Существует ли связь между продолжительностью жизни и теломерами? ДНК теломер защищает хромосомы. Тот самый «секретный» крем
Получить доступ к кодам «молодости»? Не проблема! Если только мы готовы к «странностям», парадоксальностям и (о, ужас!) - к неадекватностям нашего супер тела.
Странность начинается, когда мы узнаем, что вообще-то поиску и осознанию кодов «молодости» мешают наши когнитивные поломки.
Нейробиологи успокаивают: «С этой странностью можно справиться, если относиться к себе с самоиронией. Наше супер тело на уровне мозга частенько ведет себя «не супер». Мозг бунтует против объективной реальности и новизны. Но с этим можно работать!».
Не так давно в англоязычном сегменте интернета появилась «бомба». Ученые представили огромный список наших когнитивных искажений, или, проще, - поломок.
Как принять такое откровение: нас часто посещает иллюзия, что какие-то вещи мы делаем очень правильно и логически, а на самом деле - все наоборот? А ведь подобное восприятие проявляется во всех сферах жизни. Собственно, оно сильно усложняет нам доступ к кодам «молодости». Ученые представляют доказанные факты, а мы - не воспринимаем. Но вот, наконец, восприняли: «Ура! Оказывается, омоложение на клеточном уровне - в наших руках!». И через пять минут - забыли. Новое знание рассеялось - его «проглотила» когнитивная поломка!
«Расстраиваться не стоит, это - поправимо! Во-первых, надо принять тот факт, что мозг иногда искажает объективную реальность, а во-вторых, - не бояться знакомиться с этими искажениями. Чем больше мы о них знаем, тем больше они теряют свою силу», - успокаивают нас нейробиологи.
О главных кодах «молодости» необходимо говорить по-разному, и почаще. Это не совсем простая информация. А любую сложность мозг «не любит», потому что на ее освоение и запоминание он вынужден тратить энергию. Поэтому он всячески увиливает от этого, вытесняя из памяти то, что мы хотим себе вложить.
Один из главных кодов «молодости» - теломеры . Что такое теломеры ? Нет, это не что-то, меряющее тело! Это - концевой участок ДНК, или, другими словами, - концевые участки хромосом. Наш организм состоит из клеток, которые способны делиться, создавая свои собственные копии. На первый взгляд, кажется, что если клетки постоянно обновляются, то организм может жить вечно. Но это невозможно. Самая важная часть клетки - это хромосомы, в них хранится информация о клетке. При делении клетки, хромосомы тоже делятся, создавая копию всей необходимой информации. На кончиках хромосом и находятся теломеры.
Теломеры под микроскопом - подсвеченные участки
Наше старение начинается тогда, когда теломеры начинают укорачиваться. Затормозить старение означает - не дать им укорачиваться в «естественном» ритме. Остановить полностью процесс укорачивания теломер - невозможно, а приостановить - вполне! И это уже очень великое достижение в нашей наладке «вечной молодости».
Почему нельзя полностью прекратить уменьшение теломер? Потому что этот процесс заложен самой программой жизни. Чтобы наша жизнь продолжалась, клетки должны делиться. За всю нашу жизнь каждая клетка делится около 50 раз. Это граница жизни! С каждым делением клетки теломеры укорачиваются. Укорачивание теломер - и есть самый точный маркер старения. Если врач, не знающий нашего возраста и внешности, посмотрит в лаборатории наши теломеры , он точно определит наш возраст. Значит:
- Первая (неустранимая) причина укорачивания теломер - само время нашего пребывания на земле.
- Вторая (устранимая) причина укорачивания теломер - стресс.
- Третья (устранимая) причина укорачивания теломер - нездоровая еда.
Две причины укорачивания теломер , которые мы можем контролировать - это уже очень много для достижения феерических результатов. Вот они - те самые 20-25 лишних лет взрослой свежести, которые мы можем вполне себе позволить.
Еще недавно ученые считалось, что теломеры укорачиваются необратимо - и их ничем не нарастить. А большинство из нас вообще ничего не знали о теломерах - «стрессовали», ели «старящую» еду, и, как итог, безнадежно «сжигали» свои теломеры.
Сейчас это уже не так. Оказывается, размер теломеров можно отчасти нарастить обратно. За доказательство этого «таинственного» свойства теломеров в 2009 году была вручена Нобелевская премия американским ученым Элизабет Блекберн, Кэрол Грейдер и Джеку Шостаку . В нашем супертеле есть фермент - теломераза, который, собственно, и удлиняет наши теломеры. Теперь теломеразу можно воспринимать как омолаживающий «крем», производимый нашим супертелом. Именно он обеспечивает «сверхдорогой» эффект «молодость изнутри». Работа этого «крема» усиливается в разы, если мы умеем управлять стрессом и переходим на омолаживающую еду.
Как Лиз Джонс нарастила свои теломеры
Известная журналистка Лиз Джонс поделилась своей историей, как за каких-то пару лет постарела на целое десятилетие. «Никогда, никогда, никогда не повторяйте мою ошибку!», - обращается к нам Лиз. Лиз (полное имя - Элизабет Энн Джонс) -британская журналистка, русская версия Ксюши Собчак в «разбавленном виде».
Она работала в «The Sunday Times» и «Evening Standard», была редактором «Marie Claire». Сейчас ведет колонки в «Daily Mail» и «The Mail on Sunday», пишет для «High Life Magazine». Несколько лет назад Лиз была отмечена призом «Обозреватель года».
Лиз увлеченно читают, следят за ее жизнью, любят и ненавидят, считают талантливым журналистом, но сложным человеком. Она пишет о несправедливостях мира, о модной индустрии, о бедных животных, о разноплановых социальных проблемах, со знанием дела выводила на «чистую воду» Ким Кардашьян и Викторию Бекхэм .
О том, что Лиз заботят вопросы «вечной молодости», никто и подумать не мог! Итак, Джонс заговорила о старении, о том, как она в одночасье была накрыта «волной старения», и как она эту волну «отразила». На то время Лиз исполнилось 57-лет. Она вела яркий образ жизни: востребованность на всех фронтах, масса читателей, награды, «планов громадье». При таком раскладе старение казалось чистой абстракцией. Ее все устраивало, и даже не портящаяся внешность. Декоративная косметика и детский взгляд на мир - ее главные инструменты омоложения в то время.
Но в какой-то момент все пошло не так. Лиз развелась с мужем. Ей захотелось интеллектуальной романтики - перебраться из Лондона в маленький городок и писать книги среди пасторальных холмов. Взяв крупный кредит, Лиз приобрела огромный дом с участком земли. Но вскоре дом показался слишком большим и неуютным, климат - слишком сырым и холодным, а жизнь - одинокой и ужасной. Но самой большой проблемой оказалась выплата кредита. Удаленность от родителей, друзей и коллег по работе также давала о себе знать. У нее пропал аппетит, сон, и даже способность расслабляться.
Но пик кризиса наступил, когда Лиз из-за поломки автомобиля опоздала на важную деловую встречу. И тут нервная «пружина» выстрелила! «Я почувствовала, что дошла до предела: я не могла больше так жить, не могла даже дышать - и разрыдалась! После часа ожидания помощи я случайно взглянула в зеркало заднего вида - ко мне подъезжал эвакуатор. О, нет! О, ужас! Мое сердце упало! Из зеркала на меня смотрела старая, потрепанная женщина, с обвислым, серым лицом и огромными мешками под глазами.
Мгновенно пришло осознание - мой неправильный выбор, мои когнитивные “глюки” притянули старость! За каких-то три года я так постарела!».
Слева Лиз Джонс с нормальными теломерами,справа - с укороченными
«Исправлять ситуацию!», - в таком порыве Лиз просто понеслась к писательнице Тэа Сингер, которая в тот момент как раз выпустила книгу «Сокращаем стресс - омолаживаем тело и душу». В книге рассказывалось о супер исследовании, проведенном двумя очень талантливыми женщинами - уже упомянутой Элизабет Блекберн (нобелевским лауреатом) и Элиссой Эбель (ведущим ученым-психиатром). Важность этой работы сложно переоценить. Авторы связывают наше старение со стрессом и подсказывают, как, управляя стрессом и образом жизни, можно «отремонтировать» внешность, омолодить все системы организма.
Это особенно важно для женщин, так как они в силу повышенной эмоциональности больше подвержены стрессу, чем мужчины. «Причем с неизбежным колоссальным стрессом женщины начинают сталкиваться в возрасте 40+. Организм начинает гормонально перестраивается, подросшие дети - бунтовать, пожилые родители - болеть, мужья - проходить кризис среднего возраста, а в карьерном плане усиливается возрастная конкуренция. Стресс заедается нездоровой едой, и круг замыкается.
Стресс особенно сильно ускоряет ход наших . Когда моя дочь стала подростком, наши отношения испортились. Для меня это оказалось стрессовым «цунами». Уход за больными родителями - это почти всегда ноша женщин! У женщин, ухаживающих за больными детьми или родителями, теломеры укорачиваются резко. Но они увеличиваются, как только женщины входят в полосу позитива и душевного благополучия», - рассказывает Тэа Синглер .
Тот самый «секретный» крем
«Моя мама не ходила в фитнес-центр, не делала эпиляцию, не водила машину и не знала, как подписать чек, - пока не умер папа. Она всегда выглядела подтянутой, элегантной и ухоженной, в отличие от современных не работающих домохозяек, которым почему-то постоянно не хватает времени. Поразительно, что мама содержала в блестящем состоянии свой дом, притом что почти всю работу делала вручную, а сегодняшние домохозяйки с миллионом гаджетов ничего не успевают», - острит Лиз , и продолжает, - «Мама была в равновесии! Она и ее работающие подруги ничего не знали о том уровне стресса, с которым живем сегодня мы. Они много двигались, работали в саду, ездили на велосипеде…».
Доказано, что активное движение оперативно выводит гормоны стресса из крови, а значит - не повреждается ДНК, и не укорачиваются теломеры. Именно гормоны стресса укорачивают теломеры . Вот почему так важен фитнес!
При стрессе в кровь выбрасывается гормон кортизол, который «кромсает» теломеры, а, значит, ускоряет старение. Но старит не только «плохой» стресс, изматывает и «хороший» стресс, при котором в кровь выбрасывается гормон адреналин. Волнующая встреча, долгожданное событие, свадьба, переезд на новое место … - все это вызывает будоражащие чувства и относится к хорошему стрессу. Мы получаем прилив энергии, поднимается тонус. Но если восторг нас долго не покидает, адреналин не понижается, - мы изматываемся и вянем. Необходимо остыть и прийти в равновесие.
Равновесие в паре с глубоким душевным благополучием «наращивает» теломеры, - старение тормозится. Мы снова расцветаем!
Теперь Лиз Джонс можно назвать экспертом по долгой молодости. Она уже неплохо управляет стрессом, может прочитать целую лекцию об искажениях нашего мозга. Собственно, наши когнитивные искажения в большинстве случаев и приводят к стрессам: мы совершаем ошибки. Лиз приобрела стрессоустойчивость. Попав в автомобильную пробку, она улыбается и включает музыку. Принимает хелатную форму , стимулирующую рост теломеров. Витамины хелатной формы мы получаем из еды, а не из аптечных препаратов. У подруг Лиз , которые, как и сама она, принимают Омега -3 из семян льна, - теломеры длиннее, чем у тех, кто не делает этого.
«От стрессов никуда не деться - это непременная часть нашей жизни, но реагировать на них надо по-новому. Наращивать свою стрессоустойчивость надо постоянно», - говорит Лиз , - «В какой-то момент мы начинаем совершать ужасные ошибки и загоняем себя в стрессы». Сегодня уже есть масса методик по стрессоустойчивости. А еще Лиз сочетает телефонные разговоры и сериалы с домашним фитнесом или танцами. И делает это с огромным удовольствием. «Ключевое слово здесь - с удовольствием», - уточняет она.
Обычно у женщин в тренажерном зале лицо и шея напряжены. Это говорит о том, что девушки в погоне за супертелом занимаются без удовольствия. В этом случае в кровь выбрасываются плохие гормоны стресса. Бедные наши теломеры ! А должно быть наоборот - если упражнения приносят удовольствия, тогда и гормоны в кровь будут выбрасываться позитивные.
И, конечно, сон! Как самый сильный регулятор супер тела , он со своей стороны никогда не подводит, если мы ему не противостоим.
Стоит ли пробовать новые препараты для наращивания теломер ?
Сегодня в лучших лабораториях мира ищут искусственные решения по наращиванию теломер, ведутся клинические исследования. Такие решения даже появились на рынке. Многие ученые советуют не торопиться приобретать препарат с непрогнозируемым эффектом. Дело в том, что молекулярная медицина - относительно молодое направление. Прошло еще сравнительно мало времени с тех пор, как начался поиск средств искусственного наращивания теломер . Для медицинских препаратов отводится долгое время на проверку. Еще не так много накоплено знаний о тонкостях этого процесса.
Благоразумнее опираться на проверенный, естественный путь, который мудро заложен в нашем организме от начала веков. Это нам советуют ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, которые провели исследование по естественному удлинению теломер. За пять лет у людей, которые перешли на здоровое питание, как минимум 30 минут в день гуляли на свежем воздухе, делали комплекс из легких упражнений, не стрессовали, длина теломер выросла в среднем на 10%. У тех, кто вел привычный образ жизни, теломеры сокращались.
Вывод: Не зная ничего о наших теломерах, мы наносим себе колоссальный вред - буквально «за уши» притягиваем свою старость. Чем длиннее наши теломеры, тем дольше мы остаемся молодыми и здоровыми. Теломеры сокращаются от стресса и нездоровой еды, а удлиняются вновь - от душевного благополучия, позитива и омолаживающего, здорового питания.
В нашем супер теле уже заложены суперинструменты по омоложению без рисков и денежных трат. Но обладание этими инструментами все же имеет свою цену, которая заключается, прежде всего, в перемене мышления, без которой ни стрессоустойчивости, ни здорового образа жизни нам не достичь. А как поменять мышление? Познакомимся для начала со списком наших когнитивных (мозговых) поломок, который я постараюсь в ближайшее время представить. И если мы по принципу «маленьких шагов каждый день» что-то делаем для «лучшей версии себя», - наше супер тело не подкачает.
Биологи экспериментально подтвердили способ, которым можно вернуть молодость всем тканям организма. Им удалось запустить работу фермента, который откручивает обратно часы клеточного времени и старения.
Преодолеть старение органов и тканей у мышей путем надстройки теломер в стволовых клетках удалось ученым из медицинского факультета Гарварда (Harvard Medical School, Бостон, США). Теломеры -- повторы коротких последовательностей нуклеотидов на концах хромосом -- рассматривают как маркер старения. При каждом делении клетки они укорачиваются из-за неспособности фермента ДНК-полимеразы синтезировать копию ДНК с самого конца.Остается неудвоившийся конец, который не попадает в дочернюю клетку.
теломераза Фермент, надстраивающий теломеры при делении клетки. Это обратная транскриптаза, использующая матрицу РНК для синтеза последовательности ДНК, с помощью которой удлиняется теломера.
Теломеры могут надстраиваться до прежней длины при помощи специального фермента -- теломеразы, которая работает в стволовых и половых клетках. Теломераза привлекает большое внимание специалистов, занимающихся проблемами старения. Но использовать теломеразный механизм, чтобы повернуть вспять деградацию тканей, до сих пор еще не удавалось.
Стареющие мутанты
Роналд Депиньо (Ronald A. DePinho) и его команда работали на мутантных мышах. У них теломераза не работала даже в тех клетках, в которых должна -- в стволовых и половых. Выделенные из них фибробласты могли делиться не более четырех-пяти раз, после чего деградировали. А у самих мышей во вполне молодом возрасте появлялись признаки старения: деградировали семенники, селезенка, исчезла способность к размножению. В головном мозге затормозился нейрогенез: снизилось число нейральных стволовых клеток и их превращение в нейроны и глиальные клетки – олигодендроциты. А из-за недостатка последних длинные отростки нейронов – аксоны потеряли часть своих изоляционных миелиновых оболочек. В итоге мозг мутантов стал меньше и легче по сравнению с мозгом нормальных мышей. Кроме того, у мутантов нарушилось обоняние (как обычно происходит у старых животных), так как обонятельный эпителий деградировал.
Атрофия обратима
апоптоз Запрограммированная клеточная смерть. Форма гибели клетки, при которой она уменьшается в размерах, хроматин конденсируется и фрагментируется, мембрана уплотняется, и клеточное содержимое уничтожается без выхода в окружающую среду.
миелиновая оболочка Электроизолирующая оболочка, покрывающая аксоны многих нейронов. Ее образуют глиальные клетки, в центральной нервной системе - олигодендроциты. Они накручиваются на аксон, покрывая его множественными слоями мембраны. Изоляция намного увеличивает скорость проведения нервного импульса.
Эксперимент показывает, считают авторы, что стволовые клетки взрослого организма, находящиеся в дремлющем состоянии, можно вернуть к активной жизни и размножению, если активизировать восстановление теломер. В данном эксперименте моделью послужили мутантные мыши с неработающей теломеразой, но то же самое происходит и при возрастных изменениях в организме. Работа продемонстрировала принципиальную возможность омоложения тканей путем активизации теломеразы. Хотя на этом пути надо быть очень осторожными, так как теломераза активна в раковых клетках. В данном эксперименте ученые не столкнулись с раковым перерождением тканей, однако исключить такую возможность нельзя.
Гипотеза о роли теломера/теломеразы в старении клеток и развитии опухолевого роста стала получать все большую экспериментальную и клиническую поддержку и может быть продуктивно использована как для понимания некоторых вопросов канцерогенеза, так и для разработки новых путей противоопухолевой терапии.
Роль теломера и теломеразы в регуляции опухолевого роста
Теломерами называют концевые участки хромосом, состоящие из сотен повторяющихся строго определенных нуклеотидных последовательностей (TТAGGG)n. Эти последовательности, напоминающие «шапочки», надетые на концы хромосом, выполняют важную функцию в сохранении стабильности хромосом, предохраняя их от слияний, транслокаций и других поломок в процессе митоза.Из-за существования, так называемых, «проблем концевой репликации ДНК», выражающихся в невозможности полного восстановления длины теломера при каждом ресинтезе ДНК, в процессе деления соматических клеток происходит его последовательное укорочение. Достижение теломером минимальной длины, способной защитить хромосомы от повреждения при митозе, является сигналом для выхода клеток из митотического цикла. Исходя из этого, теломеры принято считать «биологическими часами клетки», их роль в процессах репликационного «старения» изучается.
Длина теломеров обычно определяется после расщепления клеточной ДНК мелкощепящими рестриктазами путем измерения терминальных рестрикционных фрагментов (теломеры не расщепляются) мечеными теломерными олигонуклеотидами в реакции блот-гибритизации и выражается числом «килобаз» (kb) .
В табл. 4.4.1. приведены данные о средней длине теломеров кроветворных клеток различных иерархических уровней.
Таблица 4.4.1. Длина теломеров различных кроветворных клеток (kb)
Из представленных данных следует, что наиболее длинные теломеры были выявлены в клетках тканей плода и новорожденных. В мононуклеарных и CD-34+ клетках периферической крови и костного мозга взрослых длина теломеров оказалась значительно ниже. В последние годы было установлено, что укорочение теломеров в детском возрасте происходит значительно скорее, чем у взрослых. Так, в работе Zeicher S., Palumbo Р., было показано, что у 9 детей в течение 3-х первых лет жизни скорость укорочения теломеров клеток крови оказалась в 4 раза выше, чем у взрослых, соответственно 270 bp и 50 bp в год.
Минимальная длина теломера, при которой еще возможно деление в нормальных тканях - 2 kb. Исходя из данных, полученных при культивировании фибробластов, об укорочении теломеров на 50 bp при каждом делении, нетрудно рассчитать, сколько митотических циклов может пройти клетка, имея ту или иную длину теломера, детерминированную уровнем клеточной дифференцировки, а также генетикой и возрастом индивидуума. Это число может быть значительным, составляя, например, для клеток плода и новорожденного 60-80 удвоений. Такие представления и дали основание считать теломеры «биологическими часами» клеток. Предполагается, что укорочение теломера является механизмом, определяющим число клеточных делений, предшествующих старению.
«Репродуктивное» старение клеток человека может быть разделено на 2 стадии: Ml (стадия смертности 1) и М2 (стадия смертности 2). Стадия Ml наступает после значительного укорочения теломерных участков хромосом, контролируется супрессорными белками р53 и pRb и выражается в «аресте» клеток, т.е. выходе их из митотического цикла временно или вследствие конечной дифференцировки. При недостаточности функциональной активности этих белков происходит критическое укорочение теломеров и наступает стадия М2, включающая механизм апоптоза.
Противостоит этим событиям теломераза - рибонуклеопротеиновый энзим , который используется в качестве матрицы для синтеза TTAGGG последовательностей в концевых участках хромосом, препятствуя таким образом укорочению теломеров.
Теломераза - нормальный компонент зародышевых и самообновляющихся тканей, но в большинстве соматических клеток отсутствует или присутствует в редуцированном количестве.
Таблица 4.4.2. Уровень активности теломеразы в нормальных гемопоэтических клетках (+ - +++ степень выраженности по данным, представленным в цитируемых источниках)
Система кроветворения является быстро обновляющейся тканью. Теломераза обнаруживается практически во всех дифференцированных клетках. Находясь там в количестве, недостаточном для иммортализации, теломераза способствует, по-видимому, замедлению темпа укорочения теломеров. В полипотентных стволовых клетках содержание теломеразы ниже, чем в коммитированных предшественниках.
Это казалось бы хорошо согласуется с тем, что в популяции стволовых клеток доля делящихся клеток много меньше, чем в популяции предшественников. Однако связывать активность теломеразы с пролиферативным статусом клеток было бы большим упрощением, поскольку известно, например, что активно пролиферирующие СD34-негативные предшественники имеют уровень активности теломеразы, сопоставимый с низко пролиферирующей популяцией стволовых клеток.
При культивировании CD34+ клеток активность теломеразы стимулируется смесью колониестимулирующих факторов, а цитокины, стимулирующие апоптоз (например, TGFb1), и высокие концентрации ретиноевой кислоты, напротив, снижают активность теломеразы. Митогенная стимуляция лимфоцитов повышает примерно в 20 раз активность теломеразы, которая постепенно снижается до исходного уровня через 5-10 последовательных удвоений.
Приведенные выше данные заставляют предположить существование эндогенного репрессора теломеразы.
Особенно демонстративно это следует из экспериментов по гибридизации теломер-позитивных и теломер-негативных клеток: в гибридных клонах, способных к пролиферации, уровень теломеразы оказался очень низким или не выявлялся вовсе.
Действительно, локус, ответственный за репрессию теломеразы, был выявлен на коротком плече хромосомы 3. Делеция региона 3р21 часто наблюдается при мелкоклеточном и не мелкоклеточном раке легкого и сопровождается увеличением активности теломеразы. Более того, введение нормальной хромосомы 3 в опухолевую клеточную линию с высокой активностью теломеразы вызывает ее снижение, постепенное укорочение теломеров и остановку пролиферации через 100 дней культивирования.
Эти данные являются основанием для следующих предположений:
- Супрессию теломеразы можно рассматривать как потенциальный способ подавления опухолевого роста;
- «Репродуктивное» старение клеток и, напротив, их иммортализация являются сложными многоступенчатыми процессами.
Высокая активность теломеразы характерна для большинства злокачественных опухолей. В табл.4.4.3 суммированы данные литературы о частоте высокой теломеразной активности при злокачественных новообразованиях различной локализации. Учитывались результаты определения теломеразной активности методом амплификации теломерных последовательностей в PCR-реакции (TRAP-метод). Метод этот отличается большой чувствительностью, недостатком его является возможность только полуколичественной оценки.
Таблица 4.4.3. Частота высокой активности теломеразы при раках разной локализации
*- активность выше базового уровня содержания фермента в нормальных клетках крови.
Рисунок 4.1. Пути старения клетки. Ген А, ген В, ген С - гены старения, картированные на хромосомах 4,1,7. Рисунок а - вариант старения клетки, когда работают все механизмы программы клеточного старения; программа продолжает выполняться при сохранении хотя бы одного из зффекторных механизмов старения (рис.b, с); условие иммортализации клетки - отключение всех механизмов старения (рис.d)
Приведенные данные показывают, что подавляющее большинство злокачественных опухолей характеризуется существенным повышением активности теломеразы. В клетках нормальных тканей, из которых исходит опухоль, активность теломеразы обычно отсутствует. Исключение составляют лишь стволовые кроветворные клетки, яички и яичники плода.
Определение активности теломеразы успешно используется для дифференциальной диагностики и прогноза течения злокачественных новообразований. Для злокачественных заболеваний, исходящих из кроветворных клеток, характерным является нарушение механизма, обеспечивающего стабилизацию хромосом: укорочение теломеров ниже критического предела приводит к снижению теломеразной активности и остановке деления.
Большинство онкогематологических заболеваний отличает сочетание высокой активности теломеразы с резким укорочением теломерных участков хромосом (ниже 5 kb).
Механизм возникновения такой закономерности остается нерасшифрованным: либо высокая активность теломеразы в опухоли возникает в ответ на укорочение теломеров и является результатом извращения нормальных регуляторных механизмов, либо в опухоли сохраняется высокая теломеразная активность образующей ее клоногенной стволовой клетки, следствием чего и является чрезмерная потеря теломерных последовательностей.
Теломеразная активность опухолевых клеток способствует высокому пролиферативному потенциалу, а неполноценность теломеров при продолжающемся клеточном делении формирует генетическую нестабильность, вызывает дополнительные мутации и хромосомные аберрации, лежащие в основе опухолевой прогрессии.
Интересные данные были получены Ohyashiki Y., Iwama Н.,е.а: при исследовании 93 больных с МДС у 35 пациентов было выявлено резкое укорочение теломеров. Именно в этой группе больных значительно чаще наблюдали низкую концентрацию гемоглобина, высокий процент бластных клеток, высокую частоту цитогенетических аномалий, чаще отмечалась лейкемическая трансформация.
Резкое повышение теломеразной активности (в 10-50 раз по сравнению с нормой) при ОМЛ, по мнению некоторых исследователей, является плохим прогностическим показателем и свидетельствует о лекарственной резистентности бластных кеток.
Итак, теломер/теломеразная гипотеза старения и рака может быть сформулирована следующим образом:
- прогрессивное укорочение теломера во всех соматических клетках, включая стволовые клетки обновляющихся тканей, является нормальным механизмом - биологическими часами, регулирующими клеточное старение;
- сигналом для наступления клеточного старения является укорочение до критического уровня одного или нескольких теломеров в клетке;
- теломераза репрессирована в большинстве соматических клеток, любые изменения в путях репрессии теломеразы вызывают реактивацию или повышение активности энзима;
- активация теломеразы либо любой другой механизм стабилизации теломеров в клетках опухоли является отличительным признаком всех иммортализированных популяций раковых клеток.
Перспективы использования ингибиторов теломеразы в противоопухолевой терапии
Исходя из всего сказанного в предыдущем разделе, представляется вполне реальным, что подавление активности теломеразы, может стать новым перспективным направлением противоопухолевой терапии. Назначение антителомеразных агентов вслед за стандартной противоопухолевой терапией (хирургия, облучение, химиотерапия) могло бы снизить пролиферативный потенциал резидуальных опухолевых клеток и предотвратить развитие рецидива. Ингибиторы теломеразы могли бы также быть использованы для профилактики развития опухоли в группе пациентов высокого риска и в начальных стадиях рака для профилактики метастазирования.В перспективности этого направления убеждают наблюдения над больными с особой формой нейробластомы у детей, при которой, несмотря на наличие метастазов, часто наступает спонтанная ремиссия. Отличительной особенностью этой формы нейробластомы является отсутствие активности теломеразы в опухолевых клетках.
В настоящее время можно прогнозировать развитие следующих направлений, рассчитанных на подавление теломеразной активности в опухолевых клетках:
- олигонуклеотидные антитела, преимущество которых заключается в том, что РНК-матрица теломеразы, обеспечивающая ее активное взаимодействие с теломером, легко может быть инактивирована связыванием с нуклеиновыми кислотами, в том числе и с олигонуклеотидными антителами.
- введение нормальной хромосомы 3, содержащей супрессор теломеразы, в опухолевые клетки; обнадеживающие результаты получены при введении хромосомы 3 в клеточные линии рака почки и рака грудной железы: снижение теломеразной активности подтверждалось уменьшением содержания мессенжера РНК, кодирующего каталитический протеиновый фрагмент теломеразы (hTERT) ; прекращение роста произошло после 23-43 удвоений популяции;
- использование дендритных вакцин, стимулирующих образование цитотоксических Т-лимфоцитов к hTERT-фрагменту теломеразы; эффективность таких вакцин была подтверждена в иммунизации ex vivo клеточных линий, полученных от больных с раком предстательной железы.
Другим ограничением может стать токсическое воздействие на стволовые клетки самообновляющихся тканей и герментативные органы. Однако большая длина теломеров в клетках этих тканей позволяет считать, что циторедуктивный эффект в опухолевых клетках наступит раньше, чем в нормальных клетках-мишенях, а последующая отмена препарата приведет к восстановлению теломеразной активности нормальных клеток.
Практическое применение этого направления терапии требует дальнейших теоретических и эксперимертальных исследований, но представляется весьма заманчивым.
Е.Б. Владимирская
Победить старение организма и приобрести бессмертие мечтает человечество на протяжении всего своего существования. Над достижением этой цели сейчас работают лучшие биологи мира. Возможно, мы подошли к ней уже совсем близко. Теломераза – недавно открытый фермент, отвечающий за бессмертие организма. Но чем будет это открытие? Спасением, сбывшейся мечтой или новым бичом человечества?
Совсем недавно было открыто, что за старение или бессмертие клеток отвечают окончания хромосом, названные теломерами. Апоптоз – биологически запрограммированный процесс старения клетки. Его задача в том, чтобы не дать размножаться клеткам с поврежденными ДНК. У многоклеточных организмов апоптоз отвечает за морфогенез – правильное образование и развитие тканей и органов. Делается это при помощи контроля скорости деления клеток. Одни клетки размножаются быстрее и давят на соседние ткани, в результате орган занимает нужное положение в организме.
Находящиеся на концах хромосом теломеры отвечают не только за бессмертие или старение организма. Они также предохраняют соединение хромосомы с участками ДНК других хромосом, таким образом, препятствуя мутации клетки. Старение основано на неспособности ДНК-полимеразы (фермента отвечающего за копирование ДНК при размножении клетки) копировать ДНК с самого её конца. Таким образом, при каждом делении теломеры на концах хромосом становятся всё короче. Этот процесс длительный, но со временем теломеры исчезают, ДНК хромосом начинает набирать ошибки и возникает мутация клетки. Со временем мутации достигают такого количества, что клетка становится неспособной обеспечивать саму себя питательными веществами и поддерживать постоянство внутренней среды. Клетка погибает.
Однако некоторые клетки имеют кардинальное отличие. Клетки внутренней стенки кишечника, клетки, отвечающие за образование сперматозоидов, а также бактерии и раковые клетки могут делиться бесконечно долго и никогда не стареют. Эта способность обеспечивается особым ферментом, способствующим копированию цепочки ДНК с самого её конца. Таким образом, ответственные за сохранение целостности хромосомы теломеры никогда не исчезают, и клетка становится бессмертной. Этот фермент называется теломераза.
В норме при исчезновении теломер, ДНК клетки с каждым делением накапливает ошибки. В результате ДНК приходит в негодность и клетка гибнет. Но бывает так, что очередная мутация затрагивает участок, кодирующий фермент теломеразу. Из-за этого уже накопившая ошибки ДНК прекращает свое дальнейшее разрушение, давая клетке бессмертие. Но из-за накопленных ошибок клетка не может выполнять свои функции, с этого момента все ресурсы клетки тратятся исключительно на её размножение. Ткань становится злокачественным новообразованием.
Нужно понимать, что активация теломеразы не является причиной появления рака. Например, клетки эндотелия кишечника благодаря теломеразе бессмертны, но при этом не являются злокачественными и успешно выполняют свои функции. Злокачественное образование имеет два кардинальных отличия:
— бессмертие клеток ткани в результате активации теломеразы;
— ошибки в ДНК клетки, из-за чего она не выполняет свои функции.
Именно оба этих фактора, а не только первый, отличают злокачественные клетки.
Способность влиять на теломеразу – ключ к бессмертию и избавлению человечества от онкологических заболеваний. Для избавления от рака необходимо научится отключать теломеразу у отдельных клеток, не затрагивая её функции в остальных тканях и органах. Добиться этого можно путем введения необходимых ферментов местно, в злокачественные ткани.
Добиться бессмертия – задача более сложная. При этом активирующий теломеразу препарат ТА-65 уже получен и поступил в продажу. Но изучение теломеразы не доведено до конца, некоторые её функции в различных тканях ещё не изучены. Несмотря на позитивные результаты от применения препарата, многие врачи рекомендуют использовать его только с разрешения специалиста и при его контроле. Другие врачи рекомендуют отказаться от препарата вовсе.
Главным компонентом препарата является циклоастрогенол – вещество природного происхождения, содержащееся в корне перепончатого астрагала. Его способность активировать теламеразу была доказана ещё в 2009 году. Вещество было опробовано на мышах. В ходе экспериментов обнаружилось, что препарат возвращает молодость особям, избавляет от многих хронических заболеваний. Негативных побочных эффектов не было обнаружено.
Несмотря на это некоторые врачи рекомендуют воздержаться от покупки препарата, обосновывая это отсутствием длительных клинических испытаний на людях. Тем не менее, препарат поступил в продажу и уже имеет множество постоянных покупателей. Курс приема ТА-65 рассчитан на три месяца, после чего необходимо делать перерыв на несколько недель. В день принимают от 1 до 4 таблеток. Их назначение возможно лишь в специализированных клиниках, после выяснения биологического возраста. Стоимость колеблется в зависимости от страны и способа приобретения. Упаковка в 30 таблеток оценивается в 15-25 тысяч рублей, упаковка в 90 таблеток оценивается в 40-55 тысяч рублей.
Видео: Теломеры и теломераза.
Физиологическое старение – это мультифакториальное явление, которое находится в зависимости от нескольких генетических и внешних факторов. Одним из генетических факторов, влияющих на скорость старения и продолжительность жизни живых организмов, является длина теломер, теломеры находятся на концах линейных хромосом.
Некоторые современные лаборатории заявляют, что могут спрогнозировать биологическое время вашей жизни. Все, что вам нужно сделать, чтобы узнать, сколько вы сможете прожить, это предоставить 5 мл крови и около 500-700 долларов США и подождать в течение 4-5 недель!
Старение и продолжительность жизни были и остаются загадкой для многих исследователей. Процесс старения зависит от нескольких факторов, включая наличие повреждений ДНК по причине оксидативного стресса, факторов окружающей среды, хронологического (паспортного) возраста, факторов риска, таких как несчастные случаи, и т.д. Предполагается, что помимо этого важную роль в процессе старения играют определенные структуры, называемые теломерами.
Теломеры – это особые структуры, которые находятся на концах линейных хромосом. Они защищают хромосомы и обеспечивают структурную стабильность молекулам линейной ДНК. Отмечено, что во время старения длина этих структур уменьшается.
Что такое теломеры?
Располагающиеся на концах линейных хромосом, теломеры представляют собой специфический набор некодирующих, повторяющихся последовательностей ДНК. Они образуют защитный колпачок на хромосомах и выполняют функцию аналогичную пластиковым наконечникам (эглетам) на концах шнурков.
Для поврежденных концов хромосом характерна «липкость» – они могут присоединяться к другим хромосомам, становясь причиной генетических аберраций. Теломерные повторы придают линейным хромосомам стабильность и не позволяют им изнашиваться и прикрепляться друг к другу.
Почти все теломеры имеют на одной нити общую последовательность Cn(A/T)m [где n>1, а m= 1-4] ,
тогда как другая нить с одним выступающим концом имеет общую последовательность Gn(T/A)m .
Они присутствуют в большинстве эукариотических клеток, а также в определенных прокариотических организмах с линейными хромосомами. У позвоночных теломеры состоят из множественных повторов последовательности: 5′-TTAGGG-3′.
Теломеры как генетические бомбы замедленного действия
Процесс репликации ДНК эукариот начинается в молекуле ДНК с нескольких участков. Синтез новой ДНК происходит посредством лидирующей нити (которая синтезируется непрерывно) и отстающей нити (характеризующейся прерывистым синтезом ДНК). Чтобы инициировать синтез ДНК, вовлеченному в этот процесс ферменту требуется короткий фрагмент РНК, называемый РНК-праймером. В результате крайняя часть 3′-конца отстающей нити остается нескопированной.
«Представьте фотокопировальный аппарат, который делает прекрасные копии вашего текста, но всегда начинает со второй строки каждой страницы и заканчивает ее предпоследней строкой»
- Геном: автобиография вида в 23-х главах (Мэтт Ридли)
- Genome: The Autobiography of a Species in 23 Chapters (by Matt Ridley)
Это явление носит название «концевой недорепликации» и может приводить к потере генетической информации, содержащейся на самом конце молекулы.
Наличие теломер на конце хромосомы предотвращает подобную потерю информации. Во время каждого цикла репликации, происходящего, когда клетка делится, чтобы дать начало двум новым клеткам, часть теломерной последовательности остается нескопированной. Вследствие этого при каждом делении клеток теломеры становятся все короче и короче, этот феномен получил название «укорачивание теломер».
После череды следующих друг за другом делений теломерный участок исчезает полностью, и клетка становится сенесцентной (старой). Таким образом, теломеры служат молекулярными часами или генетической бомбой замедленного действия и не позволяют клеткам быть бессмертными. Впервые это интересное явление ограниченности количества циклов деления, которые может претерпевать клетка, пронаблюдал Леонард Хейфлик в нормальных клетках животных и человека. Он показал, что нормальные клетки плода человека, в культуре, могут делиться всего 40-60 раз, после чего происходит их физиологическое старение. Хейфлик предположил, что именно такое клеточное старение играет важную роль в процессе физического старения.
И хотя укорачивание теломер был связано со старением, точно не известно, является ли оно причиной старения, или служит одним из признаков старения, как например провисание кожи и поседение волос. Тем не менее, исследования обнаружили положительную корреляцию между теломерами и продолжительностью жизни, а также заболеваемостью у людей.
В ходе исследования, проведенного Ричардом Коутоном (Университет штата Юта), испытуемые были разделены на две группы по признаку средней длины их теломер, измеренной с использованием клеток крови. Было установлено, что участники с более длинными теломерами прожили на пять лет дольше, чем участники с более короткими теломерами. Также было отмечено, что среди людей старше 60 лет те, у кого теломеры были короче, оказались в шесть раз более уязвимыми к смерти по причине сердечных заболеваний и имели в восемь раз более высокий риск смертельных инфекций.
Можно ли обратить старение вспять?
Хотя большая часть клеток в нашем организме имеет определенную продолжительность жизни, существует небольшая группа клеток, которые обладают бессмертием. Это возможно благодаря активности рибонуклеопротеидного фермента под названием теломераза, который может формировать и сохранять теломерные повторы на концах хромосом. Этот фермент присутствует во всех молодых клетках, однако в процессе повторяющего снова и снова деления клеток его количество снижается. В случае бессмертных клеток, таких как яйцеклетки и сперматозоиды, а также некоторые иммунные клетки, активность теломеразы остается постоянной.
Итак, можно ли посредством простой активации этого фермента во всех других клетках обращать вспять или останавливать процесс старения? Группа ученых из Гарвардской медицинской школы в Бостоне создала методами генетической инженерии мышей с измененной активностью теломеразы. Этим мышам дали достичь взрослого возраста, после чего в течение месяца поддерживали активность данного фермента. У мышей наблюдалось быстрое старение, однако восстановление активности теломеразы в период зрелости привело к обращению эффектов старения вспять.
Хотя ученые изучали эффект активации теломеразы не у нормальных мышей, а исследовали аномально стареющих мышей, поразительным результатом этого эксперимента стал вывод о том, что признаки старения может обращать вспять. Этот вывод был назван «эффектом Понсе де Леона» в честь исследователя Понсе не Леона, отправившегося на поиски Фонтана молодости. Тем не менее, значимость полученных данных для человека еще не подтверждена.
Постоянная активность теломеразы также наблюдается у чрезвычайно опасных бессмертных клеток – раковых. Укороченные, но стабильные теломеры найдены в нескольких видах раковых клеток. Таким образом, активация теломеразы в целях обращения вспять процесса старения сопровождается значительным риском, который также требует оценки.
Отмечено, что точная длина теломер колеблется у разных людей одного и того же возраста. Ученые утверждают, что измерение длины теломер может позволять предугадывать биологическое время жизни человека. Такие компании, как Life Length (Испания), Telome Health, Inc. (США) и SpectraCell Laboratories, Inc. (США) проводят анализ крови, определяя среднюю длину теломер и прогнозируя таким способом длительность жизни.
Хотя польза прогнозирования продолжительности жизни человека остается под вопросом, подобные тесты пригождаются в определении того, насколько человек здоров, насколько быстро он стареет, и насколько высок у него риск определенных заболеваний и нарушений. Результаты такого анализа могут служить предупреждением, мотивируя человека на ведение здорового образа жизни и применение надежных способов достижения долголетия.
Интернет-магазин www.technodom.kz/ — это качественная техника в Казахстане.