Таксотер: инструкция по применению. Лекарственный справочник гэотар Таксотер в комбинированной терапии

(использованного в виде тригидрата доцетаксела), вспомогательным веществом является полисорбат 80 - в объеме 0,5 мл. Прилагается растворитель: 191,1 мг этанола, а также 1,5 мл воды для инъекций.

Во флаконе конц. 80 мг объемом 2 мл содержится 80 мг активного вещества – доцетаксела (использованного в виде тригидрата доцетаксела), вспомогательным веществом является полисорбат 80 — 2 мл. Прилагается растворитель: 764,4 мг этанола, а также 6 мл воды дистиллированной для инъекций.

Во флаконе конц. доцетаксела 160 мг (использован в виде тригидрата доцетаксела), объем флакона 8 мл вспомогательными веществами являются этанол — 3,2 г и полисорбат 80 - 4,3 г.

Форма выпуска

Концентрат для смешивания инфуз. раствора (20 мг на 0,5 мл или 80 мг на 2 мл) представляет собой маслянистого состава раствор, имеющий желтый или коричневато-желтый цвет. Для приготовления используется прозрачный бесцветный растворитель. Выпускается препарат с растворителем во флаконах из бесцветного стекла первого типа, закупоренных резиновыми пробками и обжатых алюминиевыми колпачками с пластмассовыми крышечками flip-off, имеющими зеленый (конц. 20 мг) либо красный цвет (конц. 80 мг).

Концентрат для смешивания инфуз. раствора (20 мг в 1 мл) представляет собой раствор, имеющий желтый или коричнево-желтый цвет. В зависимости от концентрации действующего вещества цвет пластмассовой крышечки flip-off отличается:

• 20 мг во флаконах по 1 мл имеют крышечки зеленого цвета;
• 80 мг во флаконах по 4 мл выделено розовым цветом;
• 160 мг во флаконах по 8 мл – синим.

Флаконы запечатаны в контурные ячейковые упаковки ПВХ, запаяны ПЭ плёнкой и помещены в картонные пачки.

Фармакологическое действие

Обладает цитостатическим и противоопухолевым действием.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Данный противоопухолевый препарат имеет растительное происхождение и относится к группе таксоидов . Механизм действия основывается на накоплении тубулина в микротрубочках и препятствованию их распада для нарушения процесса деления клеток опухоли. Активное вещество преимущественно проявляет активность по отношению к клеткам, продуцирующим избыточное количество Р-гликопротеина (сокр. Р-gР), который кодируется геном мультирезистентности к химиотерапевтическим ЛС.

Исследования in vivo показали, что Таксотер обладает широким спектром активности по отношению к опухолям у лабораторных мышей (перевитых человеческих опухолевых клеток). Эффективность была установлена для , рака яичников , желудка , головы и шеи, немелкоклеточного рака легкого , гормонорезистентного рака предстательной железы .

Характеристика фармакокинетики доцетаксела : дозозависимая, трехфазная модель со временем полувыведения α, β, γ фазы - 4 минуты, 36 минут и 11 часов соответственно.

Активное вещество связывается с плазменными белками крови на ≥95%. Тертбутиловая эфирная группа доцетаксела подвергается окислению системой изоферментов Р450. В течение недели происходит выведение: почками с мочой (от 6% дозы), через ЖКТ вместе с калом (75%), 80% введенной дозы в первые двое суток выделяется в виде неактивных метаболитов с каловыми массами.

Проведение комбинированной терапии доцетакселом в комплексе с , не приводит к изменению их фармакокинетических показателей.

Показания к применению

Таксотер применяется при лечении опухолей и прочих новообразований в комбинации с различными препаратами:

• рак молочной железы (операбельный): Таксотер применяется в комплексе с , при адъювантной ) может быть без или с поражением регионарных лимфоузлов;
• РМЖ (операбельный) с гиперэкспрессией HER 2 в комплексе с Доксорубицином и Циклофосфамидом и последующей терапией Таксотера с Трастузумабом );
• РМЖ местнораспространенный либо метастатический в комплексе с Доксорубицином как лечение первой линии, монотерапия, либо с ;
• метастатический РМЖ с гиперэкспрессией HER 2 (в комбинации с Трастузумабом , ЛС 1-й линии).

• местнораспространенный тип либо метастатический немелкоклеточный тип рака легкого в случае неэффективности химиотерапии как препарат монотерапии;
• нерезектабельный местнораспространенный тип либо метастатический немелкоклеточный в комплексе с Цисплатином или с как альтернативное лечение для базирующейся на Цисплатине терапии – в качестве лекарственного средства 1-й линии.

Злокачественные новообразования яичников

• метастатическое злокачественное новообразование яичников: Таксотер применяется в случае неэффективности предыдущей химиотерапии первой линии и применяется как монотерапия либо препарат второй линии.

• гормонорезистентный метастатический (андрогеннезависимый AI) рак предстательной железы в комплексе с либо .

• при метастатическом раке желудка , включая новообразования области перехода пищевода в желудок – в комплексе с Цисплатином , Фторурацилом как лечение первой линии.

Злокачественные новообразования головы, а также шеи

• при местнораспространенном плоскоклеточном раке головы, а также шеи Таксотер используется в комплексе с Цисплатином , Фторурацилом – в качестве индукционной терапии.

Противопоказания

Противопоказания необходимо учитывать применяя Таксотер как в монотерапии, так и в комбинации с прочими ЛС:

• наличие реакций гиперчувствительности к активному доцетакселу либо полисорбату 80 ;
• схожее количество нейтрофилов – в пределах 1500/мкл в периферической крови;
• выраженные функциональные нарушения печени;
• беременные или кормящие грудью пациентки;
• детская возрастная группа до 18 лет.

С осторожностью применяют Таксотер с препаратами, способными индуцировать или ингибировать изоферменты 3А цитохрома Р450, а также метаболизироваться с их помощью. К ним относятся , различные противогрибковые средства из имидазолов (к примеру, ), Тролеандомицин , Ритонавир и ингибиторы ферментов — протеаз.

Побочные действия

Частота развития побочных реакций указаны с использованием классификации НПР ВОЗ:

• очень часто возникали побочные реакции, если ≥10 %;
• часто 1-10% случаев;
• нечасто, когда 0,1 — 1%;
• редко возникали 0,01 — 0,1%;
• очень редко наблюдались – меньше 0,01%.

Монотерапия Таксотером

Могут возникать следующие реакции со стороны различных систем, органов человеческого организма:

• Кровь и лимфатическая система: ≥10 % обратимая или некумулятивная нейтропения , инфекции;1-10 % - развитие тяжелых инфекций на фоне понижения количества нейтрофилов в периферическом объеме крови, сепсис , пневмония , возможен — смертельный исход, тромбоцитопения , анемия , .
• Иммунная система: в ≥10 % случаев возникали легко или умеренно выраженные аллергические реакции в первые минуты в/в инфузий и проявлялись в виде гиперемии кожных покровов, сыпи, зуда, чувства стеснения в груди, боли в спине, одышки, лекарственной лихорадки, озноба; «часто» наблюдались более тяжелые аллергические реакции в виде сниженного АД, бронхоспазма, .
• Кожа и подкожные ткани: «очень часто» наблюдались обратимые реакции кожи слабо и умеренно выраженные в виде локализованных высыпаний с зудом на руках, ногах, лице, груди, а также гипо- либо гиперпигментацией ногтей, боли и онихолизис (потеря ногтя), ; у 1-10 % развивались тяжелые кожные реакции: высыпания с десквамацией , тяжелые проявления синдрома поражения ладоней.
• ЖКТ: «очень часто» побочные реакции возникали в виде тошноты, рвоты, поноса, анорексии , ; часто - эзофагит , боль в эпигастрии, сильные кровотечения желудочно-кишечного тракта.
• Печень и желчевыводящие пути: ≥10 % - увеличение сывороточной активности ферментов АСТ, АЛТ, ЩФ , количества .
• Нервная система: ≥10 % - , дизестезия , чувство жжения, мышечная слабость, нарушение вкуса; 1-10 % - тяжелые проявления нейросенсорных, нейромоторных реакций; 0,1-1% - тяжелые нарушения вкусовых ощущений.
• Сердце: «часто» возникали нарушения сердечного ритма; нечасты случаи возникновения сердечной недостаточности .
• Сосуды: у 1-10 % наблюдалось повышение или снижение АД и кровотечения.
• Дыхательная система: одышка.
• Опорный аппарат: миалгия , артралгия .
• Общее: отеки , увеличение веса тела.

Таксотер в комбинированной терапии

• С : увеличение частоты возникновения анемии , нейтропении , тромбоцитопении , инфекций , в том числе тяжелые формы, возникновение ощущения тошноты, рвота, понос, стоматит , сердечная недостаточность , выпадение волос, при этом снижается частота развития аллергических реакций (со стороны кожи, ногтей, задержки жидкости), развитие анорексии, нейросенсорных и моторных реакций, гипотензии , миалгии , астении .
• С Доксорубицином и Циклофосфамидом (по схеме ТАС ): снижение частоты возникновения нейтропении , анемии , инфекций, аллергических реакций, отеков, побочных реакций нервной системы, диареи, аритмии, но увеличение частоты анемии, тромбоцитопении , стоматита , тошноты, рвоты, запора, нарушений вкуса, артралгии и . Дополнительные побочные реакции: , миелоидная , миелодиспластический синдром . Причем, Г-КСФ способен снизить частоту нейтропении и последующих нейтропенических инфекций на 60%.
• С Капецитабином : более часты побочные эффекты со стороны ЖКТ, артралгии , тяжелые тромбоцитопения и анемия , гипербилирубинемия , ладонно-подошвенный синдром , однако, более редки случаи нейтропении , алопеции , онихолизиса , астении и миалгии , анорексии и сниженного аппетита. Дополнительные побочные реакции: , сухость и полости рта, дерматиты и эритематозные сыпи, пирексия , боли в конечностях, в спине, проявления летаргии (сонливость, оцепенение, заторможенность), одышка и кашель, носовые кровотечение, парестезия , головокружение, периферическая нейропатия, дегидратация.
• С Трастузумабом : чаще возникает тошнота, и прочие вышеописанные нарушения ЖКТ на фоне Таксотера, а также нейтропения , артралгия , развивается анорексия , тяжелые токсические проявления 4-й степени, сердечная недостаточность (в комбинации с предварительной адъювантной терапией с антрациклинами ). Более редки случаи нейтропении 3 и 4 степени, астении, алопеции, поражений ногтей, кожных высыпаний, рвоты, стоматита и миалгии. Дополнительные побочные эффекты: слезотечение, конъюнктивиты и воспаления слизистых оболочек, эритема , назофарингиты , носовые кровотечения, ринорея , гриппоподобные проявления, кашель, повышенная температура, озноб, летаргия либо бессонница , одышка, несварение , парестезия , головные боли.
• Схема АС-ТН ведет к увеличению частоты развития большинства побочных реакций, к примеру, алопеции , анемии , тромбоцитопении , ощущение тошноты, миалгии , артралгии , сердечной недостаточности и прочее. Реже наблюдались: тяжелая и фебрильная нейтропения , задержка жидкости, проявления нейросенсорных, нейромоторных реакций, сыпи с десквамацией, аллергических реакций. Дополнительно: бессонница , повышение количества креатинина в крови.
• С либо Карбоплатином : увеличение частоты возникновения тромбоцитопении , тошноты, диареи, анорексии, местных реакций. Снижение случаев нейтропении , анемии, инфекций, кожных реакций и поражений ногтей, отеков, стоматитов, нейросенсорных и в меньшей степени - нейромотороных реакций, алопеции , астении , миалгии . Дополнительно может возникать , в т.ч. при отсутствии инфекции, а также боли.
• С или Преднизоном : значительное уменьшение частоты побочных проявлений в виде анемии, инфекции, нейтропении , тромбоцитопении , аллергических реакций, миалгии , артралгии , нейросенсорных, нейромоторных реакций, выпадения волос, сыпи с десквамацией, анорексии, задержки жидкости, вышеуказанных реакций ЖКТ на фоне Таксотера, кроме — нарушения вкуса и сердечной недостаточности , случаи которых учащаются. Дополнительно: носовые кровотечения, кашель, слезотечение, одышка.
• С Цисплатином и Фторурацилом чаше наблюдается анемия, тромбоцитопения , фебрильного типа нейтропения и развитие нейтропенических инфекций (в том числе при использовании Г-КСФ ), возможно возникновение тошноты с рвотой, развитие анорексии , стоматита , диареи, эзофагита/дисфагии и болей при глотании. При этом более редкими становятся инфекции и аллергические проявления, отеки, невропатии, миалгия , а также алопеция . Дополнительный список побочных реакций: лихорадка , летаргические проявления, изменение слуха, головокружения, слезливость, изжога, миокарда, конъюнктивит , снижение веса.

Информация об использовании Таксотера после регистрации

Установлено, что на фоне доцетаксела и химиотерапевтических средств и/или облучения «очень редко» возникали острая форма миелоидной лейкемии и миелодиспластический синдром . Кроме того, со стороны отдельных органов, систем были получены следующие данные:

• Кровь и лимфатическая система: зафиксированы случаи угнетения кроветворения в костном мозгу, развития синдрома ДВС (диссеминированного внутри сосудистого свертывания ) чаще всего в сочетании с сепсисом либо поли органной недостаточностью .
• Иммунная система: «редко» , вплоть до летального исхода (вероятность больше при отсутствии премедикации).
• Нервная система: «редко» судороги или преходящие потери сознания, иногда возникающие непосредственно при в/в инфузиях.
• Органы зрения: «редко» слезотечение, конъюнктивит , визуальные расстройства, «очень редко» обструкции слезного канала, вплоть до его разрыва.
• Органы слуха: «редко» случаи ототоксического влияния препарата, нарушение и/или потеря слуха.
• ССС: венозные тромбоэмболические осложнения, .
• Дыхательная система: респираторный острый дистресс синдром , интерстициальная пневмония или болезнь легких, дыхательная недостаточность, легочный фиброз и прочие осложнения, которые могут спровоцировать летальный исход.
• ЖКТ: «редко» перфорация , колит , кишечная непроходимость , обструкция .
• Печень и желчевыводящие пути: гепатит , возможен смертельный исход у больных с заболеваниями печени.
• Эпидермис: , многоформная эритема , синдром Стивенса-Джонсона , токсический некролиз . Лимфангиэктатический отек может привести к подобным склеродермии изменениям.
• Местные реакции: редки случаи феномена возврата местного лучевого эффекта в области ранее облученной, а также развитие отека легких.
• Почки и мочевыводящие пути: ухудшение функционального состояния почек, вплоть до почечной недостаточности в связи с нефротоксическим действием препарата.
• Обмен веществ: гипонатриемия , вызванная дегидратацией, пневмонией и рвотой.

Таксотер, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Таксотер необходимо вводить в/в капельно на протяжение 1 ч один раз в три недели.

Премедикация ГКС

Чтобы предупредить реакций гиперчувствительности и уменьшить задержку жидкости при отсутствии противопоказаний, до терапии Таксотером (за 1 день) начинают премедикацию ГКС , к примеру, Дексаметазоном . Его принимают: внутрь 16 мг за два приема в течение суток на протяжении 3 дней.

В целях снижения риска гематологических осложнений профилактически вводят гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (сокр. Г-КСФ) .

Различные типы рака молочной железы (РМЖ)

Использование адьювантной терапии: операбельный РМЖ с и без поражений регионарных лимфоузлов, дозировка составляет 75 мг на м квадр. через 1 ч после введённого Доксорубицина в дозе 50 мг/м квадр. и Циклофосфамида в дозе 500 мг/м квадр. каждые три недели (по схеме ТАС). Рекомендовано проводить 6 циклов. Дозировка для операбельного РМЖ с гиперэкспрессией HER 2:

• Химиотерапия АС-ТН : АС (1–4-й цикл) Доксорубицин 60 мг на м квадр. с последующим введением Циклофосфамида 600 мг на м квадр. повторяя через 21 день;
• ТН (5–8-й цикл): Доцетаксел 100 мг на м квадр. один раз в три недели 4 цикла + Трастузумаб каждую неделю (через 3 недели после АС в 1-й день вводят нагрузочную дозу Трастузумаба — 4 мг на кг, 2-й — 100 мг/м квадр. доцетаксела; 8-й, а также и 15-й - 2 мг на кг Трастузумаба. Циклы 6–8: в 1-й день- 100 мг на м квадр. доцетаксела и 2 мг на кг Трастузумаба, 8-й и 15-й - 2 мг на кг Трастузумаба. После 3 недель с 1-го дня 8-го цикла - 6 мг/кг Трастузумаба вводят каждые 3 недели. Трастузумаб рекомендуется вводить на протяжении года.

Местнораспространенный либо метастатический РМЖ

• Терапия первой линии: вводить доцетаксел 75 мг на м квадр. вводится с Доксорубицином в дозе 50 мг на м квадр.
• Терапия второй линии: доза доцетаксела как препарата монотерапии — 100 мг на м квадр. При комбинировании с Трастузумабом еженедельно Таксотер вводят по 100 мг на м квадр. каждые три недели (начиная после введения 1-й дозы Трастузумаба и продолжают непосредственно после его введения).
• Комбинированная терапия с Капецитабином : стандартная доза доцетаксела 75 мг на м квадр. каждые три недели + 1250 мг на м квадр. Капецитабина принимать внутрь два раза в сутки через 0,5 ч после еды на протяжение 2 недель, затем — недельный период отдыха.

Разновидности немелкоклеточного рака легкого

В случае, если не получалась ранее химиотерапия, то рекомендованная схема лечения включает: 75 мг на м квадр. доцетаксела , затем сразу - введение 75 мг на м квадр. Цисплатина введение за 0,5-1 час либо 6 мг на мл в 1 мин Карбоплатина (AUC) за 0,5-1 час. При неэффективности химиотерапии рекомендуется проводить монотерапию доцетакселом , дозировка: 75 мг на м квадр.

Метастатические злокачественные новообразования яичников

Проводят терапию второй линии применяя в монотерапии доцетаксел в дозе 100 мг на м квадр.каждые три недели.

Злокачественные новообразования предстательной железы

Предписываемая дозировка Таксотера — 75 мг на м квадр. один раз в три недели. Рекомендовано длительно принимать Преднизон или Преднизолон по 5 мг внутрь за 2 раза в течение суток.

Рак желудка и области пищеводно-желудочного перехода

Рекомендованная доза Таксотера — 75 мг на м квадр. + последующая в/в инфузия (1–3 часа) Цисплатина в дозе 75 мг на м квадр., исключительно в 1-й день последующих циклов химиотерапии. После инфузии Цисплатином следует провести суточную в/в инфузию с Фторурацилом в дозе 750 мг на м квадр. на протяжение 5 суток. Лечение необходимо повторять каждые три недели. Дополнительно рекомендуется премедикация противорвотными препаратами и соответствующая гидратация для терапии Цисплатином .

Злокачественные новообразования головы, шеи

Следует проводить премедикацию, используя противорвотные препараты с соответствующей гидратацией перед и после введения препарата Цисплатин , а также профилактику нейтропенических инфекций (использовать ).

Индукционная химиотерапия и последующая лучевая терапия

Проводить в первый день циклов химиотерапии рекомендуемая доза Таксотера — 75 мг на м квадр. одночасовой в/в инфузии + последующее введение 75 мг на м квадр. Цисплатина 1 час. Затем необходимо непрерывно вводить в/в инфузионно Фторурацил — 750 мг на м квадр. в сутки 5 дней. Повторять схему каждые три недели на протяжении 4 циклов, затем – провести лучевую терапию.

Индукционная химиотерапия и последующая химиолучевая терапия

Проводить в первый день циклов химиотерапии рекомендуемая доза Таксотера — 75 мг на м квадр. в/в инфузии + последующая 0,5–3-часовая в/в инфузия Цисплатином в дозе 100 мг на м квадр. Затем необходимо непрерывно вводить в/в инфузионно Фторурацил — 1000 мг на м квадр. в сутки 4 дня. Повторять схему каждые три недели на протяжении всего 3 циклов, затем – провести химиолучевую терапию.

Инструкция по приготовлению инфузионного раствора Таксотера

Чтобы приготовить предварительно смешанный раствор концентрации доцетаксела в 10 мг на мл следует концентрат для приготовления инф. раствора предварительно развести в растворителе, имеющемся в упаковке. Для этого всё содержимое флакона вместе с растворителем при соблюдении асептических условий наберите иглой в шприц, разместив флакон немного под углом и вводите во флакончик с Таксотером. Далее полученную смесь перемешайте, переворачивая, но не встряхивая флакон, вверх и затем — вниз на протяжение 45 секунд. Оставьте смесь на 5 минут в условиях комнатной температуры и проверьте гомогенность, прозрачность, наличие пены в полученном растворе. Проверьте на наличие осадка: при обнаружении – уничтожить.

Следующий этап использования приготовленного инф. раствора предполагает предварительное смешивание раствора в соответствии с необходимой дозой и дальнейшего введения в инф. мешок или флакон (при условии содержания 250 мл 5-процентного раствора или 0,9-процентного ). Перемешайте инф. мешок или флакон вращательными движениями. Инфузию следует проводить не позже, чем через 4 часа после приготовления (1 ч введения включительно) при соблюдении 25 °C температуры хранения и стандартных условий освещения.

Передозировка

Симптоматика: подавленная функция костного мозга, мукозит , периферическая нейротоксичность.

Способ лечения: доцетаксела неизвестен, потому при передозировке больного госпитализируют, назначают Г-КСФ , проводят симптоматическую терапию с постоянным контролем жизненно важных функций.

Взаимодействие

• ведет к снижению клиренса доцетаксела на 50%.
• Одновременное применение доцетаксела с Карбоплатином приводит к увеличению клиренса Карбоплатина на 50% в сравнении с показателями при монотерапии Карбоплатином.

Условия продажи

Для приобретения противоопухолевого препарата Таксотер необходим рецепт.

Условия хранения

Необходимо, чтобы место было защищено от лучей света, а температура — в пределах 2–25° Цельсия. Рекомендуется ограничить доступ детям.

Если упакованный препарат с растворителем хранился в холодильнике, то перед смешиванием следует их подержать при комнатной температуре около 5 минут.

Срок годности

Не использовать по истечении 36 месяцев от даты, указанной на упаковке.

Особые указания

Лечение Таксотером должно проводиться исключительно в условиях стационара, курироваться опытным врачом, специализирующимся на противоопухолевой химиотерапии. Необходимо тщательное наблюдение за клиническими показателями крови.

Доцетаксел обладает генотоксическим действием и способен нарушать мужскую , потому при лечении доцетакселом и 6 мес. после окончания следует воздержаться от зачатия ребенка. Пациентам рекомендуется до начала лечения совершить консервацию спермы .

Аналоги

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

• Доцет;
• Доцетакс;
• Доцетаксел;
• Доцетактин;
• Таксолик.

Таксотер – препарат с цитостатическим, противоопухолевым действием.

Форма выпуска и состав

Таксотер выпускают в форме концентрата для приготовления раствора для инфузий: прозрачного, от коричневато-желтого до желтого цвета (20 мг/0,5 мл: во флаконах по 0,61 или 2,36 мл с растворителем (13% этанол в воде для инъекций), по 1 флакону в контурных ячейковых упаковках, по 1 упаковке в картонной пачке; 20 мг/мл: во флаконах по 1, 4, 8 мл, по 1 флакону в контурных ячейковых упаковках).

В состав 1 флакона 20 мг/0,5 мл препарата входит:

• Активное вещество: доцетаксел – 20 или 80 мг (в виде доцетаксела тригидрата);
• Вспомогательные компоненты: полисорбат 80.

Прилагаемый растворитель: этанол, вода для инъекций.

В состав 1 флакона 20 мг/1 мл препарата входит:

• Активное вещество: доцетаксел – 20, 80 или 160 мг (в виде доцетаксела тригидрата);
• Вспомогательные компоненты: полисорбат 80, безводный этанол.

Показания к применению

Таксотер назначают при лечении рака молочной железы (РМЖ), включая:

• Операбельный РМЖ (одновременно с циклофосфамидом и доксорубицином, адъювантная химиотерапия): с поражением регионарных лимфоузлов; без поражения регионарных лимфоузлов у больных с показаниями к проведению химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для проведения первичной химиотерапии ранних стадий РМЖ (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: возраст менее 35 лет, отрицательный статус прогестероновых и эстрогеновых рецепторов, размер опухоли больше 2 см, высокая гистологическая/нуклеарная степень злокачественности опухоли (степень 2-3));
• Операбельный РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (циклофосфамид и доксорубицин с последующим применением Таксотера с трастузумабом по схеме АС ТН);
• Метастатический или местнораспространенный РМЖ (одновременно с доксорубицином, терапия 1-й линии);
• Метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (одновременно с трастузумабом, терапия 1-й линии);
• Метастатический или местнораспространенный РМЖ при неэффективности проведения предшествующей химиотерапии с применением алкилирующих средств или антрациклинов (монотерапия);
• Метастатический или местнораспространенный РМЖ при неэффективности проведения предшествующей химиотерапии с применением антрациклинов (одновременно с капецитабином).

Также Таксотер назначают при лечении следующих злокачественных новообразований:

• Немелкоклеточный рак легкого: нерезектабельный метастатический или местнораспространенный немелкоклеточный рак легкого (одновременно с цисплатином; одновременное применение Таксотера с карбоплатином является альтернативным вариантом лечения для основанной на цисплатине терапии, терапия 1-й линии); метастатический или местнораспространенный немелкоклеточный рак легкого при неэффективности предшествующей химиотерапии (монотерапия);
• Рак желудка: метастатический рак желудка, включая рак зоны пищеводно-желудочного перехода (одновременно с фторурацилом и цисплатином, терапия 1-й линии);
• Рак предстательной железы: метастатический андрогеннезависимый (гормонорезистентный) рак предстательной железы (одновременно с преднизолоном или преднизоном);
• Рак яичников: метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии (монотерапия, терапия 2-й линии);
• Рак шеи и головы: местнораспространенный плоскоклеточный рак шеи и головы (одновременно с фторурацилом и цисплатином, индукционная терапия).

Противопоказания

• Сходное количество нейтрофилов в периферической крови менее 1500/мкл;
• Выраженные функциональные нарушения печени;
• Беременность и период кормления грудью;
• Возраст до 18 лет;
• Гиперчувствительность к доцетакселу или полисорбату 80.

При одновременном применении Таксотера с другими лекарственными средствами необходимо также учитывать противопоказания к их применению.

Таксотер следует применять с осторожностью одновременно с препаратами, индуцирующими или ингибирующими изоферменты цитохрома Р450 3А, либо метаболизирующимися с помощью изоферментов цитохрома Р450 3А, включая терфенадин, циклоспорин, противогрибковые лекарственные средства из группы имидазолов (итраконазол, кетоконазол), ингибиторы протеазы (ритонавир), тролеандомицин и эритромицин.

Способ применения и дозировка

Таксотер можно применять только в специализированных стационарных условиях под наблюдением врача с опытом проведения противоопухолевой химиотерапии.

Чтобы предупредить реакции повышенной чувствительности, а также для уменьшения задержки жидкости, всем больным, за исключением пациентов с раком предстательной железы, при отсутствии противопоказаний до введения Таксотера следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами, например, дексаметазоном, внутрь 2 раза в день по 8 мг. Препарат принимают 3 дня, начиная за один день до введения Таксотера. Больным с раком предстательной железы, получающим сопутствующее лечение преднизолоном или преднизоном, премедикацию проводят дексаметазоном по 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала введения Таксотера.

С целью понижения риска возникновений гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение Г-КСФ (гранулоцитарного колониестимулирующего фактора). Таксотер следует вводить внутривенно капельно один раз в 3 недели в течение 1 часа.

Терапию можно проводить при количестве в периферической крови нейтрофилов ≥1500/мкл. При развитии фебрильной нейтропении, снижении числа нейтрофилов менее 500/мкл длительностью более 1 недели, усиливающихся при повторных введениях (кумулятивных) или выраженных кожных реакциях либо выраженной периферической нейропатии во время терапии, доза Таксотера при следующих введениях должна быть уменьшена со 100 до 75 мг/м 2 и/или с 75 до 60 мг/м 2 . При сохранении подобных реакций терапию прекращают.

Побочные действия

При проведении монотерапии в дозах 75 или 100 мг/м 2 возможно развитие следующих побочных действий:

• Иммунная система: очень часто – аллергические реакции, которые обычно развиваются в течение нескольких минут после начала внутривенной инфузии и бывают умеренно или легко выраженными (чувство стеснения в груди, гиперемия кожных покровов, боль в спине, сыпь в сочетании с зудом и без него, одышка, озноб или лекарственная лихорадка); часто – тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся понижением артериального давления и/или бронхоспазмом или эритемой/генерализованной сыпью (исчезают после прекращения инфузии и проведения соответствующего лечения);
• Дыхательная система, органы средостения и грудной клетки: очень часто – одышка; часто – тяжелая одышка;
• Нервная система: очень часто – легкие или умеренно выраженные нейромоторные и нейросенсорные (дизестезия, парестезия, боли, включая чувство жжения) реакции, проявляющиеся главным образом мышечной слабостью, нарушение вкусовых ощущений; часто – тяжелые нейромоторные и нейросенсорные реакции; нечасто – тяжелое нарушение вкусовых ощущений. При развитии этих неврологических симптомов нужно провести коррекцию режима дозирования. При упорном сохранении симптомов терапию прерывают;
• Кровь и лимфатическая система: очень часто – обратимая и некумулятивная нейтропения (в 96,6% случаев у больных, не получавших Г-КСФ); часто – тяжелые инфекции, сочетающиеся с уменьшением количества нейтрофилов в периферической крови (менее 500/мкл); тяжелые инфекции, включая пневмонию и сепсис, в т.ч. и со смертельным исходом; тромбоцитопения (меньше 100000/мкл); сочетающиеся с тромбоцитопенией (меньше 50000/мкл) и анемией (гемоглобин меньше 11 г/дл) кровотечения, в т.ч. и с тяжелой анемией (гемоглобин меньше 8 г/дл); нечасто – тяжелая тромбоцитопения;
• Кожа и подкожные ткани: (иногда дополнительное влияние на развитие этих реакций оказывает сочетание нескольких факторов: основное заболевание, сопутствующая терапия и сопутствующие инфекции) очень часто – обратимые кожные реакции, обычно умеренно или слабо выраженные высыпания, локализованные, главным образом, на ногах и руках, а также на грудной клетке и лице, часто сопровождающиеся зудом; высыпания обычно возникают в течение 7 дней после введения инфузии доцетаксела; нарушения ногтей, характеризующиеся гипер- или гипопигментацией, онихолизисом и болью, алопеция; часто – тяжелые кожные реакции (высыпания с последующей десквамацией), включая тяжелый синдром поражения стоп и ладоней, что может стать причиной прерывания или прекращения лечения; нечасто – тяжелая алопеция;
• Желудочно-кишечный тракт: очень часто – анорексия, тошнота, диарея, рвота, стоматит; часто – тяжелые тошнота, рвота, стоматит или диарея, запор, желудочно-кишечные кровотечения, эзофагит, боли в эпигастрии, включая сильные; нечасто – желудочно-кишечные кровотечения, запоры и эзофагит, протекающие в тяжелой форме;
• Печень и желчевыводящие пути: часто – повышение сывороточной активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в крови, больше чем в 2,5 раза превышающее верхнюю границу нормы;
• Сердце и сосуды: часто – нарушения сердечного ритма, кровотечение, повышение или снижение артериального давления; нечасто – сердечная недостаточность;
• Скелетно-мышечная и соединительная ткани: очень часто – миалгия; часто – артралгия;
• Местные реакции и общие расстройства: очень часто – астения, включая тяжелую астению; локализованный и генерализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза; задержка жидкости. Обычно периферические отеки начинаются с нижних конечностей и могут переходить в генерализованные с прибавкой массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости не сопровождается острыми эпизодами олигурии или понижением артериального давления и не является кумулятивной; часто – реакции в месте введения Таксотера, обычно слабо выраженные и проявляются как гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебиты, кровоизлияния из пунктированной вены или отека вены, резко выраженный локализованный и генерализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза, а также задержка жидкости в тяжелых формах.

При применении Таксотера одновременно с другими препаратами в сравнении с монотерапией возможно изменение частоты развития побочных действий:

• Таксотер с доксорубицином: увеличение частоты развития нейтропении, фебрильной нейтропении, анемии, тромбоцитопении, инфекций, рвоты, тошноты, запора, диареи, стоматита, сердечной недостаточности, алопеции; уменьшение частоты развития аллергических и кожных реакций, поражений ногтей, задержки жидкости, анорексии, гипотензии, нейромоторных и нейросенсорных реакций, нарушений ритма, повышения активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина в крови, астении, миалгии;
• Таксотер с капецитабином: увеличение частоты развития нарушений желудочно-кишечного тракта, артралгии, анемии и тяжелой тромбоцитопении, гипербилирубинемии, ладонно-подошвенного синдрома; уменьшение частоты развития тяжелой нейтропении, нарушений ногтей, алопеции, астении, миалгии, анорексии и снижения аппетита. Дополнительно наблюдались: сухость во рту, диспепсия, боли в горле, кандидоз полости рта, эритематозная сыпь, дерматит, пирексия, изменение цвета ногтей, боли в конечностях и спине, летаргия, кашель, одышка, парестезии, носовое кровотечение, головная боль, головокружение, дегидратация, периферическая нейропатия, снижение веса и слезотечение;
• Таксотер одновременно с циклофосфамидом и доксорубицином (схема ТАС): увеличение частоты развития тромбоцитопении, нетяжелой анемии, рвоты, тошноты, стоматитов, запора, нарушений вкуса, артралгии, алопеции, астении; уменьшение частоты развития тяжелой анемии, нейтропении, фебрильной нейтропении, аллергических реакций, инфекций, периферических отеков, поражения ногтей, нейромоторных и нейросенсорных реакций, аритмии, диареи. Дополнительно наблюдались: энтероколит, колит, перфорация толстого кишечника без летальных исходов, острая миелоидная лейкемия/миелодиспластический синдром;
• Таксотер с доксорубицином, циклофосфамидом и трастузумабом (схема АС ТН): увеличение частоты развития алопеции, анемии, тромбоцитопении, тошноты, стоматита, рвоты, диареи, запора, анорексии, болей в животе, повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и щелочной фосфатазы, миалгии, поражений ногтей, артралгии, инфекций 3-4 степени тяжести, сердечной недостаточности; уменьшение частоты развития задержки жидкости, нейтропении 3-4 степени тяжести, нейромоторных и нейросенсорных реакций, сыпи и десквамации, аллергических реакций. Дополнительно наблюдались: повышение концентрации креатинина в крови, бессонница;
• Таксотер с трастузумабом: увеличение частоты развития тошноты, диареи, запора, болей в животе, нарушения вкуса, фебрильной нейтропении, артралгии, анорексии, токсических явлений 4-й степени тяжести, случаев развития сердечной недостаточности; уменьшение частоты развития нейтропении 3-4 степени тяжести, слабости, астении, алопеции, кожных высыпаний, поражений ногтей, рвоты, миалгии и стоматита. Дополнительно наблюдались: воспаление слизистых оболочек, конъюнктивит, слезотечение, назофарингит, боли в гортани и глотке, ринорея, носовое кровотечение, гриппоподобные заболевания, пирексия, кашель, озноб, боли в грудной клетке, спине, конечностях, костные боли, летаргия, бессонница, одышка, диспепсия, эритема, головная боль, парестезия, гипестезия;
• Таксотер с преднизолоном или преднизоном: увеличение частоты развития нарушений вкуса, сердечной недостаточности; уменьшение частоты развития анемии, инфекции, нейтропении, фебрильной нейтропении, тромбоцитопении, аллергических реакций, слабости, нейромоторных и нейросенсорных реакций, сыпи, алопеции, десквамации, рвоты, диареи, тошноты, стоматита, анорексии, артралгии, миалгии, задержки жидкости. Дополнительно наблюдались: кашель, носовое кровотечение, слабость, одышка, слезотечение;
• Таксотер с карбоплатином или цисплатином: увеличение частоты развития тромбоцитопении, тошноты, диареи 3-4 степени тяжести, анорексии, реакций в месте введения; уменьшение частоты развития нейтропении, анемии, инфекций, фебрильной нейтропении, аллергических и кожных реакций, поражений ногтей, задержки жидкости, стоматита, нейросенсорной и нейромотороной нейропатии, алопеции, астении и миалгии. Дополнительно наблюдались: лихорадка при отсутствии инфекции, боль;
• Таксотер с фторурацилом и цисплатином: увеличение частоты развития анемии, тромбоцитопении, фебрильной нейтропении, нейтропенических инфекций, тошноты, рвоты, анорексии, стоматита, диареи, эзофагита/дисфагии/болей при глотании; уменьшение частоты развития аллергических реакций, инфекций, задержки жидкости, нейромоторных и нейросенсорных реакций, миалгии, алопеции, сыпи, зуда, поражения ногтей, кожной десквамации, нарушений ритма. Дополнительно наблюдались: лихорадка при отсутствии инфекции, изжога, летаргия, головокружение, изменение слуха, слезливость, сухость кожи, подчеркнутый венозный рисунок, ишемия миокарда, конъюнктивит, раковые боли, снижение массы тела.

Особые указания

Во время терапии нужно проводить тщательное наблюдение за клиническим анализом крови больных. В случаях развития выраженной нейтропении (менее 500/мкл в течение 7 дней) на последующих циклах рекомендуется понизить дозу препарата или применять адекватные симптоматические меры. После восстановления числа нейтрофилов до 1500/мкл можно продолжить терапию.

Для выявления реакций повышенной чувствительности необходимо тщательное наблюдение за состоянием больных, особенно при проведении первой и второй инфузий.

Женщинам и мужчинам в детородном возрасте во время применения Таксотера следует применять надежные методы контрацепции.

При развитии тяжелой сенсорной нейропатии требуется снижение дозы препарата.

У больных, получающих Таксотер в виде монотерапии в дозе 100 мг/м 2 и имеющих повышенную активность сывороточных трансаминаз, больше чем в 1,5 раза превышающую высшую граничную норму, в сочетании с повышением сывороточного уровня щелочной фосфатазы больше чем в 2,5 раза, существует крайне высокий риск возникновения тяжелых побочных эффектов, включая сепсис, фебрильную нейтропению, желудочно-кишечные кровотечения, инфекции, тромбоцитопению, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также астении и стоматита.

Во время приготовления раствора и введения Таксотера рекомендуется использовать перчатки. При попадании на кожу и слизистые оболочки препарат необходимо немедленно тщательно смыть водой.

Управлять автотранспортом и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности во время терапии не рекомендуется, поскольку Таксотер может вызывать нарушения со стороны некоторых систем организма, что может привести к понижению скорости психомоторных реакции и внимания.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение Таксотера с другими лекарственными средствами возможно только по назначению врача.

Сроки и условия хранения

Хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре 2-25 °C.

Срок годности – 3 года.

Полученный раствор хранят в обычных условиях освещенности, при комнатной температуре. Инфузию нужно провести не позднее 6 часов после приготовления (включая 1 час на введение Таксотера).

Таксотер: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Taxotere

Код ATX: L01CD02

Действующее вещество: Доцетаксел (Docetaxel)

Производитель: Aventis Pharma (Dagenham) (Великобритания), Sanofi-Aventis Deutschland GmbH (Германия)

Актуализация описания и фото: 07.08.2019

Таксотер – противоопухолевое средство растительного происхождения, относится к группе таксоидов.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Таксотера – концентрат для приготовления раствора для инфузий: прозрачная маслянистая жидкость от коричневато-желтого до желтого цвета [по 0,61 мл или 2,36 мл в стеклянных флаконах без цвета с пластмассовой крышкой зеленого или красного цвета (соответственно), в контурной ячейковой упаковке 1 флакон в комплекте с растворителем (флакон бесцветного стекла по 1,98 мл или 7,33 мл), в картонной пачке 1 упаковка].

В 1 флаконе концентрата содержатся:

• действующее вещество: доцетаксела тригидрат, соответствует 20 мг или 80 мг безводного доцетаксела;
• вспомогательный компонент: полисорбат 80.

Состав растворителя: 13% раствор – вода для инъекций и 95% этанол (V/V).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Активный компонент Таксотера – доцетаксел – является противоопухолевым веществом растительного происхождения, относящимся к группе таксоидов. Он кумулирует тубулин в микротрубочках и предотвращает их распад, что приводит к нарушениям в процессе деления клеток опухоли. Доцетаксел длительное время сохраняется в клетках, где его уровень остается достаточно высоким. Также соединение характеризуется активностью по отношению к некоторым клеткам, синтезирующим в избыточном количестве Р-гликопротеин, который содержит ген множественной резистентности к химиотерапевтическим лекарственным средствам. In vivo доцетаксел обладает широким спектром активности в отношении перевиваемых опухолевых клеток человека и сдерживает рост опухолей у мышей.

Доказано, что Таксотер является эффективным при раке головы и шеи, раке желудка, онкологических заболеваниях молочной железы, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке яичников, немелкоклеточном раке легкого.

Фармакокинетика

Зависимость фармакокинетики доцетаксела от принятой дозы препарата отсутствует. Для Таксотера характерна трехфазная фармакокинетическая модель, где периоды полувыведения для α, β и γ-фаз составляют 4 минуты, 36 минут и 11,1 часа соответственно.

При инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/м 2 , проводимой на протяжении 1 часа, среднее значение максимальной концентрации вещества в плазме крови составляло 3,7 мкг/мл с соответствующей площадью под кривой «концентрация–время», равной 4,6 мкг·ч/мл. Средние показатели объема распределения и общего клиренса в равновесном состоянии равны 113 л и 21 л/ч/м 2 . У разных больных разброс значений общего клиренса доцетаксела составлял до 50%.

Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы крови. Трет-бутиловая эфирная группа данного соединения подвергается окислению с участием изоферментов цитохрома Р 450 , после чего доцетаксел на протяжении 7 дней выводится через почки с мочой (6% введенной дозы) и через желудочно-кишечный тракт с калом (75% введенной дозы). Примерно 80% активного вещества Таксотера выводится с калом на протяжении 2 дней в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и 3 неактивных метаболитов, имеющих меньшее значение) и лишь незначительная часть доцетаксела – в неизмененном виде.

Фармакокинетика препарата не определяется полом и возрастом пациента.

При слабо и умеренно выраженных дисфункциях печени [активность аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в 1,5 раза (или более) превышает их верхние границы нормы при активности щелочной фосфатазы, в 2,5 раза (или более) превышающей верхние границы нормы] общий клиренс активного компонента Таксотера уменьшается примерно на 27%.

При слабой или умеренной задержке жидкости существенных изменений в клиренсе доцетаксела не наблюдается, а сведения о его клиренсе при выраженной задержке жидкости отсутствуют.

При сочетании Таксотера с другими препаратами доцетаксел не воздействует на клиренс доксорубицина и содержание доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме крови. При одновременном применении препарата с доксорубицином и циклофосфамидом их фармакокинетические показатели оставались стабильными. Капецитабин не оказывает влияния на фармакокинетику доцетаксела, причем последний также не изменяет фармакокинетику капецитабина и его наиболее значимого метаболита 5"-DFUR. Клиренс доцетаксела как при монотерапии, так и при использовании в качестве элемента комбинированной терапии вместе с цисплатином остается таким же. Преднизон не оказывает воздействия на фармакокинетику доцетаксела при проведении инфузии после стандартной премедикации дексаметазоном. Фармакокинетические показатели фторурацила и доцетаксела при их сочетанном применении остаются неизменными.

У детей при монотерапии доцетакселом и курсе лечения Таксотером в комбинации с фторурацилом и цисплатином фармакокинетические показатели были идентичны таковым у взрослых пациентов.

Показания к применению

• адъювантная терапия операбельного рака молочной железы (РМЖ) с поражением регионарных лимфоузлов в сочетании с циклофосфамидом и доксорубицином;
• метастатический или местно распространенный РМЖ: первая линия химиотерапевтического лечения – в комбинации с доксорубицином; вторая линия: монотерапия – при отсутствии эффекта от предшествующего лечения в комбинации с антрациклинами или алкилирующими средствами, или комбинированная терапия с капецитабином после предшествующего лечения, включающего антрациклины;
• метастатический РМЖ с опухолевой экспрессией НЕR2 – одновременно с трастузумабом (без предшествующей химиотерапии);
• местно распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких в неоперабельной форме: терапия первой линии – в комбинации с карбоплатином или цисплатином; монотерапия второй линии – при отсутствии эффекта химиотерапии с препаратами платины;
• гормонорезистентный, метастатический рак предстательной железы – при одновременном применении преднизона или преднизолона;
• метастатический рак яичников: терапия второй линии – при отсутствии эффекта после терапии первой линии;
• метастатический рак желудка и кардиального отдела: терапия первой линии в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и цисплатином;
• местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи в неоперабельной форме – терапия первой линии в комбинации с 5-ФУ и цисплатином;
• метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи – терапия второй линии при отсутствии эффекта от предшествующего лечения.

Противопоказания

• тяжелые нарушения функции печени;
• число нейтрофилов в крови больного меньше 1500/мкл;
• период беременности и вскармливания грудью;
• индивидуальная гиперчувствительность к компонентам Таксотера.

Инструкция по применению Таксотера: способ и дозировка

С целью снижения задержки жидкости и риска развития реакций гиперчувствительности введение Таксотера целесообразно проводить на фоне премедикации глюкокортикостероидами. Больному назначают дексаметазон по 8 мг 2 раза в сутки, его прием внутрь начинают в первый день терапии (за день до инфузии) и продолжают в течение 3-х дней. При раке предстательной железы с сопутствующей терапией преднизоном или преднизолоном премедикация проводится дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала инфузии.

Для профилактики гематологических осложнений необходимо предварительное введение препаратов гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Готовый раствор концентрата Таксотера предназначен для внутривенного (в/в) инфузионного введения в течение одного часа. Для лечения всех патологий из клинических показаний применения препарата процедуру проводят 1 раз в 3 недели.

Раствор для в/в введения готовят непосредственно перед процедурой.

Флаконы с препаратом и растворителем в течение 5 минут перед разведением должны постоять при комнатной температуре. Затем, удерживая флакон с растворителем под наклоном, содержимое набирается в шприц и вводится во флакон с препаратом. В течение ¾ минуты смесь следует переворачивать, не встряхивая. После отстаивания в течение 5 минут (наличие пены является нормой) раствор следует визуально исследовать на гомогенность и прозрачность. Если в растворе присутствует осадок, раствор подлежит уничтожению.

Затем необходимая доза предварительно смешанного раствора разводится в 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы и перемешивается. Объем растворов для инфузий должен обеспечивать уровень концентрации доцетаксела, не превышающий 0,74 мг на 1 мл.

Предварительно смешанный раствор пригоден к применению в течение 8 часов при хранении в холодильнике (от 2 до 8 °С) или при комнатной температуре.

Готовый раствор должен быть использован в течение 4 часов с момента приготовления.

• рак молочной железы: монотерапия – из расчета по 100 мг на 1 м 2 поверхности тела через каждые 3 недели; адъювантная терапия больных с операбельной формой РМЖ – из расчета по 75 мг на 1 м 2 поверхности тела через 1 час после введения доксорубицина в дозе 50 мг на 1 м 2 и циклофосфамида – по 500 мг на 1 м 2 . Процедуру проводят 1 раз в три недели, всего – 6 процедур; комбинированная терапия – по 75 мг на 1 м 2 при сопутствующем лечении доксорубицином в дозе 50 мг на 1 м 2 или капецитабином – по 1250 мг на 1 м 2 внутрь 2 раза в сутки в течение 2-х недель с последующим недельным перерывом, или по 100 мг на 1 м 2 при сочетании Таксотера с трастузумабом (доза трастузумаба определяется согласно инструкции по его применению);
• немелкоклеточный рак легкого: в дозе 75 мг на 1 м 2 как при монотерапии, так и при комбинации с препаратами платины;
• метастатический рак яичников: по 100 мг на 1 м 2 поверхности тела;
• местно- распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи: в дозе 75 мг на 1 м 2 ; в тот же день, после инфузии Таксотера, необходимо провести в течение одного часа инфузию цисплатина в дозе 75 мг на 1 м 2 , затем инфузию 5-ФУ в дозе 750 мг на 1 м 2 в сутки. Длительность инфузии 5-ФУ – 24 часа, продолжительность лечения – 5 дней. Перечисленные процедуры назначаются 1 раз в три недели и составляют 1 цикл. Всего проводят до 4-х циклов, затем назначается лучевая терапия;
• метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи: в дозе 100 мг на 1 м 2 ;
• метастатический гормонорезистентный рак предстательной железы: по 75 мг на 1 м 2 в комбинации с приемом внутрь преднизона или преднизолона по 5 мг два раза в сутки в течение всего периода курсовой терапии;
• метастатический рак желудка (в том числе кардиальный отдел): в дозе 75 мг на 1 м 2 ; в тот же день, после инфузии доцетаксела, в течение 1–3 часов проводится в/в капельное введение цисплатина в дозе 75 мг на 1 м 2 с последующей 24-х часовой инфузией 5-ФУ в дозе 750 мг на 1 м 2 в сутки в течение 5 дней. Перечисленные процедуры назначаются 1 раз в три недели.

Показания для коррекции дозы доцетаксела:

• падение числа нейтрофилов ниже 500/мкл, сохраняющееся более недели;
• появление выраженных кожных реакций;
• развитие фебрильной нейтропении;
• развитие выраженной периферической нейропатии в период лечения.

При наличии одного из указанных нарушений дозу доцетаксела для следующего цикла следует снизить до 75 мг на 1 м 2 при первоначальном назначении 100 мг на 1 м 2 и/или до 60 мг на 1 м 2 с 75 мг на 1 м 2 . Если осложнения возникают на фоне применения доцетаксела в дозе 60 мг на 1 м 2 , лечение следует отменить.

При развитии фебрильной нейтропении при адъювантной терапии больных с операбельной формой РМЖ следует принимать Г-КСФ в каждом последующем цикле. Если фебрильная нейтропения сохраняется, необходимо продолжить прием Г-КСФ и снизить дозу доцетаксела до 60 мг на 1 м 2 . При стоматите 3 или 4 степени доза должна составлять не более 60 мг на 1 м 2 .

При лечении немелкоклеточного рака легких в случае снижения количества тромбоцитов в предыдущем цикле до 25 000/мкл при сочетании с цисплатином и до 75 000/мкл – с карбоплатином, или при развитии фебрильной нейтропении, или при серьезных проявлениях негематологической токсичности начальную дозу доцетаксела по 75 мг на 1 м 2 в следующем цикле необходимо снизить до 65 мг на 1 м 2 .

Коррекция режима дозирования при развитии осложнений на фоне комбинированной терапии:

• сочетание с капецитабином: при токсичности 2 степени, которая появилась впервые и сохраняется до начала проведения следующего цикла, необходимо отложить дальнейшую терапию до снижения токсичности до 0–1 степени. Следующий цикл проводится в первоначальной дозе Таксотера. В случае повторного развития токсичности 2 степени или первого развития токсичности 3 степени в течение цикла лечения, необходимо отложить продолжение применения препарата до понижения токсичности до 0–1 степени. Возобновлять терапию следует с дозы 55 мг на 1 м 2 . При появлении любых видов токсичности 4 степени или последующих проявлений токсичности требуется отмена препарата;
• сочетание с 5-ФУ и цисплатином: при развитии инфекции или фебрильной нейтропении на фоне приема Г-КСФ дозу препарата следует снизить до 60 мг на 1 м 2 . Если появление эпизодов осложненной нейтропении не прекращается, дозу снижают до 45 мг на 1 м 2 . В случае развития тромбоцитопении 4 степени дозу Таксотера уменьшают с 75 мг до 60 мг на 1 м 2 . Проведение последующих циклов возможно при числе нейтрофилов выше 1500/мкл и тромбоцитов выше 100 000/мкл. Сохранение токсичности является основанием для отмены лечения. При диарее 3 степени: первый эпизод – дозу 5-ФУ следует снизить на 1/5, при повторном эпизоде – снизить дозу Таксотера на 1/5. При диарее 4 степени: первый эпизод – дозу доцетаксела и 5-ФУ следует снизить на 1/5, при повторных эпизодах лечение необходимо прекратить. При стоматите 3 степени: первый эпизод – дозу 5-ФУ следует снизить на 1/5, при повторном эпизоде следует отменить 5-ФУ в следующих циклах, при третьем эпизоде – снизить дозу доцетаксела на 1/5. При стоматите 4 степени: первый эпизод – следует отменить прием 5-ФУ в следующих циклах, при повторном эпизоде – снизить дозу доцетаксела на 1/5.

У больных с выраженным нарушением функции печени [активность АЛТ и АСТ превышает более чем в 3,5 раза верхнюю границу нормы (ВГН) в сочетании с повышенным более чем в 6 раз уровнем щелочной фосфатазы или повышенном уровне билирубина] Таксотер применять не рекомендуется. При умеренной степени нарушения препарат назначают в дозе 75 мг на 1 м 2 .

Ограничен опыт применения препарата у детей, поэтому безопасность и эффективность терапии не установлены.

Отсутствуют специальные инструкции по применению доцетаксела у пациентов пожилого возраста. При комбинированной терапии пациентов старше 60 лет с применением капецитабина рекомендуется снизить стартовую дозу капецитабина.

Побочные действия

• органы кроветворения: часто – (у больных, не получивших ферменты Г-КСФ) обратимая нейтропения (может сопровождаться присоединением инфекций, лихорадкой, развитием пневмонии и сепсиса); возможно – тромбоцитопения, анемия; редко – кровотечения (чаще обусловленные тромбоцитопенией);
• аллергические реакции: легкой или умеренной выраженности – в виде приливов, сыпи, кожного зуда, стеснения в груди, боли в спине, одышки, лихорадки или озноба; тяжелые реакции – бронхоспазм, снижение артериального давления (АД), генерализованная сыпь или эритема;
• дерматологические реакции: алопеция, кожные реакции легкой или умеренной степени выраженности; нечасто – выраженные реакции в виде кожной сыпи с зудом, ограниченной эритемы кожи рук, лица, груди и конечностей (в том числе тяжелый синдром поражения ладоней и стоп) с отеком и десквамацией конечностей; редко – гипо- или гиперпигментация ногтей, онихолизис; крайне редко – буллезная сыпь (синдром Стивенса – Джонсона, синдром Лайелла), задержка жидкости (периферические отеки, асцит, плевральный и перикардиальный выпот, увеличение веса тела, в редких случаях – дегидратация, отек легких);
• желудочно-кишечный тракт: нарушение вкуса, тошнота, рвота, боли в области желудка, диарея, запор, анорексия, стоматит, колит (в том числе ишемический), эзофагит, энтероколит, перфорация кишечника и/или желудка; редко – кишечная непроходимость, желудочно-кишечные кровотечения;
• нервная система: периферическая нейропатия (легкая или умеренная степень гиперестезии, парестезии, дизестезии, боли, жжения), двигательная слабость; очень редко – судороги, преходящая потеря сознания;
• сердечно-сосудистая система: мерцательная аритмия, синусовая тахикардия, сердечная недостаточность, понижение или повышение АД; редко – венозная тромбоэмболия, инфаркт миокарда;
• гепатобилиарная система: возможно (при монотерапии в дозе 100 мг на 1 м 2 поверхности тела) – повышение сывороточной активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, увеличение уровня концентрации билирубина в сыворотке крови (более чем в 2,5 раза от верхней границы нормы); крайне редко – гепатит, в том числе с летальным исходом у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе;
• дыхательная система: очень редко – интерстициальная пневмония, острый респираторный дистресс-синдром, усиление реакции на облучение, легочный фиброз;
• костно-мышечная система: артралгия, миалгия, мышечная слабость;
• орган зрения: редко – преходящие визуальные расстройства (при введении препарата – возникновение вспышек света в глазах, скотом), слезотечение, конъюнктивит; очень редко (чаще при одновременном применении других противоопухолевых средств) – окклюзия слезного канала;
• местные реакции: гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи в месте введения, флебит, кровоизлияние или отек вены;
• прочие: одышка, астения, локальные или генерализованные боли, боли в грудной клетке (не связанные с патологиями сердца и легких).

Передозировка

Случаи передозировки Таксотера регистрируются относительно редко. К ее симптомам относятся мукозит (воспалительный процесс в слизистых оболочках), периферическая нейротоксичность и угнетение функции костного мозга.

На сегодня специфический антидот к доцетакселу отсутствует. При передозировке требуется срочная госпитализация в стационар и тщательный мониторинг функционирования жизненно важных органов. Необходимо как можно быстрее назначить Г-КСФ и при необходимости провести симптоматическую терапию.

Особые указания

Применение Таксотера показано в условиях специализированного стационара под наблюдением врача с опытом противоопухолевой химиотерапии.

Лечение следует сопровождать тщательным контролем клинического анализа крови. В случае развития и сохранения в течение 7 дней выраженной нейтропении (меньше 500/мкл) дозу препарата в следующих курсах следует снизить или применять соответствующие симптоматические меры. Начинать следующий цикл терапии можно только после повышения числа нейтрофилов до 1500/мкл.

Развитие реакций повышенной чувствительности возможно с первых минут инфузии, поэтому при введении препарата следует тщательно наблюдать за пациентом. При покраснении лица больного или появлении локализованных кожных реакций прерывать инфузию не следует. Если препарат вызывает снижение АД, генерализованную сыпь или эритему, бронхоспазм, требуется немедленное прекращение введения препарата и принятие мер для купирования данных осложнений. Дальнейшая терапия Таксотером у данной категории пациентов не разрешается.

При сочетании с капецитабином более часто развиваются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, ладонно-стопный синдром, дегидратация, слезотечение, артралгия, тяжелая форма гипербилирубинемии, тромбоцитопении и анемии, у пожилых пациентов – развитие токсичности 3–4 степени. Данная комбинация более редко вызывает тяжелую нейтропению, алопецию, астению, миалгию, нарушения со стороны ногтей, отеки нижних конечностей.

По сравнению с монотерапией, при комбинации с трастузумабом повышается частота нежелательных явлений, развития токсичности 4 степени, случаев сердечной недостаточности, особенно при дополнении к терапии доксорубицина или эпирубицина.

Пациентам детородного возраста независимо от пола необходимо использовать надежные методы контрацепции как в период всего курса лечения, так и в течение не менее трех месяцев после окончания терапии.

Поскольку концентрат является токсическим веществом, необходимо соблюдать меры безопасности при приготовлении раствора и его применении. При попадании препарата на кожу или слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Специальные исследования воздействия Таксотера на способность управлять автотранспортом и сложными механизмами не проводились. Однако возникновение побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, органа зрения, ЦНС, а также наличие в составе лекарственного средства этанола, могут привести к рассеиванию внимания и уменьшению скорости психомоторных реакций. Поэтому во время курса терапии рекомендуется отказаться от вождения автомобиля и выполнения других потенциально опасных работ.

Применение при беременности и лактации

Согласно инструкции, Таксотер строго запрещен в период беременности и грудного вскармливания. Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны избегать зачатия, используя надежные средства контрацепции, во время курса лечения препаратом и как минимум на протяжении 3 месяцев после его отмены.

Женщины, у которых во время курса терапии наступила беременность, должны незамедлительно сообщить об этом лечащему врачу.

Поскольку доклинические исследования доказали, что доцетаксел обладает генотоксическим действием и может привести к нарушениям мужской фертильности (способности к зачатию), мужчинам, применяющим Таксотер, настоятельно рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения препаратом и на протяжении не менее 6 месяцев после его отмены. Возможна консервация спермы до начала терапии.

Применение в пожилом возрасте

По сравнению с больными, не достигшими 60 лет, у больных в возрасте 60 лет и старше, которые проходят комбинированную химиотерапию Таксотером и капецитабином, повышается частота связанных с лечением побочных эффектов 3-й и 4-й степени тяжести, связанных с лечением тяжелых побочных эффектов, а также чаще наблюдается отмена лечения на начальном этапе вследствие возникновения побочных реакций.

Сведения о сочетании доцетаксела с циклофосфамидом и доксорубицином у больных старше 70 лет имеются в ограниченном количестве.

Пациенты в возрасте 65 лет и старше, каждые 3 недели проходившие лечение Таксотером по поводу онкологических заболеваний предстательной железы, сталкивались с изменениями ногтевых пластин на 10% (и более) чаще, чем пациенты более молодого возраста. У пациентов 75 лет и старше анорексия, лихорадка, диарея и периферические отеки возникали на 10% (и более) чаще, чем у более молодых больных.

Сочетание доцетаксела с фторурацилом и цисплатином у пациентов старше 65 лет повышает частоту возникновения побочных реакций всех степеней тяжести [к ним относятся летаргическое состояние (сонливость, оцепенение, заторможенность), нейтропеническая инфекция, стоматит] на 10% (и более) по сравнению с пациентами более молодого возраста. Поэтому пациентам преклонного возраста, которым назначена подобная схема лечения, требуется более пристальное наблюдение врача.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение циклоспорина, терфенадина, кетоконазола, эритромицина и тролеандомицина, препаратов, ингибирующих или индуцирующих систему цитохрома CYP3A4, или метаболизирующихся системой цитохрома CYP3A4, может вызывать биотрансформацию доцетаксела и выраженное взаимодействие.

На связывание препарата с белками не оказывают влияния следующие лекарственные средства: пропафенон, фенитоин, эритромицин, пропранолол, дифенгидрамин, салицилаты, натрия вальпроат, дексаметазон, сульфаметоксазол.

Действие доцетаксела не сказывается на связывании с белком дигитоксина.

При комбинированной терапии с доксорубицином увеличивается клиренс доцетаксела, при этом его эффективность сохраняется. На клиренс доксорубицина и уровень его содержания в плазме крови доцетаксел не влияет.

Таксотер повышает клиренс карбоплатина на 1/2 от уровня данного показателя при монотерапии.

Не установлено негативное взаимодействие Таксотера с капецитабином.

Аналоги

Аналогами Таксотера являются: Таксолик, Таксол, Паклитаксел, Доцет, Доцетактин, Доцетаксел , Доцетакс.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить в защищенном от света месте при температуре до 2–25 °C.

Срок годности: флаконы по 20 мг – 2 года, по 80 мг – 3 года.

Действующее вещество

Доцетаксел (в форме доцетаксела тригидрата) (docetaxel)

Форма выпуска, состав и упаковка

Вспомогательные вещества: полисорбат 80 - до 0.5 мл.

Растворитель: (13% р-р этанола в воде д/и) этанол 95% (V/V) - 191.1 мг, вода д/и - до 1.5 мл.

0.61 мл - флаконы бесцветного стекла (1) в комплекте с растворителем (фл. 1.98 мл 1 шт.) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного, маслянистого раствора от желтого до коричневато-желтого цвета; приложенный растворитель - прозрачный, бесцветный.

Вспомогательные вещества: полисорбат 80 - до 2.0 мл.

Растворитель: (13% р-р этанола в воде д/и) этанол 95% (V/V) - 764.4 мг, вода д/и - до 6.0 мл.

2.36 мл - флаконы бесцветного стекла (1) в комплекте с растворителем (фл. 7.33 мл 1 шт.) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного раствора от светло-желтого до коричневато-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: полисорбат 80 - 4.32 г, этанол безводный - 3.16 г.

8 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает процесс деления опухолевых клеток. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (P-gP), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.

Эффективность доцетаксела была доказана при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке яичников, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке желудка, раке головы и шеи.

Фармакокинетика

Распределение

Фармакокинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с T 1/2 в α-, β- и γ-фазах - 4 мин, 36 мин и 11.1 ч соответственно.

После одночасовой инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/м средние значения C max доцетаксела в составляли 3.7 мкг/мл с соответствующим значением AUC 4.6 мкг×ч/мл. Среднее значение V d в равновесном состоянии составляет 113 л.

Связывание доцетаксела с белками плазмы крови составляет более 95%.

Метаболизм и выведение

Среднее значение общего клиренса в равновесном состоянии составляет 21 л/ч/м. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50%.

Доцетаксел после окисления терт-бутиловой эфирной группы при участии изоферментов системы Р450 в течение 7 дней выводится почками, с мочой (6% введенной дозы) и через ЖКТ, с калом (75% введенной дозы). Около 80% от введенной дозы доцетаксела в течение 48 ч выводится с калом в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве - в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.

При слабо выраженных нарушениях функции печени (активность АЛТ и ACT не более 1.5 их ВГН в сочетании с активностью ЩФ не более 2.5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается в среднем на 27%.

При слабой или умеренной задержке жидкости клиренс доцетаксела не меняется; сведений о его клиренсе при выраженной задержке жидкости нет.

При комбинированном применении доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и плазменную концентрацию доксорубицинола (метаболита доксорубицина).

Фармакокинетические показатели доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном применении.

Капецитабин не влияет на фармакокинетику доцетаксела (C max , AUC), а доцетаксел, в свою очередь, не влияет на фармакокинетику капецитабина и наиболее важного метаболита капецитабина (5"-DFUR).

Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином не меняется по сравнению с его клиренсом при монотерапии. Фармакокинетический профиль вводимого вскоре после инфузии доцетаксела не отличался от такового при введении одного цисплатина.

Преднизон не влияет на фармакокинетику доцетаксела, вводимого после стандартной премедикации дексаметазоном.

Комбинированная терапия доцетакселом, цисплатином и фторурацилом не изменяет их фармакокинетических показателей.

У детей фармакокинетические показатели при монотерапии доцетакселом и терапии доцетакселом в комбинации с цисплатином и фторурацилом были аналогичными таковым у взрослых.

Показания

Операбельный рак молочной железы РМЖ (Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом, адъювантная химиотерапия):

• операбельный рак молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов;
• операбельный рак молочной железы без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий рака молочной железы (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая/нуклеарная степень злокачественности опухоли /степень 2-3/, возраст менее 35 лет).

Метастатический и/или местно-распространенный рак молочной железы:

• местно-распространенный или метастатический рак молочной железы (Таксотер в комбинации с доксорубицином, терапия 1-й линии);
• метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (Таксотер в комбинации с трастузумабом, терапия 1-й линии);
• местно-распространенный или метастатический рак молочной железы при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства (Таксотер в качестве монотерапии) или при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (Таксотер в комбинации с капцетабином).

Немелкоклеточный рак легкого:

• местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого при неэффективности предшествующей химиотерапии (Таксотер в качестве монотерапии);
• нерезектабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (Таксотер в комбинации с цисплатином, терапия 1-й линии).

Рак яичников:

• метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии (Таксотер в качестве монотерапии, терапия 2-й линии).

Рак предстательной железы:

• метастатический гормонорезистентный (андроген-независимый) рак предстательной железы (Таксотер в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

Рак желудка:

• метастатический рак желудка, включая рак зоны пищеводно-желудочного перехода (Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, терапия 1-й линии).

Рак головы и шеи:

• местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия).

Противопоказания

• исходное число нейтрофилов в периферической крови<1500/мкл;
• выраженные нарушения функции печени;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к доцетакселу или полисорбату 80.

При применении препарата Таксотер в комбинации с другими препаратами следует также учитывать противопоказания к их применению.

С осторожностью применять одновременно с препаратами, индуцирующими или ингибирующими изоферменты цитохрома CYP3А, или метаболизирующихся при участии изоферментов цитохрома CYP3A, таких как циклоспорин, терфенадин, противогрибковые средства из группы имидазолов (кетоконазол, итраконазол), эритромицин и тролеандомицин, ингибиторы протеазы (ритонавир).

Дозировка

Лечение препаратом Таксотер следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным (исключая больных раком предстательной железы) до введения препарата Таксотер, проводится премедикация ГКС, например, дексаметазоном в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза/сут) внутрь, в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения препарата Таксотер.

У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до начала введения препарата Таксотер.

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение Г-КСФ.

Таксотер вводится в/в капельно в течение 1 часа 1 раз в 3 недели.

Рак молочной железы

При адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов и операбельного рака молочной железы без поражения регионарных лимфоузлов рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м 2 через 1 ч после введения доксорубицина (50 мг/м 2) и циклофосфамида (500 мг/м 2) каждые 3 недели (схема TAC). Всего 6 циклов.

При местно-распространенном или метастатическом раке молочной железы в качестве терапии 1 линии доцетаксел 75 мг/м 2 вводится в комбинации с доксорубицином 50 мг/м 2 ; в качестве терапии 2 линии рекомендованная доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг/м 2 .

При комбинации Таксотер плюс трастузумаб рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 100 мг/м 2 каждые 3 недели с еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная инфузия доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба). Дозы и способы введения трастузумаба указаны в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

При комбинации с капецитабином рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 каждые 3 недели, а капецитабина - 1250 мг/м 2 внутрь 2 раза/сут (в течение 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующим однонедельным периодом отдыха. Для расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак легкого

У пациентов, не получавших ранее химиотерапию , рекомендуется следующая схема лечения: доцетаксел 75 мг/м 2 , сразу после него введение цисплатина в дозе 75 мг/м 2 в течение 30-60 мин.

Для лечения после неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины , рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 .

Метастатический рак яичников

Для терапии 2-й линии рака яичников Таксотер рекомендуется применять в качестве монотерапии в дозе 100 мг/м 2 каждые 3 недели.

Рак предстательной железы

Рак желудка

Рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м 2 в виде одночасовой инфузии с последующей инфузией цисплатина в дозе 75 мг/м 2 в течение 1-3 ч (оба препарата только в первый день каждого цикла химиотерапии). По завершении введения цисплатина проводят 24-часовую инфузию фторурацила в дозе 750 мг/м 2 /сут в течение 5 сут. Лечение повторяется каждые 3 недели. Следует проводить премедикацию противорвотными препаратами и соответствующую гидратацию для введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности с профилактической целью показано введение Г-КСФ.

Рак головы и шеи

Следует проводить премедикацию противорвотными средствами, а также соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Следует проводить профилактику развития нейтропенических инфекций. Всем пациентам, получавшие схемы лечения, содержащие Таксотер, профилактически были назначены антибиотики.

Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией. Для индукционной терапии при местно-распространенном неоперабельном плоскоклеточном раке головы и шеи рекомендованная доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м 2 в виде одночасовой в/в инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м 2 в течение 1 ч (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии). После этого проводится непрерывная инфузия фторурацила в дозе 750 мг/м 2 /сут в течение 5 сут. Эта схема повторяется каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получить лучевую терапию.

Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией. Для индукционной терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи (технически нерезектабельного, с низкой вероятностью хирургического излечения или при решении сохранения органа) рекомендованная доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м 2 в виде одночасовой в/в инфузии с последующей 0.5-3-часовой инфузией цисплатина в дозе 100 мг/м 2 (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии) и с последующей непрерывной инфузией фторурацила в дозе 1000 мг/м 2 /сут с 1 по 4 день. Эта схема лечения повторяется каждые 3 недели, всего 3 цикла. После химиотерапии пациенты должны получить химиолучевую терапию. Для получения сведений о коррекции доз цисплатина и фторурацила следует пользоваться инструкциями по применению этих препаратов.

Коррекция дозы

Общие принципы

Таксотер следует вводить при количестве нейтрофилов в периферической крови ≥1500/мкл. В случае развития фебрильной нейтропении, числа нейтрофилов <500/мкл длительностью более одной недели, выраженных или кумулятивных (усиливающихся при повторных введениях) кожных реакций, или выраженной периферической невропатии на фоне терапии доцетакселом, его доза при следующих введениях должна быть снижена со 100 мг/м 2 до 75 мг/м 2 и/или с 75 мг/м 2 до 60 мг/м 2 . Если подобные реакции сохраняются и при дозе доцетаксела 60 мг/м 2 , лечение препаратом следует прекратить.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Больным раком молочной железы, получающим адъювантную терапию препаратом Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС), с целью первичной профилактики рекомендуется введение Г-КСФ. Пациенткам, которые перенесли фебрильную нейтропению или нейтропеническую инфекцию, во всех последующих циклах необходимо уменьшить дозу препарата Таксотер до 60 мг/м 2 . У пациенток, у которых развился стоматит 3 или 4 степени тяжести, необходимо снижение дозы доцетаксела до 60 мг/м 2 .

Таксотер в комбинации с цисплатином

У пациентов, которые первоначально получали доцетаксел в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле снижалось до 25 000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с тяжелой негематологической токсичностью, дозу доцетаксела в последующих циклах следует снизить до 65 мг/м 2 .

Для коррекции дозы цисплатина следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению применению цисплатина.

Таксотер в комбинации с капецитабином

Для коррекции дозы капецитабина при его комбинации с препаратом Таксотер следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению капецитабина.

При первом появлении токсичности 2 степени тяжести, которая сохраняется к началу следующего цикла Таксотер/капецитабин, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, при этом во время следующего цикла лечения вводится 100% первоначальной дозы.

У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени тяжести или первым развитием токсичности 3 степени тяжести в любое время цикла, лечение откладывается до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, затем лечение препаратом Таксотер возобновляется в дозе 55 мг/м 2 .

При любом последующем появлении токсичности или появлении любой токсичности 4 степени тяжести введение препарата Таксотер следует прекратить.

Для коррекции дозы трастузумаба следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению трастузумаба.

Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом

Пациенты, получающие Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, в соответствии с существующими общепринятыми рекомендациями должны получать противорвотные препараты и достаточную гидратацию. Для уменьшения риска осложненной нейтропении следует применять Г-КСФ.

Если, несмотря на прием Г-КСФ, возникает фебрильная нейтропения, длительная нейтропения или нейтропеническая инфекция, дозу препарата Таксотер следует уменьшить с 75 до 60 мг/м 2 . При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано уменьшить дозу препарата Таксотер с 60 мг/м 2 до 45 мг/м 2 . При развитии тромбоцитопении 4 степени тяжести дозу препарата Таксотер рекомендуется уменьшить с 75 мг/м 2 до 60 мг/м 2 , Последующие циклы с применением доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >100 000/мкл. При упорном сохранении данных токсических проявлений лечение следует прекратить.

Токсичность	Коррекция дозы
Диарея 3 степени тяжести
Диарея 4 степени тяжести	Первый эпизод: уменьшить дозу препарата Таксотер и ФУ на 20% Повторный эпизод: прекратить лечение
Стоматит/мукозит 3 степени тяжести	Первый эпизод: уменьшить дозу ФУ на 20% Повторный эпизод: прекратить только применение ФУ во всех последующих циклах Третий эпизод: уменьшить дозу препарата Таксотер на 20%
Стоматит/мукозит 4 степени тяжести	Первый эпизод: прекратить только применение ФУ во всех последующих циклах Повторный эпизод: уменьшить дозу препарата Таксотер на 20%

При немелкоклеточном раке головы и шеи у больных, у которых развилась осложненная нейтропения (включая пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах с профилактической целью рекомендуется применение Г-КСФ (например, с 1 по 15 день).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность препарата Таксотер у детей изучена недостаточно. Имеется ограниченный опыт применения препарата Таксотер у детей. Пока не установлена эффективность и безопасность применения препарата Таксотер при раке носоглотки у детей и подростков от 1 месяца до 18 лет. Таксотер не применялся у детей по показаниям: рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка и рак головы и шеи, за исключением малодифференцированного рака носоглотки (тип I и II).

Пациенты пожилого возраста. Исходя из данных популяционного фармакокинетического анализа, отсутствуют специальные указания по применению препарата Таксотер у пациентов пожилого возраста. У пациентов в возрасте 60 лет и старше при комбинации препарата Таксотер с капецитабином рекомендуется снижение дозы капецитабина на 25% (в соответствии с инструкцией по медицинскому применению капецитабина).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Исходя из фармакокинетических данных, полученных для препарата Таксотер при монотерапии в дозе 100 мг/м 2 , у пациентов с активностью АЛТ и/или ACT >1.5 ВГН или активностью ЩФ >2.5 ВГН, рекомендованная доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м 2 . У пациентов с повышенным содержанием билирубина в крови (>1 ВГН) и/или с повышением активности АЛТ и ACT (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением активности ЩФ (> 6 ВГН), не может быть рекомендовано снижение дозы, и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

Комбинация препарата Таксотер с цисплатином и фторурацилом при лечении рака желудка не применялась у пациентов с повышением активности АЛТ и/или ACT (>1.5 ВГН) в сочетании с повышением активности ЩФ (>2.5 ВГН) и повышенным содержанием билирубина в крови (>1 ВГН); у таких пациентов не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения препарата Таксотер в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушениями функции почек. Отсутствуют данные по применению доцетаксела у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Приготовление раствора для инфузий

Нельзя применять Таксотер, концентрат для приготовления инфузионного раствора (20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл и 160 мг/8 мл), содержащий в одном флаконе концентрат и растворитель, вместе с формами выпуска препарата Таксотер в 2 флаконах (концентрат и растворитель).

Таксотер, концентрат для приготовления инфузионного раствора (20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл и 160 мг/8 мл), содержащий в одном флаконе концентрат и растворитель, не нуждается в предварительном разведении растворителем и уже готов для добавления в инфузионный раствор.

Каждый флакон предназначен для однократного применения и должен быть сразу же использован.

Если флаконы хранятся в холодильнике, требуемое количество упаковок препарата Таксотер с концентратом для приготовления раствора для инфузий следует выдержать при комнатной температуре (не выше 25°С) в течение 5 мин перед его использованием для приготовления инфузионного раствора.

Необходимый объем концентрата для приготовления инфузионного раствора Таксотер 20 мг/1 мл, в соответствии с требуемой дозой, в асептических условиях извлекается из флаконов с помощью одного градуированного шприца, соединенного с иглой калибра 21G и вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащие 250 мл 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора (введение проводится путем однократного введения в инфузионную емкость всей необходимой дозы). Если требуемая доза доцетаксела превышает 190 мг, то следует использовать емкости для инфузий большего объема, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0.74 мг/мл.

Содержимое мешка для инфузий или флакона следует перемешать путем их медленного переворачивания. Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 6 ч после приготовления (включая 1 ч введения) при хранении при комнатной температуре и обычных условиях освещенности. После приготовления инфузионного раствора в асептических условиях была продемонстрирована его физическая и химическая стабильность в течение 48 ч при хранении при температуре от 2° до 8°С в емкости не из ПВХ.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий Таксотер 20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл и 160 мг/8 мл, и раствор для инфузий, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением: при наличии осадка их вводить нельзя и следует утилизировать.

Остатки препарата и все материалы, использованные его для разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными предписаниями.

Побочные действия

Определение частоты побочных реакций (в соответствии классификацией ВОЗ): очень часто (≥10%), часто (≥ 1% и <10%, нечасто (≥ 0.1% и <1%), редко (≥ 0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), неизвестная частота (когда по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития побочных реакций).

Монотерапия препаратом Таксотер (75 мг/м 2 и 100 мг/м 2)

очень часто - обратимая и некумулятивная (не усиливающаяся при повторных введениях) нейтропения, наблюдавшаяся у 96.6% пациентов, не получавших Г-КСФ (число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней, у пациентов с интенсивной предшествующей химиотерапией этот период может быть короче; средняя продолжительность выраженной нейтропении, <500 клеток/мкл, также составляет 7 дней), фебрильная нейтропения, инфекции; часто - тяжелые инфекции вследствие снижения количества нейтрофилов в периферической крови <500/мкл, тяжелые инфекции включая сепсис и пневмонию (в т.ч. со смертельным исходом), тромбоцитопения <100 000/мкл, кровотечения вследствие тромбоцитопении <50 000/мкл, анемия (гемоглобин <11 г/дл), в т.ч. тяжелая анемия (гемоглобин <8 г/дл); нечасто - тяжелая тромбоцитопения.

Аллергические реакции: очень часто - гиперемия кожных покровов; сыпь в сочетании с зудом и без него; чувство стеснения в груди; боль в спине; одышка; лекарственная лихорадка или озноб (обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузии препарата Таксотер и бывают легко или умеренно выраженными); часто - тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся снижением АД и/или бронхоспазмом, генерализованной сыпью/эритемой (исчезали после прекращения инфузии и назначения соответствующей терапии).

очень часто - локализованные высыпания, главным образом, на руках и ногах, а также на лице и грудной клетке, которые часто сопровождаются зудом (эти реакции обычно слабо или умеренно выражены, обычно возникали в пределах одной недели после инфузии доцетаксела), гипо- и гиперпигментация ногтей, боль в ногтях, онихолизис (потеря ногтя со стороны свободного края ногтя), алопеция; часто - тяжелые кожные реакции, такие как высыпания с последующей десквамацией, включая тяжелый синдром поражения ладоней и стоп, которые могут потребовать прерывания или прекращения лечения доцетакселом; нечасто - тяжелая алопеция. В некоторых случаях дополнительное влияние на возникновение этих реакций оказывало сочетание нескольких факторов, таких как сопутствующие инфекции, сопутствующая терапия и основное заболевание.

очень часто - тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит; часто - тяжелая тошнота, тяжелая рвота, тяжелая диарея, запор, тяжелый стоматит, эзофагит, боли в эпигастрии (включая сильные), желудочно-кишечные кровотечения, повышение сывороточной активности ACT, АЛТ, ЩФ и содержания билирубина в крови, более чем в 2.5 раза превышающее ВГН; нечасто - тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые запоры, тяжелый эзофагит.

Со стороны нервной системы: очень часто - легкие или умеренно выраженные нейросенсорные реакции, в т.ч. парестезия, дизестезия, боли, включая чувство жжения, и нейромоторные реакции, главным образом проявляющиеся мышечной слабостью, нарушение вкусовых ощущений; часто - тяжелые нейросенсорные и нейромоторные реакции (3-4 степени тяжести); нечасто - тяжелое нарушение вкусовых ощущений. При возникновении этих неврологических симптомов следует провести коррекцию режима дозирования. Если симптомы невропатии упорно сохраняются, то лечение следует прекратить. Среднее время до спонтанного разрешения нейротоксических реакций составляло 81 день от их начала (от 0 до 741 дня).

часто - нарушения сердечного ритма, повышение или понижение АД, кровотечение; нечасто - сердечная недостаточность.

очень часто - одышка; часто - тяжелая одышка.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия; часто - артралгия.

Общие реакции: очень часто - астения (включая тяжелую астению), генерализованный и локализованный болевой синдром, (включая боли в грудной клетке некардиального генеза), задержка жидкости (сообщалось о развитии периферических отеков и увеличения массы тела и менее часто о появлении выпота в плевральную и перикардиальную полость, асцита). Периферические отеки обычно начинались с нижних конечностей и могли переходить в генерализованные с прибавкой массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости является кумулятивной (увеличивается при повторных введениях препарата). Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или снижения АД. Часто - резко выраженный генерализованный и локализованный болевой синдром (включая боли в грудной клетке некардиального генеза).

Тяжелые формы задержки жидкости. У пациентов, получавших лечение доцетакселом в монотерапии в дозе 100 мг/м 2 , медиана суммарной дозы до окончания лечения по причине задержки жидкости составляла более 1000 мг/м 2 , а медиана времени до обратного развития задержки жидкости - 16.4 недели (от 0 до 42 недель). У пациентов, которым проводилась премедикация, наблюдалась отсрочка начала умеренной или выраженной задержки жидкости (средние суммарные дозы доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818.9 мг/м 2 , и без проведения премедикации - 489.7 мг/м 2), однако в некоторых случаях задержка жидкости развивалась уже во время первых курсов терапии.

Местные реакции: часто - реакции в месте введения препарата наблюдались обычно слабо выраженные и проявлявшиеся в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний из пунктированной вены или отека вены.

Таксотер в комбинации с другими препаратами

Таксотер в комбинации с доксорубицином

При применении препарата Таксотер в комбинации с доксорубицином по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер с большей частотой наблюдались следующие побочные реакции: нейтропения, включая тяжелую нейтропению; фебрильная нейтропения; тромбоцитопения, включая тяжелую тромбоцитопению; анемия; инфекции, включая тяжелые инфекции; тошнота; рвота; диарея, включая тяжелую диарею; запор; стоматит, включая тяжелый стоматит; сердечная недостаточность; алопеция. Но с меньшей частотой наблюдались аллергические реакции; кожные реакции, в т.ч. тяжелые; поражения ногтей, в т.ч. тяжелые; задержка жидкости, в т.ч. тяжелая; анорексия, нейросенсорные и нейромоторные реакции, включая тяжелые формы; артериальная гипотензия; нарушения ритма; повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, содержания билирубина в крови; миалгия; астения.

Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС)

При применении этой химиотерапевтической схемы по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер наблюдалась меньшая частота развития следующих побочных реакций: нейтропения, тяжелая анемия, фебрильная нейтропения, инфекции, аллергические реакции, периферические отеки, нейросенсорные и нейромоторные реакции, поражение ногтей, диарея, аритмия. Но наблюдалась большая частота развития следующих реакций: нетяжелая анемия, тромбоцитопения, тошнота, рвота, стоматит, нарушения вкуса, запор, астения, артралгия, алопеция. Дополнительно наблюдались: колит, энтероколит, перфорация толстого кишечника без летальных исходов (у 2 из 4 пациентов потребовалось прекращение лечения), острая миелоидная лейкемия, острая лейкемия.

Профилактическое применение Г-КСФ уменьшало частоту возникновения нейтропении (на 60%) и нейтропенических инфекций 3-4 степени тяжести.

Таксотер в комбинации капецитабином

При применении препарата Таксотер в комбинации с капецитабином наблюдается более частое развитие побочных реакций со стороны пищеварительной системы (стоматит, диарея, рвота, запор, боли в животе, нарушения вкусового восприятия); артралгии; тяжелой тромбоцитопении и анемии; гипербилирубинемии; ладонно-подошвенного синдрома (гиперемия кожи конечностей - ладоней и стоп - с последующим отеком и десквамацией); но более редкое развитие тяжелой нейтропении; алопеции; нарушений со стороны ногтей, включая онихолизис; астении; миалгии; снижения аппетита и анорексии. Дополнительно наблюдались диспепсия, сухость во рту, боли в горле, кандидоз полости рта, дерматит, эритематозная сыпь, изменение цвета ногтей, пирексия, боли в конечностях, боли, боли в спине, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), одышка, кашель, носовое кровотечение, парестезия, головокружение, головная боль, периферическая невропатия, дегидратация, слезотечение, снижение массы тела.

По сравнению с пациентами более молодого возраста у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получавших комбинацию препарата Таксотер с капецитабином, чаще отмечается развитие токсичности 3-4 степени тяжести.

Таксотер в комбинации с трастузумабом

У больных, получавших комбинацию препарата Таксотер с трастузумабом (по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер) чаще наблюдались тошнота, диарея, запор, боли в животе, нарушения вкуса, фебрильная нейтропения, артралгия, анорексия, токсические явления 4 степени тяжести, случаи развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов, предварительно получавших антрациклины в качестве адъювантной терапии, однако реже наблюдались нейтропения 3-4 степени тяжести, астения, слабость, алопеция, поражение ногтей, кожные высыпания, рвота, стоматит и миалгия. Дополнительно наблюдались: слезотечение, конъюнктивит, воспаление слизистых оболочек, назофарингит, боли в глотке и гортани, носовое кровотечение, ринорея, гриппоподобные заболевания, кашель, пирексия, озноб, боли, боли в грудной клетке, боли в конечностях, боли в спине, костные боли, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), бессонница, одышка, эритема, диспепсия, парестезия, головная боль, гипестезия.

По сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалось увеличение частоты возникновения тяжелых побочных реакций.

Комбинация препарата Таксотер с цисплатином

При применении этой схемы химиотерапии по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер чаще возникали тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести; анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести; тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести; диарея 3-4 степени тяжести; анорексия, включая диарею 3-4 степени тяжести; реакции в месте введения. Однако реже наблюдались нейтропения, включая нейтропению 3-4 степени тяжести; инфекции; фебрильная нейтропения; аллергические реакции; кожные реакции; поражение ногтей; задержка жидкости; включая задержку жидкости 3-4 степени тяжести; стоматит, нейросенсорная невропатия и в меньшей степени нейромотороная невропатия; алопеция; астения и миалгия. Дополнительно наблюдалась: лихорадка при отсутствии инфекции, в т.ч. и 3-4 степени тяжести; боль.

Комбинация препарата Таксотер с преднизолоном или преднизоном

При применении препарата Таксотер в комбинации с преднизолоном или преднизоном по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер значительно уменьшалась частота возникновения следующих побочных реакций: анемия, в т.ч. и 3-4 степени тяжести; инфекции; нейтропения, в т.ч. 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения; фебрильная нейтропения; слабость; аллергические реакции; нейросенсорные и нейромоторные реакции; алопеция; сыпь; десквамация; тошнота; диарея; стоматит; рвота; анорексия; миалгия; артралгия; задержка жидкости. Но чаще наблюдались нарушения вкуса и сердечная недостаточность. Дополнительно наблюдались: носовое кровотечение, кашель, одышка, слабость, слезливость.

Комбинация препарата Таксотер с цисплатином и фторураципом

При применении этой комбинации по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер чаще наблюдались анемия, в т.ч. 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения, в т.ч. 3-4 степени тяжести; фебрильная нейтропения; нейтропенические инфекции (даже при применении Г-КСФ); тошнота; рвота; анорексия; стоматит; диарея; эзофагит/дисфагия/боли при глотании; но реже наблюдались инфекции; аллергические реакции; задержка жидкости; нейросенсорные и нейромоторные реакции; миалгия; алопеция; сыпь; зуд; поражение ногтей; кожная десквамация; нарушения ритма. Дополнительно наблюдались лихорадка при отсутствии инфекции; летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение); изменения слуха; головокружение; слезливость; сухость кожи; изжога; ишемия миокарда; подчеркнутый венозный рисунок; раковые боли; конъюнктивит; снижение массы тела).

Профилактическое назначении Г-КСФ снижает частоту развития фебрильной нейтропении и/или нейтропенических инфекционных осложнений.

Данные, полученные при применении препарата после регистрации

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень редко - острая миелоидиая лейкемия и миелодиспластический синдром, связанные с доцетакселом, при его применении в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами и/или облучением.

Со стороны системы кроветворения: сообщалось об угнетении костномозгового кроветворения и других гематологических побочных реакциях, развитии ДВС-синдрома часто в сочетании с сепсисом или мультиорганной недостаточностью.

Аллергические реакции: редко - анафилактический шок, иногда со смертельным исходом. У пациентов, получавших премедикацию, эти случаи заканчивались летальным исходом очень редко.

Со стороны нервной системы: редко - судороги, преходящая потеря сознания, иногда развившиеся во время инфузионного введения препарата.

Со стороны органа зрения: редко - слезотечение в сочетании с конъюнктивитом (или без него), преходящие зрительные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом) (обычно возникающие во время инфузионного введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезали после прекращения инфузии); очень редко - обструкция слезного канала, приводящая к его разрыву.

Со стороны органа слуха: редко - ототоксическое действие препарата, нарушения и/или потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тромбоэмболия и инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, легочный фиброз. При одновременном проведении облучения - редкие случаи радиационного пульмонита.

Со стороны пищеварительной системы: редко - дегидратация, как следствие развития реакций со стороны ЖКТ, перфорация желудка или кишечника, колит, включая ишемический; нейтропенический энтероколит; в редких случаях - илеус (кишечная непроходимость), кишечная обструкция, гепатит (иногда со смертельным исходом, преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожная красная волчанка, буллезная сыпь, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (в некоторых случаях развитию этих состояний способствовали сопутствующие инфекции, одновременно принимаемые другие лекарственные средства и сопутствующие заболевания); сообщалось о развитии подобных склеродермии изменений, которым обычно предшествует лимфангиэктатический отек.

Общие реакции: редко - феномен возврата местной лучевой реакции в ранее облученной области, отек легких.

Передозировка

Имеется незначительное количество сообщений о передозировке.

Симптомы : подавление функции костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозит (воспаление слизистых оболочек).

Лечение: в настоящее время антидот к доцетакселу не известен. В случае передозировки требуется госпитализация в специализированное отделение и тщательный контроль жизненно важных органов. Следует как можно быстрее назначить Г-КСФ. При необходимости - проведение симптоматической терапии.

Лекарственное взаимодействие

Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может изменяться при одновременном применении веществ индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома CYP3А, или метаболизирующихся (конкурентное ингибирование) при участии цитохрома CYP3А, таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

При одновременном применении доцетаксела с ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые препараты из группы имидазолов (кетоконазол, итраконазол) и ингибиторы протеаз (ритонавир) необходима осторожность.

Исследования, проведенные у пациентов, одновременно получавших доцетаксел и кетоконазол, показали, что при этом клиренс доцетаксела снижался на 50%, по-видимому, в связи с тем, что главным путем метаболизма доцетаксела является его метаболизм при участии изофермента CYP3A4. В этом случае даже при применении доцетаксела в более низких дозах возможно ухудшение его переносимости.

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется при участии изофермента CYP3A4, а преднизолон является индуктором изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизолона на фармакокинетику доцетаксела.

Доцетаксел характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы (>95%). In vitro лекарственные препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы крови, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не нарушают связывания доцетаксела с белками плазмы. Дексаметазон также не влияет на степень связывания доцетаксела с белками плазмы. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы крови.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их совместном применении.

Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Особые указания

Нейтропения

Следует тщательно контролировать клинические анализы крови у пациентов, получающих терапию препаратом Таксотер. При развитии выраженной нейтропении (< 500/мкл в течение 7 дней) во время курса терапии препаратом Таксотер рекомендуется снизить дозу препарата на последующих циклах или проводить адекватную симптоматическую терапию. Продолжать лечение препаратом Таксотер возможно после восстановления числа нейтрофилов до 1500/мкл.

В случае получения Г-КСФ пациентами, получающими Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, фебрильная нейтропения и/или нейтропенические инфекции развиваются реже. Поэтому при применении этой комбинации необходимо с профилактической целью назначение Г-КСФ для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции). Следует тщательно следить за состоянием и лабораторными показателями пациентов, получающих эту химиотерапевтическую схему. Если пациенты получают первичную профилактику Г-КСФ (с первого цикла) при назначении препарата Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (режим химиотерапии ТАС) фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция развиваются реже. Поэтому при адъювантной химиотерапии рака молочной железы по схеме ТАС для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции) следует рассматривать вопрос о профилактическом введении Г-КСФ с первого цикла. Следует тщательно следить за состоянием пациентов, получающих ТАС.

Реакции повышенной чувствительности

С целью выявления реакций повышенной чувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Развитие реакций повышенной чувствительности возможно на самых первых минутах инфузий препарата Таксотер, поэтому при его введении необходимо иметь лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Легкие проявления повышенной чувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. Несмотря на премедикацию, у пациентов наблюдались тяжелые реакции гиперчувствительности, такие как выраженное снижение АД, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема и очень редко фатальные анафилактические реакции. Появление реакций повышенной чувствительности требует немедленного прекращения введения препарата Таксотер и проведения соответствующей, терапии. Повторное введение препарата Таксотер у пациентов, перенесших тяжелые реакции повышенной чувствительности, запрещается.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 и имеющих повышенную активность сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или ACT), более чем в 1.5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением сывороточного уровня ЩФ более чем в 2.5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. В связи с этим у таких пациентов с повышенными показателями функции печени рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м 2 .

Функциональные пробы печени следует проводить до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии препаратом Таксотер. У пациентов с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ >6 ВГН, Таксотер применять не рекомендуется. В настоящее время отсутствуют данные относительно применения препарата Таксотер в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Задержка жидкости

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков - ограничение солевого и питьевого режима и назначение диуретиков.

Лейкемия

При применении комбинации препарата Таксотер с доксорубицином и циклофосфамидом по поводу операбельного рака молочной железы риск развития отсроченных миелодисплазии и/или миелоидной лейкемии требует регулярного гематологического контроля.

Сердечная недостаточность

У пациентов, получавших Таксотер в комбинации с трастузумабом по поводу метастатического рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2, особенно после содержащей антрациклины химиотерапии (доксорубицин или эрирубицин), возможно развитие сердечной недостаточности, она может быть средней тяжести или тяжелой и приводить к смерти. Когда пациентке показано лечение препаратом Таксотер в комбинации с трастузумабом, она должна пройти исходное кардиологическое обследование. Каждые 3 месяца следует контролировать сердечную функцию, что позволяет выявить развивающуюся сердечную недостаточность. Следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению препарата трастузумаб.

Пациенты пожилого возраста

По сравнению с пациентами моложе 60 лет у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию Таксотер + капецитабин, наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением побочных реакций 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных побочных реакций и ранней отмены лечения вследствие развития побочных реакций.

Нейротоксичность

Развитие тяжелой сенсорной невропатии требует снижения дозы препарата Таксотер.

В препарате Таксотер содержится этанол в концентрации 50 объемных % (т.е. до 0.385 г (0.5 мл) безводного этанола во флаконе 20 мг/1 мл, до 1.58 г (2 мл) безводного этанола во флаконе 80 мг/4 мл и до 3.16 г (4 мл) безводного этанола во флаконе 160 мг/8 мл). Это следует принимать во внимание при применении препарата у пациентов с алкоголизмом и пациентов из группы риска (пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией).

Меры предосторожности при обращении с препаратом Таксотер

Как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Таксотер и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. Если концентрат препарата Таксотер или инфузионный раствор препарата Таксотер попадает на кожу, то ее следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании концентрата или инфузионного раствора препарата Таксотер на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Специальных исследований не проводилось. Однако развитие побочных реакций со стороны нервной системы, органа зрения, ЖКТ, а также наличие в составе препарата этанола могут привести к снижению скорости психомоторных реакции и внимания. В связи с этим пациентам не рекомендуется во время лечения препаратом Таксотер управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Беременность и лактация

Таксотер противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщинам и мужчинам детородного возраста следует избегать зачатия, применяя надежные методы контрацепции, во время применения препарата и как минимум в течение 3 мес после его отмены.

Женщинам в случае возникновения беременности во время лечения следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Т.к. в доклинических исследованиях было показано, что доцетаксел имеет генотоксическое действие и может нарушить мужскую фертильность (способность к зачатию), мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения доцетакселом и в течение не менее 6 месяцев после окончания химиотерапии. Пациентам можно посоветовать до лечения произвести консервацию спермы.

Капецитабин , наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением побочных реакций 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных побочных реакций и ранней отмены лечения вследствие развития побочных реакций.

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов старше 70 лет.

У пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших лечение препаратом Таксотер каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей была на ≥10% выше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥10% выше, чем у пациентов более молодого возраста.

При применении комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести) встречались у пациентов старше 65 лет на ≥10% чаще, чем у пациентов более молодого возраста: летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, нейтропеническая инфекция. Поэтому пациентам старше 65 лет, получающим эту комбинацию, требуется тщательное наблюдение.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 25°C. Срок годности - 2 года.