические (железа закисного лактат).

Принимают данные лекарственные средства в капсулах или драже, чтобы избежать контакта железа с полостью рта. Связано это с тем, что при взаимодействии железа с сероводородом, который образуется при кариесе зубов и других заболеваниях полости рта, выделяется сульфид железа, который окрашивает зубы в черный цвет. Кроме того, препараты железа могут приводить к развитию запоров. Объясняется это связыванием с сероводородом кишечника, который является физиологическим стимулятором его моторики.

Используются также комбинированные препараты железа ферроплекс (содержит железа закисного сульфат и кислоту аскорбиновую), железа дихлординикотинамид (ферамид) (комплексное соединение двухвалентное железа с никотинамидом), а также конферон, тардиферон (препараты, содержащие Fe2*). Создан препарат пролонгированного действия феррградумет - таблетки, покрытые оболочкой и содержащие железа закисного сульфат в полимерной губкообразной массе (градументе), которая обеспечивает постепенное всасывание железа.

Эффективностью при лечении железодефицитных анемий обладают препараты в виде полимальтозного комплекса гидроксида трехвалентного железа. К ним относятся мальтофер, фенюльс комплекс, ферри. У этих препаратов снаружи многоядерные центры гидроксида железа окружаются многими нековалентно связанными молекулами полимальтозы, образуя комплекс с высокой молекулярной массой, который является настолько большим, что его диффузия через мембраны слизистой оболочки кишечника затруднена. Данный макромолекулярный комплекс стабилен, не выделяет железа в виде свободных ионов, сходен по структуре с естественным соединением железа и ферритина. Благодаря такому сходству, ионы трехвалентного железа из кишечника поступают в кровь только путем активного всасывания, что объясняет невозможность передозировки в отличие от простых солей железа, всасывание которых происходит по градиенту концентрации. Железо, входящее в состав данных препаратов, не обладает прооксидантными свойствами (которые присущи простым солям двухвалентного железа), что приводит к снижению окисления ЛПНП и ЛПОНП.

В случае нарушения всасывания железа из пищеварительного тракта назначают препараты трёхвалентного железа для парентерального введения - декстран железа, феррум-лек, фербитоп, ферковен (также в его состав входит кобальт). При передозировке препаратами железа используется дефероксамин.

При гипохромных анемиях применяют также препараты кобальта . Одним из них является коамид (представляет собой комплексное соединение кобальта с амидом никотиновой кислоты). Кобальт стимулирует эритропоэз и способствует усвоению железа для образования гемоглобина.

При гиперхромных анемиях применяют витамины : циаиокобаламин и кислоту фолиевую. Цианокобаламин (витамин В₁₂) назначают при злокачественной (пернициозной) анемии. При дефиците цианокобаламина эритропоэз протекает по мегалобластическому типу: эритробласт превращается в гиперхромный мегалобласт, а затем в мегалоцит.

Возникновение пернициозной анемии связано с нарушением всасывания цианокобаламина, так как у таких больных отсутствует внутренний фактор Касла (гликопротеин). В обычных условиях он вырабатывается слизистой оболочкой желудка и обеспечивает всасывание цианокобаламина в тонком кишечнике. Витамин В₁₂ в организме превращается в кобамамид и способствует восстановлению фолиевой кислоты, которая необходима для синтеза нуклеиновых оснований, а также поддерживает активность редуктаз, что предупреждает гемолиз эритроцитов.

Цианокобаламин для лечения злокачественного малокровия применяется только инъекционно (в связи с дефицитом внутреннего фактора Касла). Назначают подкожно, внутримышечно и внутривенно в дозе 0,0001 - 0,0005. Кроме того, цианокобаламин может применяться перорально для лечения хронического гепатита, цирроза печени, печеночной недостаточности, а также полиневрита, невралгии, травм периферических нервов и др.

Данная область применения объясняется тем, что кобамамид (коэнзимная форма витамина) участвует в переносе метальных групп, необходимых для образования дезоксирибозы и ДНК, креатина, метионина, а также играет роль в синтезе холина, миелина, снижает концентрацию холестерина в крови.

Кислоту фолиевую (витамин B₉) назначают при макроцитарной анемии. При дефиците фолиевой кислоты эритробласт переходит в гиперхромный макронормобласт, а далее в макроцит. В организме фолиевая кислота превращается в фолиниевую, которая стимулирует образование пуриновых и пиримидиновых оснований, необходимых для синтеза нормальных эритроцитов.

Источники:
1. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования / В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С. Талалаева - Барнаул: изд-во Спектр, 2014.
2. Фармакология с рецептурой / Гаевый М.Д., Петров В.И., Гаевая Л.М., Давыдов В.С., - М.: ИКЦ Март, 2007.

АНТИАНЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

(I.) СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ ГИПО- И АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ:

1.Стероидные анаболические средства:

Метандиенон (метандростенолон, неробол)

Метандриол (метиландростендиол)

Нандролона фенилпропионат (феноболин, туринабол, нероболил)

Нандролона деканоат (ретаболил)

Силаболин

Станозолол

2.Препараты эритропоэтина:

Эрипрекс

Рекормон

3.Стимуляторы образования эритропоэтина:

бета-2-адреномиметики

Фенотерола гидробромид (беротек

Сальбутамол

СТГ (соматонорм)

4.Колониестимулирующие факторы роста:

5.Комплексные препараты кофакторов и субстратов пластического обмена:

Глютамевит

Декамевит

Компливит

Олиговит и др. (см. поливитамины)

(II.) СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПОХРОМНЫХ АНЕМИЙ:

1.Препараты железа:

для орального применения

Железа лактат

Железа сульфат

Железа сукцинат

Железа хлорид (гемофер)

Железа дихлородиникотинамид (ферамид)

Ферроцерон

депо-препараты железа

Тардиферон

Ферроградумет

комбинированные препараты железа

Гемостимулин (кровь сухая + железа лактат + меди сульфат)

Фитоферролактол (железа лактат + фитин)

Каферид (оксид железа + календулы цветки)

Сироп алоэ с железом

Феррокаль (железа сульфат + кальция фруктозодифосфат + церебролецитин

Ферроплекс (железа сульфат + аскорбиновая к-та)

Конферон (железа сульфат + натрия диоктилсульфосукцинат)

для парентерального применения

Фербитол (в.м)

Жектофер (в.м)

Феррум-лек (в.м и в.в)

Ферковен (в.в)

Декстрафер (в.в)

2.Препараты кобальта:

(III.) СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ МЕГАЛОБЛАСТИЧЕСКТХ И МАКРОЦИТАРНЫХ АНЕМИЙ:

1.Препараты вит. В12:

Цианокобаламин

Оксикобаламин

Кобамамид

Витогепат

2.Препараты фолиевой кислоты:

Фолиевая к-та (вит Вс)

Кальция фолинат (лейковорин)

3.Комплексные препараты кофакторов и субстратов пластического обмена

(IV.) СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ:

1.Глюкокортикоиды:

Преднизолон

Дексаметазон

2.Антиоксиданты:

Супероксиддисмутаза (орготеин)

Каталаза

Токоферола ацетат (вит. Е0

Убинон (убихинон)

Система крови обеспечивает доставку питательных веществ (белков, липидов, углеводов), физиологически активных веществ, гормонов, медиаторов и кислорода к органам организма, одновременно предотвращает кровотечения и поддерживает целостность сосудистой стенки. Благодаря этой системе происходит также остановка кровотечения при повреждении сосудов и поддержания оптимального объема циркулирующей крови, что возможно благодаря согласованной действия данной системы с органами кроветворения, кровообращения и выделения.

Система крови является объектом действия лекарственных средств в следующих аспектах:

1. Медикаменты могут непосредственно влиять на эритропоэз, лейкопоэз, процессы свертывания крови.

2. Препараты, изготовленные из крови (плазма, эритроцитарная масса и др.), Применяются как лекарственные средства.

3. Альбумин крови является переносчиком к органам-мишеням большинства лекарственных средств, что влияет на их фармакокинетику и фармакодинамику.

4. Изменения в количестве составных частей крови часто является первым симптомом побочного действия лекарственных средств (лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения).

Классификация лекарственных средств, влияющих на систему крови:

I. Средства, влияющие на кроветворение:

1. Стимуляторы эритропоэза - железа сульфат, Фероплект, феррум лек.

2. Ингибиторы эритропоэза - натрия фосфат, меченый фосфором-32.

3. Стимуляторы лейкопоэза - натрия нуклеинат, метилурацил, молграмостим.

4. Ингибиторы лейкопоэза - противоопухолевые препараты.

II. Средства, влияющие на свертываемость крови:

1. Средства, повышающие свертываемость крови (коагулянты):

а) коагулянты прямого действия - тромбин, фибриноген, протамина сульфат, кальция хлорид,

б) коагулянты непрямого действия - викасол.

2. Средства, понижающие свертываемость крови (антикоагулянты):

а) антикоагулянты прямого действия - гепарин, фраксипарин;

б) антикоагулянты непрямого действия - варфарин, синкумар, фенилин.

ДР. Средства, влияющие на фибринолиз:

1. Фибринолитические (тромболитических) средства - стрептокиназа, стрептодеказа, аль теплаза.

2. Средства, подавляющие фибринолиз, - кислота аминокапроновая, коитрикал.

IV. Средства, тормозящие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты) - ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, дипиридамол.

Лекарственные средства, влияющие на кроветворение

К этой группе относятся различные средства, способные как стимулировать, так и подавлять кроветворную систему.

стимуляторы эритропоэза

Средства этой группы стимулируют синтез гемоглобина и образование эритроцитов, увеличивают количество их в единице объема крови.

Зали30 - незаменимый микроэлемент (биометаллов), что играет важную роль в организме. Общие запасы железа в организме составляют 3-6 г (мужчины - 50 мг / кг, женщины - 35 мг / кг массы тела). Около 2/3 этого количества находится в крови (гемоглобин), остальные - в костном мозге, селезенке, мышцах, печени. Суточная потребность железа для взрослых составляет 20-30 мг, а для детей 0,5-1,2 мг / кг массы тела. При некоторых физиологических состояниях (беременность, период лактации, половое созревание), тяжелой работе, повышенной температуре внешней среды и при заболеваниях потребность в железе значительно увеличивается.

Зали30 - обязательный компонент гемоглобина (обеспечивает ткани кислородом), а также различных белков и ферментных систем, регулирующих необходимый уровень системного и клеточного метаболизма. Этот микроэлемент играет важную роль в функционировании иммунной системы и неспецифической защиты организма.

При уменьшении запасов железа в организме возникают железодефицитные анемии. Анемия (греч. А - отрицание, haima - кровь), или малокровие - болезнь, которая характеризуется снижением количества эритроцитов и гемоглобина в крови, что приводит к нарушению снабжения органов кислородом и питательными веществами. Признаки анемии: быстрая утомляемость, головокружение, одышка, потеря сознания, нарушение функции многих органов. При анемии кожа бледная.

В зависимости от этиологии и патогенеза анемии больных лечат различными фармакологическими средствами. Вместе с тем следует учитывать, что анемия часто является спутником различных заболеваний. При этом следует устранить причину, которая вызвала ее. Для удобства рассмотрения принципов лечения больных с анемией, ее можно условно разделить на 4 основные группы: 1. нормобластного (зализодефицитпа) анемия - продуцируются нормальные зрелые эритроциты, однако в недостаточном количестве и с пониженным содержанием гемоглобина. Цветовой показатель при этом низкий, поэтому ее называют гипохромной.

2. Мегалобластная (В 12 дефицитная) анемия - количество эритроцитов уменьшается, определяются пойкилоциты, незрелые формы, содержащие повышенное количество гемоглобина. Цветовой показатель повышен - гиперхромная анемия.

3. Гипопластическая анемия - недостаточное количество нормальных эритроцитов с пониженным содержанием гемоглобина; нарушена регенерация костного мозга.

4. Гемолитическая анемия - повышенное разрушение нормальных эритроцитов.

Нормобластного (железодефицитная) анемия развивается чаще. При этом больным назначают препараты железа (преимущественно двухосновного - железа закисного сульфат), которое лучше всасывается и усваивается.

Фармакокинетика. Препараты железа следует назначать за полтора часа до еды или через 2 часа после еды. Это обусловлено тем, что составные части пищи могут образовывать комплексы с железом, уменьшая всасывание последнего.

Соляная кислота желудка ионизирует зали30 с образованием FeCL2, а под влиянием аскорбиновой кислоты имеет место превращение трехвалентного железа в двухвалентное, которое лучше всасывается (рис. 9.1) Всасывание железа осуществляется в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тонкого кишечника, а при железодефицитных анемиях - и в дистальных отделах. В двенадцатиперстной кишке зали30 реагирует с NaHCО3 и превращается в Fe (OH) 2, которое образует комплекс со специальным белком-переносчиком (апофе- Ритиной) - ферритин. Последний комплекс в слизистой оболочке выполняет функцию депо железа в кишечнике и способствует передаче железа белком трансферрином с образованием фе ротрансферину, который транспортирует зали30 в депо (костный мозг, печень, селезенка и т.д.), где оно находится в виде ферритина и гемосидерина. Из этих депо зали30 поступает в кровь для созревания эритроцитов, функционирование миоглобина, цитохромов.

В желудочно-кишечном тракте всасывание препаратов железа проходит медленно и зависит от многих факторов:

1. Всасывание железа в желудочно-кишечном тракте и транспортировки по организму осуществляется с помощью специальных белков (см. Выше), количество которых и их насыщения железом будет способствовать активному всасыванию этого микроэлемента. На всасывание железа влияет также функциональное состояние слизистой кишечника.

2. Активность всасывания в значительной степени зависит от лекарственной формы, вводимой в организм. Лучше всасываются и проявляют выраженный лечебное воздействие препараты железа в жидкой лекарственной форме (капли, сироп), чем в таблетках, драже. По фармакокинетическим свойствам лучше применять препараты двухвалентного железа - закиси (железа сульфат, железа глюконат, железа хлорид), чем трехвалентного (глобирон, феррум лек, Гемоферон т.д.).

3. Наличие в желудке соляной, аскорбиновой, янтарной, пировиноградной кислот способствует ионизации солей железа, а соли меди, марганца, фруктозы стимулируют всасывание и противоанемическое активность железа. В то же время подавляют всасывание железа соли кальция, фосфора, оксалаты, танин.

4. Сульфатные соли и комплексы железа с аминокислотами создают оптимальные условия для максимального всасывания железа. Наиболее выраженное стимулирующее влияние на эффективность препаратов железа проявляет аминокислота серин.

Рис. 9.1. Фармакокинетика железа

5. На всасывание и фармакологическую активность препаратов железа влияет состояние микрофлоры кишечника. Установлено, что при железодефицитных анемиях имеет место явление дисбактериоза. В таких случаях целесообразно назначать бифидумбактерин, лактобактерин или пробиотик - хилак.

При внутривенном введении препаратов железа микроэлемент начинает поступать в эритроциты только через 12-24 ч. Активность всасывания в кровь железа при введении зависит от комплекса биометаллов с другими компонентами. Так, комплекс гидроокиси железа и низкомолекулярного декстрана медленно всасывается мышц (в течение первых 72 ч - 50%, а в течение 3 недель - 75%). Следует помнить, что парентеральное введение препаратов железа не способствует значительному улучшению лечения железодефицитных анемий, но может привести к возникновению различных побочных эффектов. Поэтому этот путь введения препаратов железа назначают редко.

Фармакодинамика. Как незаменимый биометаллов зали30 в организме человека участвует в функционировании геминовых и негеминовых ферментов. К первым относятся: гемоглобин, миоглобин, каталазу, пероксидазу, цитохромы, в том числе цитохром Р450, участвующих в транспорте кислорода в дыхательной цепи, обезвреживании перекисей. К негеминовых ферментов относятся: ацетил-КоА-дегидрогеназу, НАДН- дегидрогеназу, сукцинатдегидрогеназу т.д., участвующие в регуляции окислительно-восстановительных процессов, образовании АТФ в митохондриях. Этот микроэлемент играет важную роль в функционировании иммунной системы и неспецифической защиты организма.

Следует отметить, что значительное увеличение трехвалентного железа в организме может стимулировать каталитические процессы, в результате чего активируются свободно-процессы и образования перекисей, негативно влияет на обмен веществ.

Взаимодействие с другими медикаментами. Антациды, препараты кальция, холестирамин, фторхинолоны уменьшают абсорбцию железа. Производные салициловой кислоты, нестероид- ни противовоспалительные средства усиливают раздражающее действие препаратов железа на слизистую желудка и кишечника. Левомицетин тормозит противоанемический влияние препаратов железа.

Побочные эффекты препаратов железа. При приеме внутрь могут быть боли в животе, тошнота, рвота, понос, обусловлено свойством ионизированных солей железа раздражать слизистую оболочку желудка и кишечника. Иногда возникают запоры вследствие того, что сероводород кишечнике взаимодействует с солями железа, образуя сульфид железа, который оседает на слизистой оболочке, защищая ее от раздражителей. Сульфид железа может образовываться и в ротовой полости при наличии кариеса: оседает на эмали зубов и окрашивает ее в черный цвет. Поэтому после приема препаратов железа в таблетках или драже следует полоскать ротовую полость водой, а жидкие лекарственные формы употреблять через трубочку. При введении препаратов железа нередко образуются болезненные инфильтраты. При внутривенном введении иногда возникают осложнения, которые можно назвать "зализозумовлений симптомокомплекс". Возникновение этого тяжелого симптомокомплекса сопровождается изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы, обмена веществ, функции паренхиматозных органов.

За счет токсического действия железа на капилляры после быстрого введения препарата появляется покраснение лица, шеи, резко снижается артериальное давление, развивается тахикардия.

Нарушение обмена веществ проявляется в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса), увеличивается образование перекисей, повреждаются мембраны митохондрий, развивается гипоксия, ацидоз, а также повышается проницаемость сосудов. Это приводит к выходу жидкой части плазмы в ткани (увеличивается гематокрит и вязкость крови) и развивается переход эритроцитов в желудок, кишечник (рвота с кровью, понос) и в ткани мозга (инсульт).

Если в крови создаются большие концентрации железа, то биометаллов поступает в значительных количествах в паренхиматозные органы (печень, почки, селезенку, поджелудочную железу), нарушая их функцию.

При появлении первых признаков побочного действия необходимо ввести внутривенно 5 мл 5% раствора унитиола, который восстанавливает функцию сульфгидрильных ферментов и тем самым повышает тонус сосудов. Целесообразно также ввести 10 мл 10 % раствора тетацин кальция, который образует комплексы с железом и выводит его из организма.

При острых отравлениях препаратами железа (в случае передозировки) применяют внутримышечное введение дефероксамина .

Длительное применение препаратов железа может привести к развитию гемосидеро- зу - откладывание биометаллов в эндокринных органах, печени, миокарде, почках, поджелудочной железе, нарушает их функцию.

Опытные врачи хорошо помнят латинское выражение: «Qui nescit martem, nescit artem» (Кто не знает железа, тот не знает искусства лечения). Это выражение и сегодня чрезвычайно актуален.

Таблетки и драже железа закисного сульфат назначают по 0,3-1 г 3-4 раза в сутки. Применяют также комбинированные препараты. "Ферроплекс" назначают по 2-5 драже 3 раза в день. Таблетки "Тардиферон" (содержат железа сульфат, фермент мукопротеазу и аскорбиновую кислоту) назначают по 1 таблетке 2 раза в сутки. "Сорбифер" (содержит железа сульфат в сочетании с аскорбиновой кислотой), с профилактической целью назначают по 1 таблетке 1-2 раза, а больным зализодефицит- на анемию - до 4 таблеток в сутки. Выраженный противоанемический эффект проявляют также препараты, содержащие железо, аскорбиновую и фолиевую кислоты (ферофол ), аскорбиновую кислоту и другие витамины (Фенотек ), а также аминокислоту серин (Актиферин ). Капсулы и таблетки железа следует глотать не разжевывая, помня об их негативном влиянии на зубную эмаль.

Для быстрого насыщения организма железом используют инъекционные препараты железа, в частности феррум лек - внутримышечно (содержит три основных зали30 в комплексе с мальтозой) или внутривенно (содержит железа сахарат).

В лечении нормобластного и других анемий используют также человеческий ре- комбинантний эритропоэтин - комплекс глюкопротеиды, способных стимулировать пролиферацию и дифференциацию эритроцитов. Выпускается в виде препаратов епостин альфа (епоген) и эпоэтин бета (рекормон).

Показания: нормобластного (железодефицитная) анемия различной этиологии. Препараты двух- и трехвалентного железа назначают внутрь в таблетках, драже или капсулах после еды. их нужно запивать разведенной кислотой хлороводородной (10-15 капель на 0,5 стакана воды) или одновременно принимать по 0,1-0,2 г аскорбиновой кислоты для лучшего всасывания и усвоения. Парентеральное введение препаратов железа применяют после резекции желудка или тонкого кишечника, при хроническом энтероколите, неспецифическом язвенном колите, синдроме нарушенного всасывания.

Противопоказания: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, энтерит, гемолитическая анемия, гемосидероз, острый нефроз.

Больным мегалобластной анемии назначают цианокобаламин (вит. 12). Где кристаллический порошок рубиново-красного цвета. В природе синтезируется сине зелеными водорослями, актиномицетами, бактериями. В организме человека и животных синтезируется микрофлорой кишечника. Поступает в организм с продуктами животного происхождения.

Фармакокинетика. В желудке сочетается с гастромукопротеидом (внутренний фактор Касла), что предотвращает поглощение его микрофлорой кишечника. Комплекс от- стромукопротеид-цианокобаламин абсорбируется в тонкой кишке незначительно. В кровь цианокобаламин поступает в свободном состоянии и соединяется до 93% с глобулином. Из крови поступает в печень, где превращается в активную форму - кобаламид. Незначительная часть поступает в различные органы. Резерв цианокобаламина и его кофермента в печени является достаточным для того, чтобы удовлетворить потребность в нем в течение 2-3 лет.

Вывод витамина при парентеральном введении осуществляется более чем на 50% почками, а кишками лишь на 6-7 %. После приема почками выделяется 1-2%, тогда как большая часть оказывается в кале.

Фармакодинамика. Стимулирует переход Мегалобластная типа кроветворения в нормобластного, снижает процессы гемолиза. Еритропоетичнои эффект цианокобаламина обусловлен влиянием на процессы обмена. Он совместно с фолиевой кислотой участвует в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований, вследствие чего усиливается синтез нуклеиновых кислот. Активизирует синтез белка метионина - донатора метильных групп, необходимых для гемопоэза. Участвует в обмене жиров, в частности, в синтезе миелина и других липопротеинов, а также в углеводном обмене.

Показания: злокачественная мегалобластная анемия (авитаминоз В12), другие формы анемии, лучевая болезнь, трофические и воспалительные заболевания центральной и периферической нервной системы, реконвалесценция после тяжелых изнурительных заболеваний и травм.

Вводят под кожу, внутримышечно и внутривенно по 0,1-0,5 мг.

Побочное действие аллергические реакции, повышенная возбудимость, тахикардия, боль в области сердца, липоидного инфильтрация печени.

Противопоказания: эритремия, тромбоэмболия, не рекомендуется смешивать в одном шприце с вит. В1 и В6, поскольку ион кобальта, содержащийся в вит. 12, способствует разрушению других витаминов.

Кислоту фолиевую (вит. Вс) назначают больным мегалобластной анемии. Содержится в листьях растений. Впервые выделена в 1941 г.., Химическое строение установлено в 1945 г.. Молекулу составляют птеридина, парааминобензойная и глутаминовая кислоты.

Фармакокинетика. При приеме внутрь быстро и полностью абсорбируется главным образом в двенадцатиперстной кишке. В крови обнаруживается 92-98% через 36 ч. Почти 87% содержится в эритроцитах, остальные - в плазме крови. Из крови поступает в печень, в которой депонируется и превращается в активные формы. Около 50% выводится почками, остальное - кишками.

Фармакодинамика. В организме фолиевая кислота превращается в тетрагидрофо- Лиеву (ее активную форму), которая участвует в синтезе пуриновых оснований, необходимых для образования РНК и ДНК, метионина, который играет существенную роль в кроветворении. Имеет липотропные свойства, снижая содержание жира в печени, регулирует обмен и содержание холина в плазме и печени.

Показания: мегалобластная анемия (вместе с цианокобаламином), спру, макроцитарная анемия алиментарного происхождения, лейкопения, хронический гепатит, болезнь Боткина. Назначают внутрь.

Гипопластическая и гемолитическая формы анемии трудно поддаются лечению. Весь ливо выяснить и устранить этиологический фактор. С лекарственных средств Назначения цианокобаламин, фолиевая кислота, аскорбиновая, никотиновую, другие витамины - тиамин рибофлавин, чиридоксин. Назначают также переливание крови, пересадку костного мозга.

Для лечения больных анемией широко используют фитотерапию . Растения и их препараты богаты на разнообразные биологически активные вещества, микроэлементы. Они повышают устойчивость к неблагоприятным воздействиям, общую активность организма и гемопоэз.

Земляники лесной плоды содержат кислоты аскорбиновую и фолиевую, пектины, сахара, соли железа, кобальта, кальция, марганца, фосфора и др.

Смородины черной плоды содержат аскорбиновую кислоту, рутин, тиамин, каротин, пектины, сахара, органические кислоты, калий и зали30 (почти 10 мг в 100 г) и др.

Плоды земляники лесной и смородины черной используют в натуральном виде, сиропах, компотах и др.

Шиповника плоды содержат аскорбиновую кислоту, рутин, рибофлавин, филлохинон, токоферол, органические кислоты, пектины, сахара, флавоновые гликозиды, соли железа, марганца, магния и др. Применяют главным образом в виде настоя 1:20.

Лекарственные средства, подавляющие еригропоез

Препараты данной группы применяют при полицитемии (эритремии). Они вызывают снижение количества эритроцитов и тромбоцитов. С этой целью используют раствор натрия фосфата , меченного 32Р, который вводят внутрь или внутривенно и дозируют в милликюри.

стимуляторы лейкопоэза

Нарушение лейкопоэза, которые сопровождаются уменьшением количества лейкоцитов, могут возникать вследствие токсического действия на костный мозг больших доз ядовитых и лекарственных веществ (бензол, мышьяк, противоопухолевые средства, производные пиразолона и др.), Ионизирующего излучения и т. Лейкопения может возникнуть в случаях повышенной гибели лейкоцитов в результате воздействия антилейкоцитарных антител, которые могут образовываться под влиянием инфекций, повторного введения некоторых лекарственных средств (ненаркотические анальгетики, диакарб, сульфаниламиды, производные фенотиазина, тубазид, стрептомицин и др.). Тяжелее является течение лейкопении, которая возникла в результате лучевых поражений, и алиментарно-дистрофической.

Развитие агранулоцитоза связывают с нарушением синтеза нуклеиновых кислот и белка, которые необходимы для построения клеток. Потому как неспецифические стимуляторы лейкопоэза можно использовать андрогены, которые имеют анаболические свойства, кислоту фолиевую, цианокобаламин, пиридоксин и др. Применяют и специально созданные стимуляторы лейкопоэза - производные пиримидина, дериваты нуклеиновых кислот. Первые исследования влияния их на процессы регенерации и лейкопоэз выполнены М. В. Лазаревым и его учениками.

Натрия нуклеинат - применяют главным образом как стимулятор лейкопоэза. При внутримышечных инъекциях (5-10 мл 2 или 5% раствора) может возникать боль в месте введения, брадикардия, одышка.

Метилурацил - активирует ферменты клеток, стимулируя синтез пиримидиновых оснований, усиливает рост и размножение клеток, ускоряя процессы репарации, стимулирует лейкопоэз, выработка антител, интерферона, обладает противовоспалительными свойствами. Повышает устойчивость организма к кровопотере и кислородной недостаточности.

Показания: лейкопения, агранулоцитоз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, повильнозаживаючи раны, ожоги, переломы костей, хронический панкреатит.

Назначают внутрь по 0,5 г 3-4 раза в день и местно в 5-10% мазях.

Аналогично действует пентоксил (4-метил-5-оксиметилурацил), который в организме превращается в метилурацил.

Назначают внутрь по 0,2-0,4 г 3-4 раза в день в тех же случаях, что и метилурацил. Может вызвать диспепсические явления в результате раздражающего действия, поэтому его следует принимать после еды.

В последние годы методом генной инженерии созданы рекомбинантные человеческие ко- ниестимулюючи факторы. Ленограстим (граноцит) - гликопротеид, который стимулирует лейкопоэз и имеет дифференцируя действие на клетки-предшественники нейтрофильного ряда. Введение его в организм ведет к нарастанию числа активных нейтрофилов в периферической крови.

Показания: профилактика и лечение угнетение лейкопоэза различной этиологии, апластическая анемия, комплексное лечение больных СПИДом.

Лекарственные средства, подавляющие лейкопоэз

Чаще всего вызывают угнетение лейкопоэза противоопухолевые средства (цитостатики) - меркаптопурин, метотрексат, тиофосфамид и др. (см. 13).

Средства, влияющие на кроветворение

Лекция 16. лекарственные средства, действующие на кровь

Средства, влияющие на кроветворение.

* Стимуляторы эритропоэза.

* Стимуляторы лейкопоэза.

Средства, влияющие на свертываемость крови.

* Антокоагулянты.

* Коагулянты.

Плазмозаменяющие и дезинтоксикационные растворы.

Литература:

Субботин В.М., Субботина С.Г., Александров И.Д. Современные лекарственные средства в ветеринарии. / Серия “Ветеринария и животноводство”, Ростов-на-Дону: “Феникс” , 2000. - 592 с.

Фармакология / В.Д. Соколов, М.И. Рабинович, Г.И. Горшков и др. Под. ред. В.Д. Соколова. - М. : Колос, 1997. - 543 с.

И.Е. Мозгов. Фармакология. - М. : Агропромиздат, 1985. - 445 с.

Д.К. Червяков, П.Д. Евдокимов, А.С. Вишкер. Лекарственные средства в ветеринарии. - М. : Колос, 1977. - 496 с.

М.И. Рабинович. Практикум по ветеринарной фармакологии и рецептуре. - М. : Агропромиздат, 1988. - 239 с.

5. М.Д. Машковский. Лекарственные средства. - Москва: “Новая Волна” , 2000 том 1 - 530 с., том 2 - 608 с.

6. Д.А. Харкевич. Фармакология. - М. : Медицина, 1999. - 661 с.

7. В.Н. Жуленко, О.И. Волкова, Б.В. Уша и др. Общая и клиническая ветеринарная рецептура. - М. : Колос, 1998. - 551 с.

8. И.Ф. Кленова, Н.А. Еременко. Ветеринарные препараты в России. Справочник. - Сельхозиздат, 2000. - 543 с.

9. Учебно-методическое пособие для самостоятельной работы студентиов по общей и частной фармакологии / Толкач Н.Г., Арестов И.Г. Голубицкая А.В., Жолнерович З.М. и др. - Витебск, 2000. -37 с.

Современные фармакологические средства и способы их применения: учебно-методическое пособие по частной фармакологии. /Толкач Н.Г., Арестов И.Г., Голубицкая А.В. и др. - Витебск 2001 г.- 64 с.

Кроветворение у животных осуществляется в костном мозге, тимусе, селезенке, печени. Основные процессы это эритропоэз, лейкопоэз и тромбоцитоз.

Конечным результатом эритропоэза является образование эритроцитов. Основной частью эритроцитов является гемоглобин, который является носителем кислорода. В состав гемоглобина входит 2-х валентное железо. При недостатке железа нарушается эритропоэз. Дефицит железа в организме наступает при кровепотерях, при беременности, у растущего молодняка (особенно у поросят при длительном подсосном периоде, в молоке свиноматок железа почти нет). Во всех этих случаях может развиваться гипохромная анемия.

Основой развития гипохромных анемий является недостаточная продукция гемоглобина эритробластами костного мозга в связи с дефицитом железа или с нарушением его метаболизма.

Железо содержится в организме человека в количестве 2 - 5 г.

Основная часть его (2/3) входит в состав гемоглобина. Остальная часть находится в тканевых депо (в костном мозге, печени, селезенке). Железо входит также в состав миоглобина и ряда ферментов.

Из желудочно-кишечного тракта всасывается только ионизированное железо, причем лучше всего в виде двухвалентного иона. Хлористоводородная кислота (переводит молекулярное железо в ионизированную форму) и аскорбиновая кислота (восстанавливает трехвалентное железо в двухвалентное) способствует всасыванию железа из пищеварительного тракта. Всасывание происходит главным образом в тонком кишечнике (особенно в 12 - перстной кишке) за счет активного транспорта и, возможно, путем диффузии. Содержащийся в слизистой оболочке кишечника белок апоферритин связывает часть всасывающегося железа, образуя с ним комплекс - ферритин. Он всасывается в кровь и в сыворотке крови вступает в связь с b 1 - глобулином - трансферрином, образуется комплекс ферритрансферин.

Ферритрансферин поступает к различным тканям, где взаимодействует с тканевым апоферритином и образует вновь ферритин, который откладывается в депо. В костном мозге железо включается в построение гемоглобина. В тканевых депо железо находится в связанном состоянии (в виде ферритина и гемосидерина).

Интенсивность всасывания железа в значительной степени зависит от степени насыщения им белков, участвующих в его транспорте и депонировании (апоферритина слизистой оболочки кишечника, трансферрина плазмы крови, апоферритина тканевых депо).

При разрушении эритроцитов часть гемоглобина распадается с образованием билирубина и гемосидерина, которые также служат резервной формой железа.

Местно препараты железа по мере увеличения концентрации действуют соответственно вяжуще, раздражающе и прижигающе. Принятые внутрь в небольших концентрациях препараты железа действуют вяжуще и снижают воспалительный процесс, а связываясь с сероводородом - естественным раздражителем рецепторов слизистой оболочки,- ослабляют перистальтику, действуют антимикробно и противобродильно, приводят к развитию запоров. Кроме того, при взаимодействии железа с сероводородом образуется нерастворимый сульфид железа, который оседает на слизистые оболочки кишечника и защищает их от раздражения, способствующего перистальтике. От больших доз железа возмоны рвота, гастроэнтерит, понос.

При острых отравлениях препаратами железа применяют деферроксамин.

Выводится железо пищеварительным трактом (невсосавшаяся часть, с эпителием слизистой оболочки, которая подвергается десквамации, с желчью), почками и потовыми железами.

Применяют препараты железа с целью стимуляции кроветворения при постгеморрагических анемиях: алиментарных и хронических, возникающих на почве хронической потери крови при инвазионных болезнях, заболеваниях желудка и кишечника, почек, мочевого пузыря, геморрагических диатезах; при токсической анемии, лейкозах, миокардозах.

Не следует назначать одновременно с тетрациклином. они ухудшают всасывание антибиотика.

Железо восстановленное

Ferrum reductum.

Мелкий от серого до темно - серого цвета блестящий или матовый порошок. Притягивается магнитом, содержит не менее 99 % железа.

Форма выпуска - порошок, таблетки по 0,2 г, покрытые оболочкой.

Назначают внутрь в пилюлях, болюсах, кашках. Вводят внутрь после кормления 3 раза в день.

Дозы лошадям и крупному рогатому скоту 1 - 5 г; ослам 0,5 - 2 г; мелкому рогатому скоту 0,5 - 1 г; свиньям 0,3 - 0,8 г; собакам 0,1 - 0,3 г; кошкам и птице 0,01 - 0,1 г.

Железа лактат

Зеленовато - белый кристаллический порошок. Плохо растворимый в воде.

Форма выпуска - порошок.

Применяют как и железо восстановленное.

Дозы лошадям и крупному рогатому скоту 1 - 3 г; мелкому рогатому скоту и свиньям 0,3 - 1 г; собакам 0,02 - 0,1 г; курам 0,005 - 0,01 г.

Железа окисного хлорид

Ferri trichloridum.

Желто-бурая кристаллическая масса или куски со слабым запахом хлористого водорода.

Растворим в воде.

Форма выпуска - порошок и водный раствор, содержащий 10 - 10,3 % железа (Ferri trichloridum solutum).

Противомикробное действие выражено сильнее чем у сульфата железа.

Применяют наружно для остановки мелких кровотечений (1 - 6 % раствор) и как прижигающее (10 - 30 % раствор) при раке стрелки, бурной грануляции ран.

Железа закисного сульфат железо сернокислое, железный купорос)

Ferri (II) sulfas.

Призматические прозрачные кристаллы светло- голубовато- зеленоватого цвета или кристаллический бледно-зеленый порошок.

Форма выпуска - порошок.

Оказывает выраженное местное действие в зависимости от концентрации: 0,1 % - вяжущее; 3,5 % - раздражающее, а в больших концентрациях - прижигающее действие.

Действует противомикробно и дезодорирующе.

При введении внутрь раздражает слизистые оболочки желудка и кишечника, усиливает секрецию.

После всасывания стимулирует эритропоэз, улучшает обмен веществ.

Для профилактики и лечения анемии у подсосных поросят по достижении ими 3 - 5 дневного возраста соски свиноматок перед сосанием опрыскивают 0,25 % раствором или раствором, содержащим 0,25 % железа сульфата и 0,1 % меди сульфата.

Железа закисного карбонат с сахаром

Ferri carbonas saccharatus.

Аморфный зеленовато-серый порошок сладкого, слабовяжущего вкуса, нерастворимый в воде.

Форма выпуска - порошок.

Дозы (на животное) лошадям и крупному рогатому скоту 2 - 5 г; ослам 1 - 3 г; мелкому рогатому скоту и свиньям 0,5 - 1 г; собакам 0,05 - 0,2 г; кошкам и птице 0,02 - 0,1 г.

Железо-аскорбиновая кислота

Acidum Ferroascorbinicum.

Комплексное соединение железа и аскорбиновой кислоты.

Черно-фиолетовый порошок с металлическим отливом.

Форма выпуска - порошок и таблетки по 0,5 г.

Применяют при гипохромных анемиях и при гиповитаминозе С.

Доза внутрь поросятам по 0,002 - 0,01 г/кг.

Ферковен

Fercovenum. Прозрачная жидкость красноватого цвета, сладкого вкуса.

Раствор для внутривенного введения, содержащий сахарат железа, глюконат кобальта и раствор углеводов.

В 1 мл содержится 0,02 г железа и 0,00009 г (0,09 мг) кобальта.

Форма выпуска - в ампулах и герметически закрытых флаконах по 5 мл.

Применяют при гипохромных анемиях.

Вводят внутривенно собакам в дозах по 2 - 5 мл 1 раз в день, когда требуется быстро пополнить в организме количество железа. Кобальт способствует стимуляции эритропоэза. Противопоказан при заболеваниях печени.

Железодекстрановые препараты - комплексные соединения гидроокиси железа и низкомолекулярного декстрана. Декстран - полисахарид бактериального происхождения, синтезируемый из сахарозы при помощи бактерий. После частичной деполимеризации декстран с молекулярным весом 40000 - 80000 применяется в качестве заменителя плазмы.

После введения железодекстранов в мышцы всасывание происходит в основном в течение 1 - 3 дней, однако следы этих препаратов в мышцах остаются еще 4 - 14 дней. Из лимфатических сосудов железодекстраны быстро переходят в кровяное русло, откуда поступают в ретикулоэндотелиальные клетки, где и происходит отделение железа от декстрана. Декстран выводится в основном с мочой, но часть его может превращаться в глюкозу.

Освободившееся железо поступает в кровь, где соединяется с трансферрином и разносится по всему организму, оказывая специфическое действие.

Ферроглюкин

Ферроглюкин - коллоидная жидкость красно-бурого цвета, содержащая в 1 мл 50 мг (5 5% раствор) или 75 мг (7,5 % раствор) трехвалентного железа.

Форма выпуска - во флаконах по 10; 100 и 200 мл.

Применяют для профилактики и лечения алиментарной анемии поросят. Вводят внутримышечно в области бедра и за ухом.

Для профилактики поросятам в 3 - 7 -дневном возрасте вводят однократно в дозах по 1,5 - 2 мл 5 % раствора или 1 - 1,5 мл 7,5 % раствора. При необходимости через 6 - 10 дней вводят повторно в тех же дозах. Для лечения вводят в дозе 150 мг железа на 1 кг веса поросенка, 15 - 20 мг - теленку и жеребенку; свиноматкам - 10 мл за 15 - 20 дней до опороса;ягнятам - 3 - 4 мл на 5 - 6 день жизни; телятам и жеребятам - 5 - 8 мл на 3 - 4 день жизни.

Ферродекс

Форма выпуска - раствор в ампулах по 2 и 10 мл.

Внутримышечно поросятам 2; телятам, жеребятам 5 - 10 ; собакам, пушным зверям, кошкам, кроликам 1 - 3 мл.

С профилактической целью поросятам вводят 1 раз через 4 - 5 суток после рождения, а телятам 1 - 3 раза с интервалом 7 - 10 суток.

Декстрофер - 100

Железодекстрановый комплекс (в 1 мл - 95 - 100 мг трехвалентного железа).

Применяют с проофилактической и лечебной целью.

Форма выпуска - флаконы 100 мл.

Вводят внутримышечно с профилактической целью поросятам на 2 - 3 сутки, телятам на 7 -10 сутки; с лечебной целью (дважды) с интервалом в 7 суток в дозах (мл): поросятам - 1,5; телятам 5 - 10; ягнятам, козлятам 2 - 3 мл.

Биофер

Комплексный препарат содержащий ферроглюкин - 75 и экстракт алоэ жидкий. Стерильная красно-бурая жидкость в ампулах по 2 мл. Содержит 37-38 мг железа в 1 мл и биологического вещества алоэ (аминокислоты, микроэлементы и др.). Назначают поросятам.

ДИФ-3

Смесь железодекстрана с поливиниловым спиртом и иодом. В 1 мл - 52-56 мг железа и 5-6 мг иода.

Жидкость коричневого цвета.

Форма выпуска - флаконы по 100, 200, 400 мл.

Назначают поросятам, телятам, свиноматкам супоросным и подсосным.

Применяют также Ферро - 200; Феррумлек; Гематопан; ДИФ - 3; микроанемин, гемостимулин.

ЛЕКЦИЯ 52

СТИМУЛЯТОРЫ ЭРИТРОПОЭЗА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МАКРОЦИТАРНОЙ АНЕМИИ (ВИТАМИН В 12 , КИСЛОТА ФОЛИЕВАЯ)

ВИТАМИН В 12

Средняя суточная потребность в витамине В 12 составляет 2-5 мкг, минимальная гигиеническая норма - 1 мкг (микрограмм - 10~ 6 г). Вита­мин В 12 продуцируется микрофлорой кишечника, поэтому он содержит­ся в продуктах животного происхождения - мясе, печени (10 мкг/100 г). Меньшее количество витамина находится в молоке, сыре, яйцах, рыбе. Он отсутствует в растениях за исключением бобовых, у которых обра­зуется клубеньковыми бактериями. Вегетарианцы могут получать дос­таточное количество витамина В 12 , употребляя в пищу бобовые.

История изучения витамина В 12 насчитывает более 170 лет и 2 Но­белевские премии.

В 1824 г. Аддисон описал клинику макроцитарной анемии, в 1872 г. Бирмер предложил называть это заболевание прогрессирующей пернициозной анеми­ей (лат. perniciosus - гибельный). В 1925 г. Уиппл установил, что в печени обра­зуются стимулиряторы эритропоэза. Майнот и Мерфи получили Нобелевскую премию за открытие лечебного эффекта сырой печени при макроцитарной ане­мии (требовалось съедать больше 200 г за сутки). Спустя несколько лет были получены экстракты печени, обладающие ее терапевтическим эффектом (витогепат, сирепар). В 1929 г. Касл предсказал участие внутреннего фактора в ме­ханизме всасывания в кровь внешнего противоанемического фактора. В конце 40-х годов Риккс, Смит и Паркер идентифицировали внешний фактор Касла как витамин В 12 и выделили его в кристаллической форме. Биохимик Дороти Ходж-кин установила химическую структуру и механизм действия витамина В12 . За это исследование она была удостоена Нобелевской премии.

Известно, что в конце 1937 г. выдающийся английский драматург Джордж Бернард Шоу (1856-1950 гг.) заболел макроцитарной анемией. До этого в тече­ние более 50 лет Шоу был строгим вегетарианцем. Он категорически возражал против лечения инъекциями печеночного экстракта. Друг и сосед Шоу Сэн-Джон Эрвин рассказывал:

"Жена Шоу Шарлотта все уладила сама. Если печеночные инъекции необхо­димы для его выздоровления, значит он будет делать их, несмотря на все свои вегетарианские убеждения. Шоу подчинился. Шарлотта стала бы делать уколы и насильно, если бы он вздумал сопротивляться".

Шоу вскоре выздоровел и вернулся к творческой деятельности [Хьюз Э. Бернард Шоу (серия биографий "Жизнь замечательных людей") - М., 1968].

Молекула витамина В 12 состоит из хромофорной и нуклеотидной частей. Хромоформая часть представляет собой порфирин с четырь­мя восстановленными пиррольными кольцами и атомом кобальта, свя­занным с цианогруппой (цианокобаламин), гидроксилом (оксикобала-мин), метилом (метилкобаламин) или дезоксиаденозилом (дезоксиа-денозилкобаламин). По химическому строению хромофор напомина­ет гем. Препараты витамина В 12 нельзя вводить в одном шприце с витаминами Sy и Bg , так как кобальт их разрушает. Кроме того, вита­мин В 12 усиливает аллергизирующее влияние витамина S;.

Фармакокинетика

В желудке и тонком кишечнике витамин В 12 освобождается от бел­ков пищи и присоединяет внутренний фактор Касла - гликопротеин с молекулярной массой 59 кДа. Внутренний фактор образуется в пари­етальных (обкладочных) клетках желез желудка. Биодоступность вита­мина В 12 в комплексе с внутренним фактором достигает 80-90%, без него - снижается до 0-30%.

В тонком кишечнике комплекс витамин В 12 -внутренний фактор Кас­ла связывается с белковым рецептором на энтероцитах и пиноцито-зом доставляется в кровь. Для всасывания необходимы затраты энер­гии, присутствие желчи, ионов кальция и нейтральная среда, создава­емая натрия гидрокарбонатом сока поджелудочной железы.

При избытке витамина В 12 его всасывание в кровь происходит про­стой диффузией по градиенту концентрации.

Белок крови транскобаламин II (р-глобулин) транспортирует вита­мин В 12 в печень, костный мозг и селезенку. Известен наследствен­ный дефицит транскобаламина II. Транскобаламины I и III, связывая витамин В 12 , выключают его из реакций метаболизма.

90% количества витамина В 12 (1-10 мг) находится в печени, ежед­невно используется 0.5-8 мкг. Около 3 мкг витамина В 12 каждый день секретируется с желчью в кишечник, из этого количества 50-60% по­вторно всасывается в кровь. При заболеваниях печени и кишечника энтерогепатическая циркуляция нарушается, что сопровождается раз­витием авитаминоза.

Нормальная концентрация витамина В 12 в плазме крови составля­ет 200-900 пг/мл (пикограмм - 10- 12 г), при концентрации ниже 150 пг/мл появляются симптомы авитаминоза.

Механизм действия

Коферментные формы витамина В 12 обладают различным биоло­гическим значением. Метилкобаламин (СН 3 В 12 ) регулирует синтез ДНК и метионина. дезоксиаденозилкобаламин (дезоксиаденозил В 12 ) не­обходим для образования миелина нервной ткани.

Метилтетрагидрофолат (СН 3 В 12 ) передает метильную группу СН 3 витамину В 12 , в молекуле которого цианогруппа заменяется на метил. В дальнейшем СН 3 В 12 метилирует гомоцистеин с образовани­ем метионина - универсального донатора метильных групп, участвую­щего в синтезе белка, фосфолипидов, бетаина и холина.

Освобожденный от метильной группы ТГФ присоединяет метилен в виде мостика между 5-м и 10-м атомами азота, при этом по­является 5,10-метилен ТГФ . Донатор метилена - ами­нокислота серин (превращается в глицин в реакции, катализируемой витамином Sg).

5, 10-СН^ТГФ с помощью метиленовой группы трансформирует предшественник пиримидиновых оснований - дезоксиуридинмонофос-фат (УМФ) в компонент ДНК - тимидинмонофосфат (ТМФ). После от­дачи метилена 5,10-СН^ТГФ становится дигидрофолатом (ДГФ). Ме­таболический цикл завершается восстановлением ДГФ в ТГФ под вли­янием дигидрофолатредуктазы (рис. 52.1).

При дефиците витамина В 12 в клетках эритропоэза нарушается реп­ликация ДНК, созревание ядра отстает от созревания цитоплазмы. Ге-мопоэз становится неэффективным, так как в циркулирующую кровь поступают мегалобластические эритроциты. Мегалобласты инфильт­рируют бронхи, кишечник, влагалище. В крови эти клетки быстро под­вергаются гемолизу вследствие недостаточной активности глутатион-редуктазы и низкого содержания восстановленного глутатиона. На фоне тяжелого авитаминоза развиваются лейкопения, тромбоцитопения и даже панцитопения.

Дезоксиаденозилкобаламин как кофактор мутазы участвует в изо­меризации Z.-метилмалоновой кислоты в янтарную. Метилмалоновая кислота подавляет продукцию миелина. У детей с метилмалоновой ацидурией и гомоцистеинурией уменьшается способность клеток син­тезировать акцепторы для витамина В 12 .

Препарат дезоксиаденозилкобаламина КОБАМАМИД обладаета-наболическим, гепатопротективным и липотропным влиянием.

Наиболее частая причина гипо- и авитаминозов В 12 - уменьшение

количества внутреннего фактора при различных патологических со-

стояниях:

Атрофии слизистой оболочки желудка у больных тяжелым хроничес­ким гастритом, полипозом и сифилисом;

Удалении или резекции желудка;

Продукции аутоантител к внутреннему фактору.

Симптомами авитаминоза В 12 помимо макроцитарной анемии яв­ляются демиелинизация, набухание и деструкция аксонов в коре го­ловного мозга и боковых канатиках спинного мозга (фуникулярный миелоз). У больных возникают парестезия, расстройства равновесия и координации движений, снижаются сухожильные рефлексы, при прогрессировании авитаминоза присоединяются параличи, амнезия, на­рушения зрения центрального происхождения, галлюцинации, демен-ция, эпизоды потери сознания.

Для медицинских целей витамин В 12 получают методом микробио­логического синтеза. Препараты назначают парентерально. Прием витамина В 12 внутрь в составе поливитаминных средств показан толь­ко при его дефиците в пище.

ЦИАНОКОБАЛАМИН и ОКСИКОБАЛАМИН вводят под кожу и в мышцы. КОБАМАМИД - под кожу, в мышцы и вену. Оксикобаламин быстрее цианокобаламина превращается в коферментные формы, более прочно связывается с белками и длительнее находится в орга­низме.

Профилактическое применение витамина В 12 оправдано у строгих вегетари­анцев, при удалении желудка, синдроме мальабсорбции. Инъекции необходимы 1 раз в месяц.

Для лечения макроцитарной анемии витамин В 12 вв одят в больших дозах через день или ежедневно в течение 6-12 месяцев. При легких и среднетяжелых формах терапию можно отложить до постановки диагноза. Больные с не­врологическими осложнениями, тромбоцитопенией, лейкопенией требуют не­медленного введения эритроцитарной массы, витамина В 12 и кислоты фолие-вой. В случаях, поддающихся лечению, улучшение самочувствия наступает че­рез сутки, количество нормобластических эритроцитов (4-4,5 млн/мм 3) восста­навливается спустя 10-20 дней, функции нервной системы нормализуются че­рез много месяцев. Витаминотерапия уменьшает в крови уровень свободного железа за счет его включения в гемоглобин.

Терапия витамином В 12 неэффективна при дефиците железа в организме, инфекциях, воспалительных заболеваниях, опухолях, гипотиреозе, почечной не­достаточности.

Препараты витамина В 12 назначают при постгеморрагической железодефи-цитной, апластической анемиях, диабетическом неврите, невралгии тройнично­го нерва, радикулите, параличах, психических болезнях, гепатите и циррозе пе­чени, в периоде выздоровления после тяжелой операции. У детей витаминоте­рапия показана при недоношенности, гипотрофии, болезни Дауна, церебраль­ном параличе, метилмалоновой ацидурии. Кобамамид включают в комплексную терапию миокардиодистрофии и миокардита. Оксикобаламин нашел применение в качестве антидота при отравлении ци­анидами, например, в случаях передозировки натрия нитропруссида. Механизм антидотного действия связан с заменой гидроксила на цианогруппу, при этом Оксикобаламин превращается в цианокобаламин (химический антагонизм).

Витамин В 12 хорошо переносится больными и лишь изредка вызы­вает побочные эффекты - рост количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, повышение свертывания крови, нервное возбуждение, тахикардию, боль в области сердца, аритмию (вследствие гипо-калиемии), аллергические реакции. Оксикобаламин меньше цианоко­баламина увеличивает свертывание крови. В эксперименте установ­лена способность цианокобаламина стимулировать развитие опухо­лей и лейкоза. Кобамамид не обладает канцерогенными свойствами. Препараты витамина В 12 противопоказаны при тромбозах, тром­боэмболии, эритремии, эритроцитозе, остром инфаркте миокарда, доброкачественных и злокачественных новообразованиях, наслед­ственной дегенерации зрительного нерва (болезнь Ледера).

КИСЛОТА ФОЛИЕВАЯ была открыта английскими учеными. В 1932 г. Вилле описал лечебный эффект гидролизата дрожжей при мак­роцитарной анемии у индийских прачек в Бомбее. Фактор Виллса иден­тичен кислоте фолиевой (лат. folium - лист). В 1941 г. Митчелл выде­лил кислоту фолиевую (витамин Вд) листьев шпината.

Средняя суточная потребность в кислоте фолиевой - 50 мкг. она возрастает при беременности (до 400-800 мкг), кормлении грудным молоком (до 300-600 мкг), гемолитической анемии, выздоровлении после тяжелых операций. Дети в первом полугодии жизни должны по­лучать 40 мкг/сут, во втором полугодии - 120 мкг/сут, с 2 до 12 лет -200 мкг/сут кислоты фолиевой.

Кислота фолиевая содержится в зеленых листьях растений, ово­щах, фруктах, злаках, бобах, сыре, печени, дрожжах, синтезируется микрофлорой кишечника. При кулинарной обработке продуктов мо­жет разрушаться 90% витамина.

По химической структуре кислота фолиевая является птероилглутаминовой кислотой. Основную часть ее молекулы составляет птери-диновое кольцо, связанное метиленовым мостиком с пара-аминобензойной кислотой (ПАБК). В свою очередь, ПАБК соединена амидной связью с глутаминовой кислотой.