Для цитирования: Аметов А.С., Карпова Е.В. Клиническое использование ингибитора ДПП–4 – вилдаглиптина при сахарном диабете 2 типа // РМЖ. 2010. №14. С. 887

В последние годы большой научно-практический интерес вызывает изучение роли гормонов желудочно-кишечного тракта в регуляции секреции инсулина, а следовательно, и в регуляции гомеостаза глюкозы в организме человека. Из них более или менее известна роль глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), которые получили название инкретины. Инкретины - это гормоны желудочно-кишечного тракта, вырабатываемые в ответ на прием пищи и вызывающие стимуляцию секреции инсулина. А их действие, приводящее к усилению глюкозозависимой секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, было названо «инкретиновый эффект» (рис. 1).

В последние годы большой научно-практический интерес вызывает изучение роли гормонов желудочно-кишечного тракта в регуляции секреции инсулина, а следовательно, и в регуляции гомеостаза глюкозы в организме человека. Из них более или менее известна роль глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), которые получили название инкретины. Инкретины - это гормоны желудочно-кишечного тракта, вырабатываемые в ответ на прием пищи и вызывающие стимуляцию секреции инсулина. А их действие, приводящее к усилению глюкозозависимой секреции инсулина β -клетками поджелудочной железы, было названо «инкретиновый эффект» (рис. 1).
«Инкретиновый эффект» был впервые описан двумя независимыми исследовательскими группами (McIntyre, Elrick) еще в 1964 году и трактовался, как характеристика действия пептидных гормонов, которые секретируются К- и L-клетками кишечника в ответ на прием пищи. С его помощью можно объяснить механизм стимуляции выработки инсулина в ответ на прием пищи. Необходимо отметить, что наиболее изученным из группы инкретинов в настоящее время является ГПП-1. Поскольку период полужизни ГПП-1 очень короткий, в клинической практике его невозможно использовать в качестве натурального препарата. В связи с этим было предложено ингибирование фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), разрушающего естественные инкретины организма.
Хорошо известно, что ДПП-4 относится к классу сериновых протеаз, представителей которых много в организме человека. Основная функция фермента заключается в быстрой инактивации олигопептидов в разных тканях и органах, путем отделения двух аминокислот от N-окончания. Пептиды-мишени для ДПП-4 находятся в кишечнике - ГПП-1 и ГИП.
Изучено, что фермент ДПП-4 быстро инактивирует ГПП-1 и ГИП сразу после их секреции в кишечнике. Однако при ингибировании ДПП-4 уровень и активность инкретинов повышается, а их действие продлевается (рис. 2).
При ингибировании ДПП-4 активность инкретинов продлевается, что, в свою очередь, повышает уровень активных инкретинов в циркуляции крови. В результате дисбаланс соотношения инсулин/глюкагон нормализуется: глюкозозависимая инсулиновая секреция β -клетками повышается, а секреция глюкагона α -клетками подавляется, что позволяет эффективно контролировать гликемический контроль на фоне значительного снижения риска гипогликемий, особенно тяжелых эпизодов, за счет глюкозочувствительного действия . Улучшение функции островковых клеток приводит к улучшению гликемического контроля (рис. 3).
Таким образом, ингибиторы ДПП-4 являются новым классом сахароснижающих препаратов, основное действие которых нацелено на повышение активности собственных инкретинов организма и которые, судя по всему, обеспечивают лучшее соотношение преимущество/риск по сравнению с другими классами препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа. Данные многочисленных международных исследований подтвердили, что препараты ингибиторов ДПП-4 повышают уровень эндогенного инсулина, снижают уровень глюкагона в плазме крови и подавляют глюконеогенез в печени, уменьшают инсулинорезистентность, обеспечивая полноценный гликемический контроль.
В настоящее время ингибиторы ДПП-4 являются чрезвычайно перспективным, активно развивающимся классом сахароснижающих препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа. Одним из представителей данного класса является вилдаглиптин (Галвус).
В ходе международных клинических исследований с участием свыше 22 тыс. больных сахарным диабетом 2 типа и нарушенной толерантностью к глюкозе показана эффективность вилдаглиптина при применении его как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими средствами. Одним из основных преимуществ этих препаратов является возможность их применения в группах пожилых пациентов, пациентов с гипертензией и нарушением почечной функции средней тяжести, пациентов группы сердечно-сосудистого риска. Вилдаглиптин можно комбинировать с любым сахароснижающим препаратом, в том числе и с инсулином .
Монотерапия вилдаглиптином
S. Dejager и соавт. (2007) изучали эффективность препарата в ходе плацебо-контролируемого исследования длительностью 24 недели с участием 632 пациентов. После рандомизации в основной группе больные получали вилдаглиптин по 50 мг 2 раза в сутки либо по 50-100 мг однократно. По сравнению с исходными данными показатели HbA1c снизились соответственно на 0,7±0,1%; 0,8±0,2% и 0,9±0,1% (рис. 4).
Кроме того, в основной группе отмечено снижение массы тела соответственно на -1,8, - 0,3 и - 0,8 кг; на фоне плацебо вес снизился на 1,4 кг. Зарегист-ри-ро-вано 3 случая гипогликемии легкой степени тяжести у пациентов, получавших вилдаглиптин.
В другом исследовании в течение 52 недель сравнивались результаты лечения вилдаглиптином (по 50 мг 2 р/сут., n=526) или метформином (по 1000 мг 2 р/сут., n=254) больных сахарным диабетом 2 типа при исходных средних значениях гликированного гемоглобина 8,7%. Динамика гликированного гемоглобина в ходе исследования составила - 1,0% в основной группе, что было статистически значимо по сравнению со стартовыми показателями, однако без преимущества по сравнению с метформином (динамика уровня гликированного гемоглобина в группе контроля составила 1,4%).
Помимо этого, исследование, проведенное Shweizer A. и соавт. , показало, что при старте медикаментозной терапии назначение препарата Галвус в сравнении с метформином обеспечивает достоверное, клинически значимое и дозозависимое снижение уровня HbA1c на 1,1% при дозе 50 мг 2 раза в сутки. При этом существенно снизилась частота желудочно-ки-шечных побочных явлений в группе терапии вилдаглиптином в сравнении с терапией метформином оказалась значительно менее выраженной (рис. 5). Масса тела у пациентов обеих групп оставалась стабильной с тенденцией к снижению. Таким образом, вилдаглиптин является альтернативой метформину при старте терапии диабета .
В исследовании Rosenstock J. с соавт. было показано, что вилдаглиптин является и альтернативой тиазолидиндионам при старте терапии сахарного диабета. Галвус обеспечил аналогичное снижение уровня HbA1c как и росиглитазон на 0,9%. При этом через 24 недели разница в динамике массы тела на терапии росиглитазоном и вилдаглиптином составила 2,8 кг, с повышением веса в среднем на 1,6-1,7 кг в группе терапии роси-глитазоном и снижением на 0,3-1,1 кг в группе терапии вилдаглиптином. Кроме того, терапия вилдаглиптином не связана с развитием отеков и остеопороза, и ее можно назначать пациентам из группы сердечно-сосудистого риска . Таким образом, Галвус является альтернативой тиазолидиндионам при старте и продолжении терапии сахарного диабета 2 типа (рис. 6).
Работы с применением вилдаглиптина в виде монотерапии показали, что его эффективность возрастает по мере увеличения исходных показателей уровня гликированного гемоглобина. Также установлено, что результативность лечения не зависит от возраста и степени ожирения. В среднем уровень гликемии натощак снижается на 1,0 ммоль/л, постпрандиальной - на 1,0-1,5 ммоль/л.
Комбинация вилдаглиптина
с препаратами сульфонилмочевины
В клинических исследованиях вилдаглиптин был эффективен и хорошо переносился пациентами с сахарным диабетом 2 типа, находящимися на терапии препаратами сульфонилмочевины. Комбинированная терапия вилдаглиптина и глимеперида приводила к снижению уровня HbA1с на 0,7±0,1% по сравнению с монотерапией глимеперидом. Помимо этого, необходимо отметить: на фоне данной комбинированной терапии не зафиксировано повышения массы тела у пациентов, что также ассоциировалось с минимальным риском развития эпизодов гипогликемии .
Комбинация вилдаглиптина
с инсулином
V. Fonseca и соавт. в одной из своих научных работ (2006) изучали эффективность добавления вилдаглиптина (50 мг в сутки) к инсулину (средняя суточная доза составляла 82 ед) у 256 больных с неудовлетворительными показателями углеводного обмена (исходно уровень гликированного гемоглобина в среднем составлял 8,4%) в течение 24 недель. Важно отметить, что на протяжении периода исследования режим инсулинотерапии у пациентов не менялся. К концу наблюдения значения уровня гликированного гемоглобина в основной группе снизились на 0,5%, в группе контроля (инсулин в сочетании с плацебо) - всего на 0,2%. Интересно отметить, что у больных в возрасте от 65 лет и старше комбинация инсулина с вилдаглиптином способствовала уменьшению уровня гликированного гемоглобина на 0,7%, в то время как в контрольной группе статистически значимой разницы по возрасту не отмечено (рис. 7).
Также необходимо отметить, что эпизоды гипогликемии регистрировались существенно реже в основной группе, что, вероятно, обусловлено повышением чувствительности a-клеток поджелудочной железы к глюкозе (рис. 8) .
Комбинация вилдаглиптина
с метформином
Необходимо отметить, что к настоящему времени проведена целая серия работ, в которых убедительно доказана целесообразность комбинированной терапии вилдаглиптина с метформином. Вилдаглиптин в комбинации с метформином оказывает синергичное влияние на синтез и активность ГПП-1 , обеспечивает эффективный гликемический контроль без риска развития гипогликемий и повышения массы тела.
Так, уже в одном из наиболее ранних рандомизированных исследований было продемонстрировано, что подобная комбинация позволяет добиться значимого улучшения показателей углеводного обмена, причем эти результаты оставались стабильными в течение года после завершения исследования. В данной работе вилдаглиптин в дозе 50 мг добавлялся к терапии метформином, что уже через 12 недель привело к снижению уровня гликированного гемоглобина на 0,6% по сравнению с исходным значением (7,7%). В группе контроля (монотерапия метформином) существенных изменений не отмечалось. Все последующие 40 недель на фоне комбинированной терапии сохранялся положительный результат лечения, в то время как в контрольной группе наблюдалось прогрессирующая отрицательная динамика (увеличение гликированного гемоглобина на 0,066% ежемесячно). За счет этого разница между группами по уровню гликированного гемоглобина изменилась с -0,7% (12-я неделя наблюдения) до -1,1% (40-я неделя исследования).
В другом исследовании сравнивалась эффективность комбинированной терапии вилдаглиптин 50 мг 2 р/сут. + метформин 1500 мг/сут. с терапией глимепирид 6 мг в сутки + метформин 1500 мг/сут. Было показано, что в течение года терапии гликемический контроль поддерживался одинаково в обеих группах терапии со средним снижением HbA1c на 0,7-0,8% (при исходном HbA1c - 7,3%) (рис. 9) . Через 1 год терапии разница в динамике массы тела составила 2,8 кг. Частота гипогликемий в группе терапии вилдаглиптин + метформин оказалась минимальной, а тяжелых эпизодов не было зарегистрировано вообще .
Важно отметить, что при комбинированном на-значении вилдаглиптина и метформина побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались гораздо реже, чем на фоне монотерапии метформином .
В последние годы появились сведения о том, что метформин способствует увеличению уровня ГПП-1. Среди предполагаемых механизмов обсуждается роль бигуанидов в непосредственном усилении секреторной функции L-клеток кишечника, активации транскрипции/трансляции гена проглюкагона, снижении почечной экскреции ГПП-1, блокаде ДПП-4 .
Таким образом, преимущества комбинированной те-рапии вилдаглиптина и метформина (аддитивное влияние на углеводный обмен и комлементарный механизм действия) предопределили необходимость создания фиксированной комбинации этих препаратов. Возможность одномоментного воздействия на ключевые звенья патогенеза сахарного диабета 2 типа - инсулинорезистентность и нарушение функции островковых клеток поджелудочной железы - обеспечивает высокий потенциал данного вида терапии. В странах Евросоюза вилдаглиптин/метформин (Eucreas) используется с 2007 г., в Российской Федерации препарат ГалвусМет зарегистрирован в марте 2009 г. Важно отметить, что препараты Галвус и ГалвусМет уже широко используются более чем в 50 странах мира.
В настоящее время на кафедре эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО РМАПО изучается эффективность и безопасность комбинированной терапии ингибитора ДПП-4 - вилдаглиптина (Галвус) с различными сахароснижающими препаратами у пациентов с неудовлетворительным контролем сахарного диабета 2 типа. Первые результаты исследования свидетельствуют, что вилдаглиптин эффективно снижает уровень глюкозы крови как натощак, так и через 2 часа после еды, не вызывает повышения массы тела и развития гипогликемий. Кроме того, наши данные убедительно доказывают, что терапия вилдаглиптином обеспечивает достоверное и клинически значимое снижение вариабельности гликемии в течение суток. Этот аспект является особенно важным в плане предо-твращения развития наиболее тяжелых макрососудистых осложнений диабета. В группу изучения эффективности комбинации вилдаглиптина с метформином было включено 20 пациентов (5 мужчин и 15 женщин) с сахарным диабетом 2 типа, средний возраст 43,5±8,4 (от 28 до 63) лет, ИМТ - 34,00±6,80 кг/м2, окружность талии (ОТ) 114,79±13,47 см., получающие метформин в суточной дозе 1500-3000 мг. К терапии добавляли вилдаглиптин (Галвус) 50-100 мг/сут. в комплексе с индивидуально подобранным планом питания и режимом физической активности. Состояние углеводного обмена оценивалось по уровню гликемии перед и через 2 часа после еды, HbA1c, инсулину, С-пептиду, среднему значению гликемии в течение 3 суток, продолжительности периода нормогликемии, гипергликемии, гипогликемии в течение 3 суток, колебанию гликемии - ее вариабельности (количество гипо- и гипергликемических экскурсий, продолжительность экскурсий) по данным результата суточного мониторирования гликемии. Через 12 недель терапии вилдаглиптином 50-100 мг/сут. и метформином 1500-3000 мг/сут. была достигнута достоверная динамика всех показателей углеводного обмена: гликемия перед едой снизилась с 10,8±0,81 до 6,2±0,95 ммоль/л (p<0,001), постпрандиальная гликемия с 14,6±1,2 ммоль/л до 8,5±0,98 ммоль/л (p<0,001), HbA1c с 8,23±0,81 до 6,64±0,64% (p<0,001), среднее значение гликемии в течение 3 суток снизилось с 9,24±1,94 до 7,64±2,26 ммоль/л (p<0,001), продолжительность пе-риода нормогликемии увеличилась с 26,33±10,8 до 57,71±14,64% (p<0,001), гипергликемии с 73,67±10,8 до 41,86±14,64% (p<0,001), по данным результата суточного мониторирования гликемии достоверной динамики вариабельности гликемии и развития эпизодов гипогликемии не зафиксировано. Отмечалась положительная динамика массы тела и ОТ. Через 12 недель на фоне коррекции образа жизни и применения комбинированной терапии масса тела снизилась с 96,84±16,14 до 87,63±14,3 кг (p<0,001), ОТ уменьшилась с 114,79±13,47 до 105,6±13,0 см (p<0,001). Побочных эффектов не наблюдалось, биохимические параметры оставались в норме. Отмечалась хорошая переносимость, а также, что немаловажно - улучшение качества жизни пациентов. Таким образом, в нашем исследовании вилдаглиптин в комбинированной терапии с метформином на фоне соблюдения плана питания и режима физической активности показал высокую эффективность в компенсации углеводного обмена, при этом вариабельность гликемии оставалась без динамики.

Литература
1. Fonseca V, at al. Addition of vildagliptin to insulin improves glycaemic control in type 2 diabetes. Diabetologia. 2007; 50:1148-1155.
2. King Н, Aubert RE &Herman WH. Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care 1998; 1414-1431.
3. Niskanen L, Turpeinen A, Penttila I, Uusitupa MI. Hyperglycemia and compositional lipoprotein abnormalities as predictors of cardiovascular mortality in type 2 diabetes: a 15-year follow-up from the time of diagnosis. Diabetes Care 1998; 21 (11):1861-1869.
4. Manson JE, Colditz GA, Stampfer MJ, et al. A prospective study of maturity-onset diabetes mellitus and risk of coronary heart disease and stroke in women. Arch Intern Med. 1991; 151: 1141-1147.
5. Garber A.G., et al. Efficacy and Tolerability of Vildagliptin Added to a Sulfonylurea in Patients with Type 2 Diabetes. Presented at ADA, 22-26 June 2007 (Abstract 501-P).
6. Fonseca V., Dejager S., Albrecht S. et al. Vildagliptin as add-on to insulin in patients with type 2 diabetes (T2DM). Diabetes 2006; 55(suppl 1):A111.
7. Neaton JD, Wentworth DN, Cutler J, Stamler J,Kuller L Risk factors for death from different types of stroke. Multiple Risk Factor Intervention trial Reasearch Group. Ann Epidemiol. 1993; 3:493-499.
8. Stratton JM, Adler AI, Neil AW, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective, observational study. BMJ.2000; 321:405-412.
9. Croxtall J.D., Keam S.J. Vildagliptin: a review of use in the management of type 2 diabetes mellitus. Drugs 2008; 68(16): 2387-2409.
10. Halimi S., Schweizer A., Minic B. et al. Combination treatment in the management of type 2 diabetes: focus on vildagliptin and metformin as a single tablet. Vascular Health and Risk Management 2008; 4(3): 481-492.

Catad_tema Сахарный диабет II типа - статьи

Сравнительная оценка клинико-экономической эффективности ингибиторов дипептилпетидазы-4 в терапии сахарного диабета 2-го типа

А.В. Сабанов, Волгоградский государственный медицинский университет
Н.А. Петунина, Первый Московский государственный медицинский университет им.Сеченова
Н.В. Матвеев, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова
А.В. Лунева, компания "Такеда-Россия"

Гормоны гастроэнтеропанкреатической системы, инкретины глюкогоноподобный пептид 1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) являются важной составляющей в регуляции углеводного обмена. Они способствуют повышению секреции инсулина, подавлению продукции глюкагона и, соответственно, снижению уровня гликемии. Инкретины также обладают целым рядом дополнительных плейотропных эффектов. Однако действие ГПП-1 и ГИП непродолжительное, поскольку они расщепляются ферментом дипептидилпептидазой (ДПП-4). Было показано, что при сахарном диабете 2-го типа имеет место инкре-тиновый дефект, который может быть купирован назначением ингибиторов ДПП-4. Ингибиторы ДПП-4, являющиеся новым классом сахароснижающих препаратов, препятствуют разрушению инкретинов, повышают их уровень до супрафизиологического и тем самым приводят к снижению уровня глюкозы крови . Их применение у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2) приводило к устойчивому снижению концентрации гликированного гемоглобина (HbA1c), глюкозы крови натощак, в целом действуя на гликемическую триаду. Примечательно, что стимуляция секреции инсулина и подавление продукции глюкагона осуществляется глюкозозависимым механизмом.

Ингибиторы ДПП-4 обладают не только выраженным сахароснижающим действием, но и высоким уровнем безопасности, поскольку имеют низкий риск развития гипогликемических состояний и не способствуют увеличению массы тела . Поэтому в настоящее время ингибиторы ДПП-4 считаются одними из наиболее перспективных лекарственных средств (ЛС), применяемых при лечении СД 2. Они могут использоваться как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами – метформином, производными сульфонилмочевины, тиазалидиндионами, а также с инсулином.

Несмотря на значительное сходство ингибиторов ДПП-4 в выраженности их терапевтической эффективности и профиле безопасности, существуют некоторые различия в свойствах отдельных препаратов этого класса, в частности, в отношении некоторых фармакокинетических характеристик, таких как всасывание, метаболизм, элиминация, а также в продолжительности действия, в уровне селективности и степени ингибирования фермента ДПП-4.

Вероятно, что вышеперечисленные различия могут иметь определенную клиническую значимость, прежде всего для больных с нарушением функции печени и почек, а также для больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кроме того, упомянутые различия могут влиять на клинико-экономические характеристики использования данных препаратов.

В этой связи было проведено сравнение клинико-экономической эффективности пяти препаратов данной группы: алоглиптина, зарегистрированного в России в 2014 г. (Випидия ® , Takeda) и уже известных в России препаратов – линаглиптин (Тражента ® , Bjehringer Inngelheim), саксаглиптин (Онглиза ® , Bristol-Myers Squibb), ситаглиптин (Янувия ® , Merck Sharp & Dohme), вилдаглиптин (Галвус ® , Novartis). В 2014 году в список ЖНВЛП входил только вилдаглиптин, в 2015 г. в этот список были дополнительно включены саксаглиптин и ситаглиптин. С целью наиболее объективного сравнения клинических характеристик вышеперечисленных препаратов нами был предпринят поиск метаанализов, сравнивающих клиническую эффективность различных ингибиторов ДПП-4. Общее число публикаций, найденных в PubMed по ключевым словам «DPP4» и «meta-analysis», составило 9, но при этом из них лишь одна публикация включала оценку алоглиптина, хотя и была посвящена не столько сравнению эффективности, сколько безопасности различных ингибиторов ДПП-4.

По результатам поиска по ключевым словам «meta-analysis» и «alogliptin» было обнаружено 14 публикаций. В большинстве из них не проводилось одновременного сравнения как эффективности, так и профиля безопасности отдельных представителей класса ингибиторов ДПП-4. Наиболее полно такое сравнение было проведено в одной из последних публикаций (Craddy P., Palin H.-J., Johnson K.I., 2014) .

В этом исследовании были проанализированы данные о ряде параметров эффективности и безопасности следующих ингибиторов ДПП-4: алоглиптин, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин и вилдаглиптин. В основу данного мета-анализа легли 85 публикаций, описывающих результаты в общей сложности 83 рандомизированных клинических исследований, в которых изучаемые препараты применялись у больных СД 2 как в виде монотерапии (14 исследований), так и в сочетании с другими сахароснижающими препаратами, такими как метформин, препараты сульфомочевины и инсулин.

Очевидно, что при оценке эффективности и безопасности комбинированной сахароснижающей терапии обнаружить и сравнивать отличия в эффективности изучаемых ингибиторов ДПП-4 более сложно, с учетом возможного влияния других компонентов терапии.

В связи с этим для фармакоэкономического анализа нами были использованы данные исследования Craddy et al., относящиеся к монотерапии ингибиторами ДПП-4 (табл. 1). Больные СД 2, получавшие любой из 5 сравниваемых ингибиторов ДПП-4 в качестве монотерапии, продемонстрировали достоверное снижение уровня HbA1c по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Таблица 1.
Сравнение показателей эффективности и безопасности ингибиторов ДПП-4

Показатель	Алоглиптин	Линаглиптин	Саксаглиптин	Ситаглиптин	Вилдаглиптин
Абсолютное изменение HbA1c от исходного значения, %	-0,58 (-0,83…-0,33)	-0,58 (-0,83…-0,35)	- 0,45 (-0,75… -0,15)	-0,59 (-0,75… -0,43)	-0,52 (-0,71…-0.31)
Абсолютное изменение веса, кг	-0,17 (-0,60… 0.23)	-0,12 (-0,62… 0,38)	-	0,20 (-0,18…0,60)	0,33 (-0,12…0,80)
Вероятность гипогликемии, %	0,13 (0,0032…0,71)	0,8 (0,0028.. 0,42)	0,88 (0,062..3,8%)	0,29 (0,046..0,97)	0,37 (0,043-1,4%)
Все показатели представлены как средние значения с 95% доверительным интервалом. Достоверных различий между показателями для различных препаратов не выявлено (p > 0,05)

Таблица 2.
Расчет годовой стоимости терапии различными ингибиторами ДПП-4

Средние значения изменения массы тела больных, принимавших различные ингибиторы ДПП-4, достоверно не различались (несмотря на несколько более выраженное снижение массы тела при приеме алоглиптина и линаглиптина), как и частота возникновения гипогликемии при приеме этих препаратов. Все это позволило расценить показатели эффективности и безопасности указанных пяти препаратов одной группы как сопоставимые и использовать для фармакоэкономического анализа метод минимизации затрат. С этой целью была проведена оценка стоимости курса терапии каждым из препаратов в расчете на 1 год.

Данные о средней розничной стоимости одной упаковки линаглиптина, саксаглиптина, ситаглиптина и вилдаглиптинав третьем квартале 2014 г. были получены из базы данных IMS Health Россия. Предельно допустимая отпускная цена на препарат алоглиптин была принята равной 977,17 руб (информация предоставлена производителем – компанией Такеда). С учетом размеров оптово-розничных надбавок для лекарственных препаратов, включенных в перечень Жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, применяемых в соответствии с Постановлением Правительства Москвы от 24 февраля 2010 г. №163-ПП, стоимость алоглиптина составила 1343,62 руб. Расчет стоимости годовой терапии каждым из препаратов с учетом средней суточной дозы, числа таблеток в одной упаковке и кратности назначения препарата приведен в таблице 2.

Таким образом, терапия СД 2 с использованием алоглиптина, при равной эффективности и безопасности, на 21% менее затратна, чем терапия линаглиптином, на 22% менее затратна, чем вилдаглиптином, на 44% менее затратна в сравнении с саксаглиптином и на 85% в сравнении с ситаглиптином.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Krentz AJ, Patel MB, Bailey CJ. New drugs for type 2 diabetes mellitus: what is their place in therapy? Drugs, 2008, 68(15): 2131–2162
2. Scheen AJ. A review of gliptins in 2011. Expert Opin Pharmacother., 2012, 13(1): 81–99.
3. Esposito K, Cozzolino D, Bellastella G, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and HbA1c target of 4. Craddy P., Palin H-J, Johnson KI. Comparative Effectiveness of Dipeptidylpepti-dase-4 Inhibitors in Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Mixed Treatment Comparison. Diabetes Ther., Jun., 2014, 5(1): 1–41.

Резюме

СД - не только тяжелая инвалидизирующая патология, занимающая 4-е место среди опаснейших заболеваний человечества, но и утрата работоспособности, резкое ухудшение качества жизни, значительные финансовые затраты. Каждый год по причине СД около 700 тыс. пациентов теряют зрение, 1 млн - способность передвигаться, 4 млн уходят из жизни.

Современная эпидемиологическая ситуация характеризуется, с одной стороны, значительным ростом заболеваемости СД 2-го типа, а с другой - недостаточной эффективностью существующих методов терапии.
В связи с этим все актуальнее становятся разработка и внедрение новых препаратов для лечения СД 2-го типа. Роль инновационных препаратов, способных влиять на дисфункцию островков поджелудочной железы и тем самым воздействовать на патогенез заболевания, становится все более значимой и требует пристального рассмотрения.

Со 2 по 4 июня в г. Харькове проходила 54-я Научно-практическая конференция «Украинская школа эндокринологии», в рамках которой 2 июня был проведен Консультативный совет экспертов по актуальным вопросам эндокринологии. Его тема звучала так: «ДПП-4 ингибиторы. Нужны ли они в практике врача-эндокринолога?». На заседании присутствовали ведущие специалисты в области эндокринологии: сотрудники Института проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины (г. Харьков) — заместитель по лечебно-организационной работе Института А.В. Казаков; профессор, областной эндокринолог, руководитель отделения общей эндокринной патологии Н.А. Кравчун, профессор Ю.И. Караченцев, профессор О.О. Хижняк, а также руководитель клинического отдела Центра эндокринной хирургии и трансплантации эндокринных органов МЗ Украины, профессор, д.м.н. В.И. Панькив; завкафедрой диабетологии Института проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины, д.м.н., профессор Б.Н. Маньковский; главный эндокринолог г. Киева Г.П. Михайличишин; главный эндокринолог г. Днепропетровска Е.Н. Марцинник.

Мероприятие было подготовлено в интересном, необычном формате: каждому из экспертов было предложено высказать свое мнение по ряду вопросов и сделать свой вывод.

Модератором Совета экспертов была профессор Нона Александровна Кравчун, которая представила данные исследований по проблеме применения нового класса препаратов в лечении СД 2-го типа.

Насколько актуальна проблема заболеваемости СД 2-го типа в мире и в Украине?

Профессор Александр Викторович Казаков:
— На конец 2009 года в мире зафиксировано 355 млн больных сахарным диабетом. По прогнозам, к 2030 году их количество возрастет до 430 млн. Ежегодно диабет забирает 4 млн жизней и является основной причиной слепоты, инфарктов, инсультов, почечной недостаточности и ампутации. На сегодняшний день зарегистрировано около 7 % взрослого населения, больного диабетом. Регионом с самой высокой распространенностью заболевания является Северная Америка, в которой зафиксировано 10,2 % взрослых больных, а затем — Ближний Восток и североафриканские регионы, где болеют диабетом 9,3 % взрослого населения.

В Индии проживает самое большое количество больных диабетом — 50,8 %, в Китае — 43,2 %, в США — 26,8 %, в России — 9,6 %, в Бразилии — 7,6 %, в Германии — 7,5 %, в Пакистане — 7,1 %, в Японии — 7 %, в Индонезии — 7 %, в Мексике — 6,8 %.

В Украине по состоянию на 01.01.2010 г. — 9083 тыс. больных СД, это 2 % от общего населения, из них — 186 тыс. инсулинозависимых. 85 % — больные СД 2-го типа. Ежегодный прирост больных диабетом обоих типов в Украине (согласно данным проведенного нами с 2004 по 2009 г. исследования) составляет 50-60 тыс. человек. Однако стоит заметить, что при этом на каждого учтенного больного приходится 3-4 неучтенных.

Существуют ли традиционные подходы к лечению СД 2-го типа? Реально ли контролировать данное заболевание?

— Учитывая сложившуюся ситуацию, мы должны задуматься о том, насколько эффективны традиционные подходы к лечению и под контролем ли диабет. На этот вопрос трудно ответить однозначно. Очень большое количество пациентов не знают о своем заболевании, в половине случаев диагностика осуществляется на поздних стадиях. Потеря инсулинсекретирующей функции β-клеток составляет 4 % в год. Зачастую к моменту установления диагноза СД 2-го типа функция β-клеток снижена на 50 %. Через 9 лет после дебюта только 25 % больных, получающих монотерапию максимальными дозами, сохраняют удовлетворительный контроль гликемии. При этом неуклонно прогрессирует снижение массы β-клеток.

Мы должны помнить, что контроль гликемии является профилактикой осложнений заболевания.

Снижение гликозилированного гемоглобина на 1 % дает возможность снизить смертность от осложнений СД на 21 %, вероятное развитие инфаркта миокарда — на 14 %, микрососудистые осложнения — более чем на 37 %, болезни периферических сосудов — на 43 % (по данным UKPDS — Британского проспективного исследования СД 2-го типа, 2000 г.). Безусловно, наша тактика должна быть направлена на компенсацию углеводного обмена. Мы не должны забывать о том, что основное количество больных СД имеют избыточную массу тела, пациенты не всегда следуют рекомендациям врача в плане диетического режима, не придерживаются диеты. Поэтому в лечении СД 2-го типа нужно следовать официально принятым алгоритмам с учетом всех рекомендаций и Американской, и Европейской диабетологических ассоциаций.

Очень важной является проблема развития гипогликемии у больных СД 2-го типа на фоне приема сахароснижающих лекарственных средств. Было отмечено, что у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа гипогликемия возникает в связи с применением инсулина и препаратов сульфонилмочевины. Тяжелая гипогликемия имеет выраженные клинические проявления, однако легкая и умеренная может быть бессимптомной. В когорте пациентов, страдающих СД, по данным непрерывного мониторинга уровня глюкозы в крови, более чем у 50 % имеют место бессимптомные (нераспознанные) эпизоды гипогликемии (A. Chico et al. // Diabetes Care. — 2003). Однако даже бессимптомная гипогликемия может подвергать пациентов существенному риску. Гипогликемия может стать препятствием на пути к соблюдению схемы лечения. Боязнь гипогликемии является дополнительным препятствием для достижения контроля. В исследовании у пациентов с СД 2-го типа продемонстрировано наличие страха гипогликемии и увеличение числа случаев легкой или умеренной и тяжелой гипогликемии (S.A. Amiel et al. // Diabet Med. — 2008). Согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации (2008), целевой уровень гликозилированного гемоглобина должен быть максимально приближен к нормальному значению, без значимой гипогликемии. Эпидемиологические исследования указывают на добавочное (хотя в абсолютных цифрах и небольшое) преимущество снижения уровня HbA1c с 7 % до нормального диапазона. Таким образом, целевой уровень HbA1c у конкретных пациентов должен быть максимально близок к нормальному (менее 6 %) и не сопровождаться значимой гипогликемией.

В связи с этим успех сахароснижающей терапии зависит от четырех основных факторов: контроля гликемии, отсутствия гипогликемий, сохранения функции β-клеток, контроля массы тела пациентов.

Необходимы ли новые препараты для лечения СД 2-го типа?

Профессор Владимир Иванович Панькив:
— К сожалению, на сегодняшний день в Украине не существует терапии, которая замедлила бы снижение функционирования β-клеток в течение длительного периода, а специалисты-эндокринологи еще далеки от возможности применять для каждого больного патогенетическую терапию, которая бы полностью нормализовала нарушение углеводного обмена.

Однако в мировой практике уже имеется опыт применения современных препаратов — ингибиторов дипептидилпептидазы-4. Так, 23-26 мая состоялся V Всероссийский диабетологический конгресс, в рамках которого был проведен сателлитный симпозиум по применению препаратов ДПП-4. Уже давно известен тот факт, что увеличение уровня циркулирующего глюкагоноподобного пептида может улучшать функции структурных клеток. Безопасность нового класса препаратов подтверждается тем, что новые препараты не действуют на уровень гликемии у здоровых людей. Они имеют хорошие показатели по влиянию на функции b-клеток, сахароснижающую активность, массу тела, ЖКТ и по соотношению цена/качество.

Профессор Евгений Николаевич Марцинник:
— Как уже говорилось выше, больных сахарным диабетом много — заболевание носит характер эпидемии. И, к сожалению, очень большая часть больных страдает декомпенсированным диабетом. С течением времени у больных диабетом второго типа снижается выработка инсулина и заболевание прогрессирует. Если на начальном этапе пациенту для компенсации достаточно одного препарата, то с течением времени необходимо добавлять в схему лечения второй препарат, а затем и третий. Это отражено в алгоритмах лечения, которые нам известны как шаг 1, шаг 2, шаг 3. Часто на первом этапе рекомендуется метформин, на втором этапе его нужно комбинировать с препаратами сульфонилмочевины, ингибиторами ДПП-4.

Если бы мы выявляли диабет через месяц после его развития, для его коррекции достаточно было бы назначения монотерапии, однако в реальной ситуации часто приходится стартовать с комбинированной терапии, так как заболевание выявляется на поздних стадиях. Ввиду всего этого новые группы препаратов для лечения сахарного диабета нам в Украине просто необходимы.

Насколько важна роль инкретинов?

Профессор Нона Александровна Кравчун:
— Гормоны, о которых мы сегодня говорим, — это инкретины, группа, хорошо известная диабетологам и эндокринологам. Они способствуют секреции инсулина только в ответ на прием пищи. Самым активным из них является глюкагоноподобный пептид, однако он обладает кратковременным эффектом, поскольку в течение очень короткого времени расщепляется ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4). Поэтому необходим класс ингибиторов ДПП-4, который поддерживает эффекты глюкагоноподобных пептидов.

Изучение инкретинов началось еще в прошлом веке. В 1902 г. Baylis и Starling выделили фактор, вырабатываемый в тонком кишечнике, который стимулирует секрецию поджелудочной железы. В 1932 г. появился термин «инкретин». В 1964 г. был отмечен эффект инкретина при пероральном введении глюкозы (Mclntyre, Erick). В 1973 г. выделен ГИП — первый инкретин человека. В 1986 г. отмечено снижение эффекта инкретина при СД 2-го типа (M. Nauck). В 1987 г. открыт ГПП-1 — инкретин человека. Только в 1995 году установлено, что фермент ДПП-4 расщепляет ГПП-1 и ГИП. Таким образом, создание ингибитора этого фермента обеспечивает физиологический контроль гликемии, т.е. выработку инсулина исключительно в ответ на гипергликемию после приема пищи и подавление глюкагона.

На рис. 1 представлен механизм действия ингибитора ДПП-4 ситаглиптина.

Инкретины регулируют выделение инсулина и глюкагона в ответ на повышение уровня глюкозы в крови.

Насколько эффективно сочетание ингибиторов ДПП-4 с метформином?

Профессор Нона Александровна Кравчун:
— Ингибиторы ДПП-4 показали хорошую эффективность в комбинации с метформином.

Комбинация ситаглиптина и метформина комплементарно действует на все 3 основных нарушения при сахарном диабете 2-го типа: дисфункцию β-клеток, инсулинорезистентность, избыточную продукцию глюкозы печенью. Ситаглиптин улучшает маркеры функции β-клеток и увеличивает синтез и секрецию инсулина, опосредованно снижает избыточную продукцию глюкозы печенью, подавляя секрецию глюкагона α-клетками. Метформин действует как инсулиновый сенситайзер (в печени больше, чем в периферических тканях), напрямую значительно снижает избыточную продукцию глюкозы печенью, подавляя глюконеогенез и гликогенолиз. Обратим внимание на таблицы сочетаемости ингибиторов ДПП-4 с метформином. Совместный прием ситаглиптина и метформина у здоровых взрослых повышает уровни активного ГПП-1 сильнее, чем каждый из этих препаратов в отдельности (рис. 2).

Характерно, что наилучшие показатели снижения гликозилированного гемоглобина отмечаются в группе с высокими значениями (рис. 3).

Имеются ли недостатки у препаратов нового класса — ингибиторов ДПП-4?

Профессор Борис Никитович Маньковский:
— Вопрос, который активно обсуждается, но к которому я как клиницист отношусь с осторожностью, — это влияние ингибиторов ДПП-4 на β-клетки. Для подтверждения этого факта необходимы серьезные исследования, в которых должно быть показано, что больные, получающие этот препарат, могут находиться без инсулина определенное количество лет или месяцев.

По данным многих исследований, проблема, связанная с приемом новых препаратов, о которой мы должны знать и информировать пациентов, — это возможность развития панкреатита. При этом заметим, что панкреатит в западной литературе — это не панкреатит в нашем понимании. У нас могут поставить этот диагноз, когда человек прекрасно себя чувствует и его тошнит раз в месяц от грамма съеденного сала, а в западной медицине панкреатит — это жизне-угрожающее состояние, требующее неотложной помощи. Сейчас зафиксированных случаев панкреатита, связанных с приемом препарата, немного, и мы будем надеяться, что их и останется немного. На сегодня соотношение риск/польза склоняется в сторону пользы.

Еще одним недостатком является слабый сахароснижающий эффект. Эти препараты при применении в качестве монотерапии могут быть эффективны только на начальных стадиях заболевания. Метформин способствует снижению уровня глюкозы на 1,5-2 %, а ингибиторы ДПП-4 — в лучшем случае на 1 %. В общем, это немало. И у людей с рано выявленным сахарным диабетом (к примеру, если уровень глюкозы в крови cоставляет 5,7 ммоль/л) может быть достаточно такой монотерапии. Однако при HbA1c 9 % или 10 % монотерапии, конечно же, недостаточно. При таких показателях обосновано назначение комбинированной терапии. А вот при комбинации с метформином ингибиторы ДПП-4 действительно показывают хороший результат, поскольку при такой терапии у врача появляется возможность воздействовать на все звенья патогенеза диабета.

Являются ли ингибиторы ДПП-4 новой модной таблеткой или научно обоснованной необходимостью? Что нового может привнести терапия СД-2 типа ингибиторами ДПП-4?

Профессор Нона Александровна Кравчун:
— Подведя итоги, еще раз скажем о преимуществах и недостатках ингибиторов ДПП-4.

Преимущества (по данным, полученным 20 мая 2010 года):
— улучшают компенсацию углеводного обмена, положительно влияют на функции β-клеток;
— минимальный риск развития гипогликемических состояний;
— не влияют на массу тела;
— применяются в самых различных сочетаниях с другими препаратами;
— достаточно хорошо переносятся пациентами.

Отрицательные стороны:
— отсутствует длительный опыт клинического применения;
— нет данных о влиянии на сердечно-сосудистую и иммунную системы.

На сегодняшний день проведено 25 исследований ингибиторов ДПП-4. Серьезных побочных действий установлено не было. Можно сделать вывод о том, что снижение гликозилированного гемоглобина, предотвращение повышения массы тела без гипогликемического эффекта делает ингибиторы ДПП-4 препаратами выбора при использовании у пациентов на ранних стадиях СД 2-го типа. Они улучшают гликемический контроль как при монотерапии, так и в комбинации, но максимальная эффективность их доказана в комбинации с метформином.

Дискуссия была очень интересной и проходила на высоком научном уровне, эксперты делились своими соображениями и опытом участия в клинических исследованиях и единодушно пришли к мнению, что класс ингибиторов ДПП-4 будет очень востребованным для врачей-эндокринологов и их пациентов в Украине. Их доказанная эффективность обеспечивается физиологической регуляцией уровня глюкозы в крови, что приводит к наиболее важному клиническому эффекту — достижению компенсации заболевания (снижение HbA1с).

Лечение сахарного диабета — это трудная задача, не имеющая однозначных решений и подходов. Однако надежда на позитивные перемены есть, ведь наука не стоит на месте и в арсенале украинских медиков сегодня имеются все препараты, которые широко применяются в медицине развитых стран. Вдумчивый подход, осмысление и внедрение передового опыта, несомненно, откроют новые горизонты для больных СД и лечащих врачей.

Подготовила Наталья МЯГКОВА

Выделяют шесть типов таблетированных сахароснижающих препаратов, а также их готовые комбинации, которые используются только при диабете 2 типа:

Бигуаниды (метформин)

• Глитазоны (пиоглитазон)

  Ингибиторы альфа-глюкозидазы

  Ингибиторы ДПП-4

  Сульфаниламиды

  Комбинированные

Бигуаниды (метформин)

К бигуанидам относится один препарат, который называется метформин. Он применяется как сахароснижающий препарат с 1994 года. Это один из двух наиболее часто назначаемых сахароснижающих препаратов (второй - сульфаниламиды, см. ниже). Он снижает поступление глюкозы из печени в кровь и также повышает чувствительность к инсулину инсулинзависимых тканей. Таблетки содержат 500, 850 или 1000 мг препарата. Начальная доза – 1 табл. (500, 850 или 1000 мг). Через 10-15 дней доза препарата повышается на 1 табл. в случае необходимости. Поддерживающая доза обычно составляет 1,7 г/сут, назначаемая 1-2 раза в день, а максимальная 2,55-3,0 г/сут. Обычно он принимается 2 раза в день, но есть пролонгированные препараты, которые принимаются 1 раз в день. Его следует принимать во время или после приема пищи. В аптечную сеть он поступает под различными названиями, которые ему дают производители:

Багомет (Bagomet ) (Аргентина) – пролонгированного действия, 850 мг/табл.

Глиформин (Gliformin ) (Россия, ОАО «Акрихин») – 500, 850 и 1000 мг/табл.

Глюкофаж (Glucophage ) (Франция) - 500, 850 и 1000 мг/табл.

Глюкофаж Лонг (Glucophage Long ) (Франция) – пролонгированного действия, 500 мг/табл.

Сиофор (Siofor ) (Германия) – 500, 850 и 1000 мг/табл.

Форметин (Formetin) (Россия, ОАО «Фармстандарт-Томскхимфарм») –500, 850 и1000 мг/табл.

Кроме того, что метформин снижает уровень глюкозы крови у него также есть следующие положительные качества:

Низкий риск развития гипогликемии

Снижает уровень плохих жиров крови, предрасполагающих к атеросклерозу

Способствует снижению веса

Может сочетаться с инсулином и любыми другими сахароснижающими препаратами, если недостаточно эффективен сам по себе

У метформина есть и нежелательные (побочные) эффекты, которые следует обсудить с лечащим врачом, если он вам прописал метформин:

В начале назначения он может вызывать понос, вздутие живота, потерю аппетита и тошноту. Эти явления постепенно проходят, но при их появлении рекомендуется снизить назначенную дозу на время, пока указанные побочные явления не исчезнут или не уменьшатся.

Его нельзя принимать при почечной недостаточности, выраженной сердечной или легочной недостаточности, болезнях печени. Прием препарата нужно прекратить в случае резкого ухудшения обмена веществ, который требует госпитализации. Также его не следует принимать перед предстоящим рентгеновским исследованием с йод-содержащим контрастом.

Описаны случаи развития комы (молочно-кислой), когда он назначался без учета противопоказаний

Если вы злоупотребляете алкоголем, принимаете определенные сердечный препараты или вам за 80 лет, то метформин, скорее всего, не для вас

При длительном приеме метформина может возникнуть недостаток витамина B 2, за проявлением которого нужно следить.

Глиниды

К глинидам относятся два препараты – репаглинид (препарат Новонорм) и натеглинид (препарат Старликс). Эти препараты стимулируют выработку инсулина поджелудочной железой. Их особенно рекомендуют тем, у кого повышен уровень глюкозы крови после еды и принимаются 3 раза в день перед каждым из основных приемов пищи. Их бессмысленно сочетать с сульфаниламидами, так как они действуют аналогично. В аптеке они представлены под названиями:

Старликс (Starlix ) (Швейцария/Италия, фирма «Новартис Фарма»)– натеглинид 60 или 120 мг/табл. Как правило, препарат принимают непосредственно перед едой. Промежуток времени между приемом препарата и приемом пищи не должен превышать 30 мин. Когда он используется как единственный сахароснижающий препарат, то рекомендуемая доза составляет 120 мг 3 раза/сут. (перед завтраком, обедом и ужином). Если при таком режиме дозирования не удается достичь желаемого эффекта, разовую дозу можно увеличить до 180 мг. Коррекция режима дозирования проводится на основании регулярно, 1 раз в 3 мес., определяемых показателей HbA1с и гликемии через 1-2 ч после еды. Может использоваться в комбинации с метформином. В случае присоединения Старликса к метформину он назначается в дозе 120 мг 3 раза/сут. перед основными приемами пищи. Если на фоне лечения метформином значение HbA1с приближается к целевому, доза Старликса может быть уменьшена до 60 мг 3 раза/сут.

• Новонорм (Novonorm ) (Дания, фирма «Ново-Нордиск») – репаглинид 0,5, 1,0 или 2 мг/табл. Начальная доза составляет 0,5 мг если ранее не назначалось лечение таблетированными сахароснижающими препаратами или при уровне HbA 1c < 8%. Повышение дозы необходимо проводить не ранее, чем через 1-2 недели постоянного приема, но при печеночной недостаточности контроль осуществляется раньше. Максимальные дозы: разовая – 4 мг, суточная - 16 мг. После применения другого сахароснижающего препарата или при уровне HbA 1c ≥8% рекомендуемая начальная доза составляет 1 или 2 мг перед каждым из основных приемов пищи. Принимают перед основными приемами пищи, обычно 3-4 раза в день. Оптимальное время приема препарата – за 15 мин до приема пищи, но можно принимать за 30 мин до еды или непосредственно перед едой. Если прием пищи пропускается, то препарат тоже не принимается и, наоборот, при дополнительном приеме пищи и препарат должен перед ним приниматься.

В отличие от Старликса, Новонорм не только эффективно снижает глюкозу крови после еды, на и снижает уровень глюкозы крови натощак. Зато Натеглинид в меньшей степени вызывает гипогликемические реакции, но при этом его действие на уровень HbA1c тоже минимально. Они достаточно эффективны у так называемых «наивных» относительно сульфаниламидов больных сахарным диабетом, т.е. у тех, кто ранее не получал сульфаниламидные препараты.

Кроме сахароснижающего действия у глинидов есть другие положительные качества:

• Не вызывают прибавку веса.

  В меньшей степени, чем сульфаниламиды вызывают гипогликемию между приемами пищ и ночью

К нежелательным эффектам глинидов относятся:

Могут вызывать гипогликемию

Не следует принимать при некоторых болезнях печени

Глиниды могут рассматриваться в качестве стартовой терапии СД2, особенно у лиц с изолированной повышением уровня глюкозы крови после еды и целевыми показателями гликемии до еды, которые поддерживаются диетой и адекватной физической активностью. Кандидатами на лечение глинидами могут быть те, кто опасается развития гипогликемий, в частности, лица пожилого возраста. Они оказываются действенными у тех, кто питается в течение дня редко (1-2 раза), но при этом съедают большие порции. Они могут использоваться при аллергией на сульфаниламиды, так как по химической структуре к ним не относятся, а механизм действия такой же.

Сахароснижающий эффект глинидов в целом, который оценивается по уровню HbA 1c , составляет 0,7-1,5%. Глиниды могут назначаться и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами, естественно, за исключением сульфаниламидов, с которыми они действуют аналогично. По этой же причине не следует от них ожидать эффект у тех, у кого сульфаниламиды потеряли действие или у первично нечувствительных к сульфаниламидам.

В целом недостатком глинидов являются необходимость многократного приема в течение дня, невысокий потенциал действия по снижению HbA 1c и высокая цена.

Глиниды могут назначаться при почечной недостаточности без какого либо ограничения дозы. У лиц с нетяжелой печеночной недостаточностью глиниды назначаются без ограничений, но при этом может замедлятся их метаболизм, что усиливает сахароснижающих эффект глинидов и их доза может быть уменьшена или может потребоваться их введение с большими интервалами. При тяжелой печеночной недостаточности они противопоказаны. Никаких ограничений по возрасту у них нет.

Среди нежелательных эффектов, наблюдавшихся на фоне приема глинидов, отмечали гипогликемию, инфекцию верхних дыхательных путей, синуситы, тошноту, понос, запор, артралгию, прибавку веса и головную боль.

Глитазоны (пиоглитазон)

На сегодня представителем этого класса препаратов является только пиоглитазон . Он повышает чувствительность к инсулину инсулинзависимых тканей, а также снижает продукцию глюкозы печенью. Кроме снижения глюкозы крови, пиоглитазон также улучшает показатели жирового обмена. Но при этом у него есть и отрицательные свойства:

Вызывает прибавку веса

Вызывает отеки

Повышает риск развития сердечной недостаточности

Повышает риск развития переломов

В аптеке этот препарат можно приобрести под названиями:

Актос (Actos ) (США, фирма «Эли Лилли»)

Диаглитазон (Diaglitazon ) (Россия, ОАО «Акрихин»)

Таблетки любого из вышеуказанных препаратов содержат 15, 30 и 45 мг пиоглитазона. Назначают внутрь 1 раз/сут. независимо от приема пищи. В качестве единственного препарата назначается тем, у кого целевые значения глюкозы крови не были достигнуты с помощью диетотерапии и физических упражнений и начальная доза в этом случае составляет 15 или 30 мг 1 раз/сут. При необходимости доза может быть постепенно увеличена до 45 мг/сут. Если другие сахароснижающие препараты кроме глитазона не назначаются, тогда максимальная доза составляет 45 мг 1 раз/сут. Если глитазон комбинируется с другими сахароснижающими препаратами (сульфанилмочевины или метформина), тогда глитазон назначают в дозе 15 мг или 30 мг 1 раз/сут. В начале лечения препаратом глитазоном препарата сульфанилмочевины/метформина можно оставить без изменения, а при развитии гипогликемии дозу сульфаниламида/метформина необходимо уменьшить. В комбинации с инсулином глитазон назначают в дозе 15 мг или 30 мг 1 раз/сут. В начале лечения препаратом глитазон дозу инсулина можно оставить без изменения. При развитии гипогликемии и снижении глюкозы крови менее 5,5 ммоль/л дозу инсулина можно уменьшить на 10-25%. При комбинации глитазона с другими сахароснижающими препаратами его максимальная доза составляет 30 мг/сут. Глитазон может назначаться при почечной недостаточности.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы

Механизм действия этих препаратов заключается в том, что они препятствуют перевариванию углеводов, то есть не позволяют им превращаться в глюкозу. Так как только глюкоза может всасываться, то после приема углеводов с этими препаратами, глюкоза крови после еды не повышается или повышается, но в меньшей степени. Таким образом эти препараты полезны в тех случаях, когда после еды уровень глюкозы крови не достигает целевых значений. Очевидно, что если человек принял глюкозу или сладкие напитки (чай, кока-кола, конфеты и т.п.) то эти препараты никак не влияют на повышение глюкозы крови. Глюкозу не нужно переваривать! Но если человек съел картошку и одновременно принял этот препарат, то уровень глюкозы крови после еды будет подыматься меньше. Они особенно полезны при недавно выявленном диабете 2 типа, когда глюкоза до еды находится в целевом диапазоне, а после еды – выше. Могут использоваться в комбинации с любыми сахароснижающими препаратами. Главным неприятное их действие связано с влиянием на деятельность кишечника – они вызывают повышенное образование газов, понос. Именно поэтому их не следует принимать с метформином, который тоже нарушает деятельность кишечника. В таком сочетании понос и другие очень неприятные ощущения в животе гарантированы. Ингибиторы альфа-глюкозидазы также не следует назначать при болезнях кишечника. Вместе с тем, они не вызывают гипогликемии. В аптеке они продаются под названиями:

Глюкобай (Glucobay ) (Германия, фирма «Байер») – фармакологическое название препарата Акарбоза, в таблетке 50 или 100 мг. Начальная доза - по 25-50 мг 3 раза/сут с приемом углеводосодержащей пищи. При недостаточной эффективности лечения после 4-8 недель терапии доза может быть увеличена до 200 мг 3 раза/сут. Максимальная суточная доза - 600 мг. Средняя суточная доза 300 мг (2 таблетки по 50 мг или 1 таблетки по 100 мг 3 раза/сут.). Таблетку следует принимать целиком, не разжевывая, с небольшим количеством воды, непосредственно перед едой или разжевывая с первой порцией пищи.

Диастабол (Diastabol ) (Германия, фирма «Байер») – фармакологическое название препарата Миглитол, в таблетке 50 или 100 мг. Начальная доза 25 мг 3 раза в сутки с едой; при необходимости дозу повышают до 50 мг 3 раза в сутки с интервалом 4—8 нед.; максимальная доза 100 мг 3 раза в сутки. Следует заметить, что хотя препарат зарегистрирован в России фирмой BAYER AG в 1998 году и присутствует в российский справочниках лекарственных средств (правда без указания производителя и в виде «Миглитола»), в клинической практике он фактически не используется. В российском Интернете он предлагается для приобретения, но на Сайтах обычно не указан производитель, а если и указан, то не фирма BAYER . Так что относительно его использования в России следует и дальше проявлять определенную осторожность.

Ингибиторы ДПП-4

Ингибиторы ДПП-4 (иДДП-4)– это совершенно новый класс сахароснижающих препаратов, которые стали применяться при диабете 2 типа с 2006 года. На самом деле они, сами по себе, никаким прямым влиянием на инсулин и его действие в организме не обладают. Эти препараты уменьшают разрушение в организме такого вещества, как глюкагоно-подобный полипептид 1 (ГПП-1), которое вырабатывается в стенке кишечника в ответ на прием пищи. Это происходит потому, что они подавляют (ингибируют) действие фермента ДПП-4, который и разрушает ГПП-1. Отсюда и их название – «ингибиторы ДПП-4».

В свою очередь, ГПП-1 стимулирует секрецию инсулина и так как под действием иДПП-4 его в крови оказывается больше, то этим и объясняется сахароснижающий эффект иДПП-4. Сахароснижающий эффект ГПП-1 еще усиливается тем, что он подавляет выработку гормона глюкагона, который препятствует действию инсулина. Ингибиторы ДПП-4 не вызывают гипогликемии, так как перестают действовать при нормализации уровня глюкозы крови. Не вызывают они и прибавку в весе и могут назначаться с любыми сахароснижающими препаратами, кроме инъекционных агонистов рецепторов ГПП-1 (см. ниже) и с инсулином можно назначать только препарат Галвус (вилдаглиптин). Из побочных эффектов – вызывают неприятные ощущения в животе, их нежелательно назначать при определенных болезнях печени и почек. На сегодня это три класса препаратов – вилдаглиптин, саксаглиптин и ситаглиптин . В аптеке их можно приобрести под названиями:

Галвус (Galvus ) , (Швейцария, фирма «Новартис») – вилдаглпитин , таблетки 50 мг. Галвус принимают внутрь независимо от приема пищи. Обычно рекомендуемая доза 50 мг или 100 мг в сутки. Но на фоне лечения инсулином - 100 мг/сут. Дозу 50 мг/сут следует назначать в один прием утром. Дозу 100 мг/сут следует назначать по 50 мг 2 раза в сутки утром и вечером. При комбинации с другими таблетированными сахароснижающими препаратами доза Галвуса – 50 мг/сут утром однократно. При легких нарушениях функции почек и печени не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Онглиза (Onglyza ) (Великобритания, фирмы «Бристол-Майерс» и «Астра Зенека») – саксаглиптин 2,5 и 5 мг/табл. Назначается 1 раз в сутки, независимо от приема пищи или в качестве единственного препарата или с другими таблетированными сахароснижающими препаратами. С инсулином не применяется.

Янувия (Januvia ) (США, фирма « MSD ») – ситаглиптин 100 мг/табл., прием 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.

Сульфаниламиды

Сульфаниламиды используются как сахароснижающие препараты очень давно (с 1950-х годов) и являются наиболее часто назначаемыми препаратами. Механизм их действия заключается в том, что они стимулирую выработку инсулина поджелудочной железой. Этот эффект у них был открыт случайно во время Второй Мировой Войны, когда они использовались для лечения инфекций. Они могут вызывать гипогликемию, а также способствуют прибавке в весе. В настоящее время производятся четыре класса сульфаниламидов (глибенкламид, гликлазид, гликвидон и глимепирид ), которые в аптеке можно приобрести под названиями:

Манинил 1,75 (Мaninil 1,75) или Манинил 3,5 (Мaninil 3,5) (Германия, фирма «Берлин Хеми»,) - глибенкламид в микронизированной форме, 1,75 мг/табл. или 3,5 мг/табл. соответственно. Манинил в микронизированной форме представляет собой высокотехнологичную, особым образом измельченную форму глибенкламида, позволяющую препарату быстрее всасываться.

1,75 составляет 1/2-1 таблетки 1 раз/сут. При недостаточной эффективности дозу препарата постепенно повышают до достижения суточной дозы, которая поддерживает целевой уровень гликемии. Средняя суточная доза составляет 2 таблетки (3,5 мг). Максимальная суточная доза - 3 таблетки (5,25 мг) и в исключительных случаях - 4 таблетки (7 мг). При необходимости приема более высоких доз переходят на прием препарата Манинил3,5. Начальная доза препарата Манинил3,5 составляет 1/2-1 таблетки 1 раз/сут. При недостаточной эффективности дозу препарата постепенно повышают. Средняя суточная доза составляет 3 таблетки (10,5 мг). Максимальная суточная доза - 4 таблетки (14 мг).

Препарат следует принимать перед едой, не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости. Суточные дозы препарата, составляющие до 2 таблетки, обычно следует принимать 1 раз/сут.- утром, перед завтраком. Более высокие дозы делят на утренний и вечерний прием, то есть принимается 2 раза в сутки. При пропуске одного приема препарата следующую таблетку следует принять в обычное время, при этом не разрешается принимать более высокую дозу.

Манинил 5 (Мaninil 5) (Германия, фирма «Берлин Хеми»,) – глибенкл амид (не микронизированный!) 5 мг/табл. Начальная доза препарата Манинил5 составляет 2,5 мг 1 раз/сут.Сахароснижающий эффект препарата Манинил5 развивается через 2 ч и продолжается 12 ч. При недостаточной эффективности под контролем врача дозу препарата постепенно повышают на 2,5 мг/сут.с интервалом в 3-5 дней до достижения суточной дозы, необходимой для стабилизации углеводного обмена. Повышение дозы более 15 мг/сут. практически не сопровождается увеличением сахароснижающего эффекта. Кратность приема препарата Манинил5 - 1-3раза/сутПрепарат следует принимать за 20-30 мин до приема пищи. Припереходе с других сахароснижающих средствсо сходным механизмом действия Манинил5 назначают по схеме, приведенной выше, а предшествующий препарат отменяют. При переходе с метформина начальная суточная доза составляет 2,5 мг, при необходимости суточная доза повышается каждые 5-6 дней на 2,5 мг до достижения компенсации. При отсутствии компенсации в течение 4-6 недель необходимо решать вопрос о проведении комбинированной терапии с таблетированными сахароснижающими препаратами другого класса или инсулином (см. алгоритмы лечения СД2 ниже). При недостаточном снижении гликемии натощак, доза может быть разбита на 2 приема – утром и вечером с интервалом в 12 часов (обычно 2 табл. утром и 1 табл. вечером).

Диабетон МВ (D iabeton MR ) (Франция, фирма «Сервье») –препарат гликлазид Модифицированного Высвобождения (МВ) 60 мг/табл. Фирма «Сервье» перешла на производство препарата в дозе 60 мг/табл. вместо ранее выпускавшейся дозы 30 мг/табл., причем начат его выпуск в России (Московская область). Предпочтительно принимать препарат во время завтрака – проглотить целиком, не разжевывая и не измельчая. Препарат принимается 1 раз в день.

Начальная рекомендуемая доза для взрослых(в т.ч. для лиц пожилого возраста ≥ 65 лет) - 30 мг 1 раз в сутки (1/2 таблетки 60 мг).В случае адекватного контроля диабета препарат в этой дозе может использоваться для поддерживающей терапии. При неадекватном гликемическом контроле суточная доза препарата может быть последовательно увеличена до 60, 90 или 120 мг. При пропуске одного или более приемов препарата нельзя принимать более высокую дозу в следующий прием, пропущенную дозу следует принять на следующий день.

Повышение дозы возможно не ранее, чем через 1 месяц терапии препаратом в ранее назначенной дозе. Исключение составляют случаи, когда уровень глюкозы крови не снизился после 2 недель терапии. В таких случаях доза препарата может быть увеличена через 2 недели после начала приема. Максимальная рекомендуемая суточная доза препарата составляет 120 мг в 1 прием. 1 таблетки с модифицированным высвобождением 60 мг эквивалентна 2 таблетки с модифицированным высвобождением 30 мг. Наличие насечки на таблетках 60 мг позволяет делить таблетку и принимать суточную дозу как 30 мг (1/2 таблетки 60 мг), так и при необходимости 90 мг (1 таблетки 60 мг и 1/2 таблетки 60 мг). Коррекции дозы препарата при почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести не требуется.

Глидиаб МВ (G lydiab MR ) (Россия, ОАО «Акрихин») – гликлазид Модифицированного Высвобождения (МВ) 30 мг/табл. Правила приема и дозирования препарата те же, что и для Диабетона МВ.

Глюренорм (G lurenorm ) (фирма «Boehringer Ingelheim ») – гликвидон 30 мг/табл. После приема препарата сахароснижающий эффект развивается через 1-1,5 ч, максимум действия - через 2-3 ч, продолжительность действия - 12 ч. Препарат назначают внутрь в начальной дозе 15 мг (1/2 таблетки) во время завтрака, в начале приема пищи.

Амарил (A maryl ) (Франция, фирма «Санофи») – глимепирид 1, 2, 3 или 4 мг/ табл. Таблетки следует принимать целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (около 1/2 стакана). Начальная доза препарата составляет 1 мг 1 раз/сут. При необходимости суточная доза может быть постепенно увеличена (с интервалами в 1-2 недели) в следующем порядке: 1-2 -3 -4 -6 -8 мг в сут. Эффективная доза препарата не превышает, чаще всего, 4 мг/сут. Доза более 6 мг/сут. используется редко. Суточную дозу назначают в 1 прием, как правило, непосредственно перед полноценным завтраком или, если утренняя доза не была принята, непосредственно перед первым основным приемом пищи. Не существует точного соотношения между дозами Амарила и других пероральных сахароснижающих препаратов. При переводе с таких препаратов на Амарил рекомендуемая начальная суточная доза последнего составляет 1 мг, даже в том случае, если переводят на Амарилс максимальной дозы другого перорального сахароснижающего препарата. При недостаточно контролируемом сахарном диабетом при приеме глимепирида или метформина в максимальных суточных дозах может быть начато лечение комбинацией этих двух препаратов. При этом проводившееся ранее лечение или глимепиридом или метформином продолжается в тех же дозах, а дополнительный прием метформина или глимепирида начинают с низкой дозы, которая затем титруется в зависимости от целевого уровня метаболического контроля, вплоть до максимальной суточной дозы.

Глемаз (G lemaz ) (Аргентина, фирма «QUIMICA MONTPELLIER ») – глимепирид 4 мг/табл. Инструкция по применения см. Амарил.

Глимепирид (G limepirid e ) (Россия, ОАО «Фармстандарт-Лексредства») – глимепирид 2, 3 и 4 мг/табл. Инструкцию по применению см. Амарил.

Диамерид (Diamerid ) (Россия, ОАО «Акрихин») – глимепирид 1, 2, 3 или 4 мг/табл. Инструкция по применению см. Амарил.

Комбинированные таблетированные препараты

Для того, чтобы уменьшить количество принимаемых таблеток и были изобретены комбинации двух сахароснижающих препаратов в одной таблетке. Существуют предпочтительные комбинации сахароснижающий препаратов. В частности, сегодня метформин рекомендуется назначать в качестве стартового сахароснижающего препарата. В результате именно метформин и оказывается, как правило, обязательным препаратом комбинированного лечения. Отсюда понятно, что современные комбинированные препараты это метформин + какой-то другой сахароснижающий препарат. Итак, в аптеке можно приобрести метформин в комбинации с такими препаратами:

Метформин + Глибенкламид

Багомет плюс (Bagomet plus ) (Аргентина, фирма «QUIMICA MONTPELLIER ») – глибенкламид 2,5/5,0 мг + метформин 500 мг. Обычно начальная доза составляет 1 таблетку Багомета Плюс 500 мг/2,5 мг или 500 мг/ 5,0 мг 1 раз/сут. При необходимости каждые 1-2 недели после начала лечения дозу препарата корригируют в зависимости от уровня глюкозы в крови. При замещении предшествующей комбинированной терапии метформином и глибенкламидом назначают 1-2 таблетки Багомета Плюс 500 мг/2,5 мг или 500 мг/5 мг (в зависимости от предыдущей дозы) 2 раза в сутки - утром и вечером. Максимальная суточная доза составляет 4 таблетки препарата (500 мг/2,5 мг или 500 мг/5 мг, что составляет 2 г метформина/20 мг глибенкламида). Таблетки следует принимать во время еды.

Глибомет (G libomet ) (Германия, фирма “Берлин-Хеми”) – глибенкламид 2,5/5,0 мг + метформин 400 мг. Начальная доза 1-3 таблетки/сут. с дальнейшим постепенным подбором эффективной дозы до достижения стойкой компенсации заболевания. Оптимальным режимом приема - 2 раза/сут. (утром и вечером) во время еды. Максимальная доза 5 табл./сут.

Глюкованс (Glucovance ) (Франция, фирма «MERCK SANTE ») - глибенкламид 2,5 + метформин 500 мг. Начальная доза - 1 табл./сут (2,5 мг/500 мг или 5 мг/500 мг). Рекомендуется увеличивать дозу не более чем на 5 мг глибенкламида/500 мг метформина в сут каждые 2 или более недель до достижения целевой гликемии. Максимальная суточная доза составляет 4 таблетки препарата Глюкованс 5 мг/500 мг или 6 таблеток препарата Глюкованс2,5 мг/500 мг. Режим дозирования для дозировок 2,5 мг/500 мг и 5 мг/500 мг:

1 раз/сут, утром во время завтрака - при назначении 1 таблетки в сут;

2 раза/сут, утром и вечером - при назначении 2 или 4 таблеток в сут.

Режим дозирования для дозировки 2,5 мг/500 мг:

3 раза/сут, утром, днем и вечером - при назначении 3, 5 или 6 таблеток в сут.

Режим дозирования для дозировки 5 мг/500 мг:

3 раза/сут., утром, днем и вечером - при назначении 3 таблеток в сут.

Таблетки следует принимать во время еды. Каждый прием препарата должен сопровождаться приемом пищи с достаточно высоким содержанием углеводов для предотвращения возникновения гипогликемии. Замещение предшествующей комбинированной терапии метформином и глибенкламидом: начальная доза не должна превышать суточную дозу глибенкламида (или эквивалентную дозу другого препарата сульфанилмочевины) и метформина, которые принимались ранее. В пожилом возрасте дозу устанавливают с учетом состояния функции почек, которую регулярно оценивают в процессе лечения. Начальная доза для них не должна превышать 1 таблетки препарата Глюкованс 2.5 мг/500 мг

Глюконорм (Glukonorm) (Россия, ОАО «Фармстандарт-Томскхимфарм») – глибенкламид 2,5 мг + метформин 400 мг. Обычно начальная доза составляет 1 таблетку Глюконорма 2,5 мг/400 мг в день. Каждые 1-2 недели после начала лечения дозу препарата корригируют в зависимости от уровня глюкозы крови. При замещении предшествующей комбинированной терапии метформином и глибекламидом назначают 1 - 2 таблетки Глюконорма в зависимости от предыдущей дозы каждого компонента. Максимальная суточная доза составляет 5 таблеток Глюконорма.

М етформин + Г ликлазид

Глимекомб (Glimecomb ) (Россия, ОАО «Акрихин») – гликлазид 40 мг + метформин 500 мг. Препарат принимают внутрь во время или сразу после еды, обычно 2 раза в сутки (утром и вечером). Начальная доза составляет, как правило, 1-3 таблетки/сут.с постепенным подбором дозы до достижения стойкой компенсации заболевания. Максимальная суточная доза - 5 таблетки

Метформин + Г лимепирид

Амарил М (Amaryl М ) (Корея, фирма «Хэндок Фармасьютикалс») – метформин 500 мг + глимепирид 2 мг (зарегистрирована в России форма метформин 250 мг + глимепирид 1 мг, но пока не поставляется). Рекомендуется начинать с наименьшей эффективной дозы и, в зависимости от уровня глюкозы в крови, увеличивать дозу. При этом следует проводить соответствующий мониторинг уровня глюкозы в крови. Препарат следует назначать 1 или 2 раза/день, до или во время приема пищи. В случае перехода от комбинированного лечения отдельно взятыми таблетками глимепирида и метформина, доза препарата АмарилМ не должна превышать доз глимепирида и метформина, которые больной получал в данное время.

М етформин + В ил д аглиптин

Галвус Мет (Galvus Met ) (Швейцария, фирма «Новартис») – таблетки 50/500 мг, 50/850 мг и 50/1000 мг содержащие вилдаглиптин 50 мг +метформин 500, 850 или 1000 мг. При применении Галвус Мет не следует превышать рекомендованную максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 мг). Для уменьшения выраженности побочных эффектов со стороны пищеварительной системы, характерных для метформина, Галвус Мет принимают во время еды.

Начальная доза Галвус Мет при неэффективности лечения только вилдаглиптином: лечение Галвус Мет можно начинать с одной таблетки дозировкой 50 мг/500 мг 2 раза/сут., а после оценки терапевтического эффекта дозу можно постепенно увеличивать.

Начальная доза Галвус Мет при неэффективности лечения только метформином: в зависимости от дозы уже принимаемого метформина, лечение Галвус Мет можно начинать с одной таблетки дозировкой 50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг 2 раза/сут

Начальная доза Галвус Мет у ранее получавших комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином в виде отдельных таблеток: в зависимости от доз уже принимаемых вилдаглиптина или метформина, лечение Галвус Мет следует начинать с таблетки максимально близкой по дозировке к существующему лечению 50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг, и титровать по эффекту.

Галвус Мет не следует применять при почечной недостаточностью или при нарушениями функции почек. При применении препарата у больных старше 65 лет необходимо регулярно контролировать функцию почек.

М етформин + Cитаглиптин

Янумет (Janumet ) (США, фирма «MSD») – таблетки 50/500 мг, 50/850 мг и 50/1000 мг Ситаглиптина + Метформина. Рекомендуется назначать 2 раза в день с приемом пищи, начиная с минимальной дозы и постепенно увеличивая (титруя) до эффективной, чтобы минимизировать желудочно-кишечные побочные действия метформина.

При необходимости возможно постепенное повышение дозы до 120 мг/сут.Дальнейшее увеличение дозы обычно не приводит к усилению эффекта. Если суточная доза Глюренорма не превышает 60 мг (2 таблетки), она может быть назначена в 1 прием во время завтрака. При назначении препарата в более высокой дозе лучший эффект достигается при назначении препарата 2-3 раза/сут. В этом случае самую высокую дозу следует принимать во время завтрака.Хотя Глюренормвыводится с мочой незначительно (5%) и обычно хорошо переносится при заболеваниях почек, лечение больного с выраженной почечной недостаточностью следует проводить под тщательным врачебным контролем.

Механизм действия. Ингибиторы ДПП-4 были разработаны для усиления действия инкретинов при СД2, так как они замедляют деградацию инкретинов в организме и, соответственно продлевают действие эндогенных инкретинов. В результате этого действия ингибиторов ДПП-4:

Стимулируется секреция инсулина, причем только если уровень гликемии превышает гликемию натощак (так называемая глюкозо-зависимая стимуляция секреции инсулина);

Подавляется секреция глюкагона;

Стимулируется пролиферация бета-клеток и благодаря этому восстанавливается, до определенной степени, истощающийся при СД2 пул бета-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы.

В отличие от агонистов ГПП-1 рецепторов, ингибиторы ДПП-4 не влияют ни на скорость опорожнения желудка, ни на снижение веса у тучных больных СД2.

Ситаглиптин

Фармакокинетика. После перорального приема Ситаглиптин быстро всасывается и при этом биодоступность достигает 87%, пик концентрации в сыворотке наблюдается через 1-4 часа, а период полувыведения составляет 12,4 часа. На показатели фармакокинетики Ситаглиптина не влияют возраст, раса и масса тела. До 79% Ситаглиптина в неизменном виде выделяется с мочой через механизм активной канальцевой экскреции. Ситаглипитин очень умеренно метаболизируется ферментом CYP 3A 4 и незначительно изоферментом 2С8. Так как Ситаглиптин выводится главным образом почками, то его доза должна подбираться у больных со средней или тяжелой степенью почечной недостаточности.

Взаимодействие с другими препаратами. Весьма ограниченным метаболизмом Ситаглиптина CYP 450 ферментами 3А4 и 2С8 можно объяснить отсутствие е го взаимодействия с препаратами, которые утилизируются системой CYP 450. Несмотря на то, что Ситаглиптин является р-гликопротеиновым субстратом, Ситаглиптин не блокирует p -гликопротеиновый транспорт других препаратов, которые метаболизируются по этому пути. Ситаглиптин не влияет на фармакокинетические профили метформина, глибенкламида, симвастатина, варфарина или оральных контрацептивов. Когда Ситаглиптин назначается вместе с 600 мг циклоспорина, сильного ингибитора p -гликопротеиновой активности, пик концентрации Ситаглиптина повышается на 68%, но клинического значения это явление не имеет. Ситаглиптин повышает на 18% пик концентрации дигоксина и биологическую его доступность на 11%. Хотя у больных, получающих дигоксин, не рекомендуется специальным образом корректировать лечение Ситаглиптином, вместе с тем, следует проявлять особую настороженность относительно симптомов дигоксиновой интоксикации.

Препараты, дозы и схемы лечения

ЯНУВИЯ (JANUVIA )

(фирма MSD Pharmaceutical , США) - Ситаглиптин 100 мг/табл.

При применении в качестве монотерапии или в комбинации с метформином или глитазоном рекомендуемая доза препарата составляет 100 мг 1 раз/сут. Янувия может назначаться независимо от приема пищи. В случае если больной пропустил прием Янувии, то возобновить лечение следует как можно быстрее, но при этом недопустим прием двойной дозы препарата. При почечной недостаточности легкой степени тяжести (КК ≥50 мл/мин, креатинин сыворотки ≤1,7 мг% у мужчин и ≤1,5 мг% у женщин) коррекции дозы препарата не требуется. При почечной недостаточности средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин, креатинин сыворотки 1,7-3,0 мг% у мужчин и 1,5-2.5 мг% у женщин) доза Янувии составляет 50 мг 1 раз/сут.

При почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин, креатинин сыворотки >3 мг/дл у мужчин, и >2.5 мг/дл у женщин), для больных с терминальной стадией почечной недостаточности и необходимости проведения гемодиализа доза препарата Янувия составляет 25 мг 1 раз/сут. Янувию можно применять вне зависимости от расписания процедуры гемодиализа.

Показания. Снижение уровня HbA 1c на фоне лечения Ситаглиптином весьма умеренное – 0,5-0,8%. В связи с этим его целесообразно назначать в качестве стартовой терапии СД2 в дополнение к диетотерапии и расширению объема физической активности. Кроме того он может использоваться как в виде дополнения к ранее назначенной монотерапии метформином, сульфаниламидом или глитазоном, так и дополнения недостаточно эффективного лечение двумя сахароснижающими препаратами (метформин+сульфаниламид и т.п.). Зарегистрировано комбинированное лечение ситаглиптина с инсулином.

Комбинированное лечение Ситаглиптином и Метформином (в виде единой таблетки) позиционируется производителями Ситаглиптина в качестве первой линии лечения СД2. Ситаглиптин также снижает тощаковую и постпрандиальную гликемию и не вызывает прибавку веса.

Противопоказания, побочные эффекты и ограничения. В качестве монотерапии, а также в комбинации с метформином и пиоглитазоном Ситаглиптин не повышает риск развития гипогликемии, в то время как, в сочетании глимепиридом (сульфаниламидом) наблюдалось повышение риска развития гипогликемии на 10%. В некоторых исследованиях лечение Ситаглиптином вызывало повышения числа нейтрофилов, но клиническое значение этого наблюдение пока неясно.

Ситаглиптин элиминируется преимущественно почками и потому у больных СД2 с нарушением функции почек доза препарата должна тщательно титроваться и перед первым назначением препарата обязательно должна быть исследована функция почек. В дальнейшем необходимо регулярно контролировать состояние почек. На фоне лечения Ситаглиптином 50 мг/сут у больных СД2 с умеренной почечной недостаточностью наблюдался рост сывороточного креатинина на 70% больше, чем в контроле (0,07 мг% vs 0,12 мг%).

У больных, получавших Ситаглиптин, редко наблюдались выраженные аллергические реакции и реакции гиперчувствительности, которые включали: анафилаксию, ангионевротический отек, повышенное шелушение кожи, синдром Стивен-Джонсона (острые высыпания на коже и слизистых). У больных с болезнями печени не ограничивают лечение Ситаглиптином, хотя специальных исследований у этой категории больных не проводилось.

За период с октября 2006 по февраль 2009 FDA (Federal Drug Administration, США) получило сообщения о 86 пост-маркетинговых случаях развития острого панкреатита (включая 2 случая геморрагического или некротического) панкреатита у больных, получавших Ситаглиптин. Врачам рекомендовано внимательно наблюдать за состоянием больных, чтобы не пропустить признаки развития панкреатита, особенно в начале терапии или при повышении дозы Ситаглиптина или Ситаглиптин+Метформина. Безопасность применения Ситаглиптина у больных с панкреатитом в анамнезе не изучалась. Следовательно, неизвестно, является ли эта категория больных группой повышенного риска по развитию острого панкреатита. Тем не менее FDA считает, что следует с осторожностью назначать Ситаглиптин при панкреатите в анамнезе и контролировать состояние больного.

Противопоказан Ситаглиптин при СД1 и диабетическом кетоацидозе. У беременных Ситаглиптин можно использовать только в случае крайней необходимости и он категорические запрещен у женщин в период кормления грудью, так как экскреция его с молоком у человека пока не исследовалась. Безопасность и эффективность Ситаглиптина у лиц моложе 18 лет не исследовалась.

Саксаглиптин

Механизм действия. Саксаглиптин — мощный селективный обратимый конкурентный ингибитор дипептидил пептидазы-4 (ДПП-4). После пероральной нагрузки глюкозой это подавление ДПП-4 приводит к 3-кратному повышению уровня в крови ГПП-1 и ГИП, снижению глюкагона и повышению концентрации инсулина. В результате Онглиза улучшает контроль гликемии у больных СД2 – снижается тощаковая и постпрандиальная гликемия и HbA 1c . Терапия Саксаглиптином не влияла на динамику массы тела.

Фармакодинамика и фармакокинетика. Саксаглиптин быстро абсорбируется после перорального приема натощак с достижением максимальной концентрации Саксаглиптина и его основного метаболита в плазме крови в пределах 2 и 4 ч, соответственно. Степень его всасывания пропорционально принятой дозе. Период полувыведения для Саксаглиптина и его основного метаболита составляли соответственно 2,5 и 3,1 ч, а среднее значение T1/2 угнетения фермента в плазме ДПП-4 - 26,9 ч. Угнетение плазменной активности ДПП-4 Саксаглиптином на протяжении не менее 24 ч после перорального приема Саксаглиптина происходит благодаря высокой мощности, аффинности и широкому связыванию с активным участком. Никакой заметной кумуляции Саксаглиптина или его основного метаболита при условиях многократного приема дозы в режиме 1 раз в сутки при любом уровне дозы не наблюдалось. Не выявлено дозо- и временной зависимости клиренса Саксаглиптина и его основного метаболита при приеме Саксаглиптина 1 раз в сутки. Количество Саксаглиптина, абсорбируемого после приема пероральной дозы, составляет не менее 75% и на него клинически значимо не влияет прием пищи. Саксаглиптин не связывается с белками сыворотки. Метаболизируется Саксаглиптина в основном при участии цитохрома P450 3A4/5 (CYP 3A4/5). Основной метаболит Саксаглиптина - также селективный, обратимый, конкурентный ингибитор ДПП-4, обладает в 2 раза меньшей мощностью, чем Саксаглиптин. Саксаглиптин выделяется почками и печенью.

Взаимодействие с другими препаратами. У Саксаглиптина низкий риск клинически значимых лекарственных взаимодействий с препаратами метформин, глибенкламид, пиоглитазон, дигоксин, симвастатин, омепразол, антациды или фамотидин. Кроме того, Саксаглиптин не изменял фармакокинетики метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, дилтиазема или кетоконазола. Одновременное назначение Саксаглиптина с мощными ингибиторами CYP 3A4/5 (кетоконазол, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин) повышало эффективность действия Саксаглиптина и в этом случае его доза должна быть уменьшена до 2,5 мг/сут. Умеренные ингибиторы CYP 3A4/5 (дилтиаземом ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол, фозампренавир, грейпфрутовый сок и верапамил), хотя и увеличивают эффективность Ситалглиптина, но не настолько, чтобы необходимо было корректировать его дозу. Действие индукторов ферментов CYP 3A4/5 (рифампицин, карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал и фенитоин), не изучалось, но теоретически может снижать эффективность Саксаглиптина.

Препарат, дозы и схемы лечения.

ОНГЛИЗА (ONGLYZA )

(BRISTOL -MYERS SQUIBB Company , ASTRAZENECA UK , Ltd ) – Саксаглиптин 2,5 и 5 мг/табл.

Рекомендованная при СД2 доза препарата как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими таблетированными сахароснижающими препаратами составляет 5 мг 1 раз в сутки. Саксаглиптин можно принимать независимо от приема пищи. Сочетание с инсулином не изучалось.

Ограничения, противопоказания и побочные эффекты. Нет ограничений для Саксаглиптина у больных СД2 с легкой степенью почечной недостаточности (КК >50 мл/мин, креатинин сыворотки < 1,7 мг% у мужчин и <1,5 мг% у женщин), Для больных с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью или с терминальной стадией заболевания почек, требующей применения гемодиализа (КК ≤50 мл/мин, креатинин сыворотки 1,7 мг% у мужчин и 1,5 мг» у женщин), доза Саксаглиптина составляет 2,5 мг/сут. Препарат Саксаглиптин следует применять после гемодиализа.

У пожилых больных (старше 65 лет) с сохраненной функцией почек фармакокинетические параметры точно такие и молодых и потому в пожилых никаких ограничений в лечении Саксаглиптином нет.

Препарат противопоказан при гиперчувствительности к нему или другим ингибиторам ДПП-4.

Так как исследований Саксаглиптина у беременных и кормящих не проводилось, то в эти периоды лечение препаратом противопоказано. Исследований у детей не проводилось и потому он противопоказан в детском возрасте.

Побочные реакции - инфекции верхних дыхательных путей, мочевыводящих путей, гастроэнтерит, синусит, рвота, головная боль. Со стороны крови – незначительное снижение абсолютного числа лимфоцитов, которое клинического значения не имеет.

Риск гипогликемии при применении сульфаниламидов в комбинации с Саксаглиптином повышается, что может потребовать снижения дозы сульфаниламида.

Учитывая наличие головокружения как побочной реакции, во время лечения Саксаглиптином необходимо воздержаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами.

Вилдаглиптин (Галвус)

Механизм действия. Вилдаглиптин, ингибируя быстро и полно активность ДПП-4 (> 90%), вызывает повышение как базальной, так и стимулированной приемом пищи секреции глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) из кишечника в системный кровоток в течение всего дня. Увеличивая уровни ГПП-1 и ГИП, вилдаглиптин повышает чувствительности β-клеток поджелудочной железы к стимулирующему действию глюкозы на секрецию инсулина; причем эта стимуляция проявляется только при уровне гликемии выше тощаковой (глюкозо-зависимая секреция инсулина). Повышая уровень эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин специфически подавляет секрецию глюкагона (тоже глюкозо-зависимо). В результате, увеличение соотношения инсулин/глюкагон вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как в прандиальный период, так и после приема пищи, что приводит к снижению гликемии. Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечается снижение уровня липидов в плазме крови, однако этот эффект не связан с его действием на ГПП-1 или ГИП и улучшением функции β -клеток поджелудочной железы.

Фармакокинетика и фармакодинамика. Вилдаглиптин быстро абсорбируется при приеме внутрь с абсолютной биодоступностью 85%. В терапевтическом диапазоне доз увеличение максимальной концентрации вилдаглиптина в плазме (Cmax) и площади по кривой «концентрация-время» (AUC) практически прямо пропорционально повышению дозы препарата. После приема внутрь натощак время достижения максимальной концентрации вилдаглиптина (Cmax) в крови составляет 1 час 45 минут. При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции препарата снижается незначительно: отмечается уменьшение Cmax на 19% и увеличение времени ее достижения до 2 часов 30 минут. Однако прием пищи не оказывает влияния на степень абсорбции и AUC. Связывание вилдаглиптина с белками плазмы низкое (9,3%).

Биотрансформация является основным путем выведения вилдаглиптина. В организме у человека подвергается превращению 69% дозы препарата. Основной метаболит - LAY151 (57% дозы) фармакологически неактивен.

Вилдаглиптин не метаболизируется при участии изоферментов цитохрома P450. Вилдаглиптин не является субстратом изоферментов P (CYP)450, не ингибирует и не индуцирует изоферменты цитохрома CYP450

После приема внутрь препарата около 85% дозы выводится почками и 15% - через кишечник, почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23%. Период полувыведения после приема внутрь составляет около 3 часов независимо от дозы. Пол, индекс массы тела и этническая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику вилдаглиптина.

У больных с легкими и умеренными нарушениями функции печени (6-10 баллов по классификации Child -Pugh ) после однократного применения препарата отмечается снижение биодоступности вилдаглиптина на 20% и 8%, соответственно. У больных с тяжёлой печёночной недостаточностью (12 баллов по классификации Child -Pugh ) биодоступность вилдаглиптина повышается на 22%. Увеличение или уменьшение максимальной биодоступности вилдаглиптина, не превышающее 30%, не является клинически значимым. Корреляции между степенью тяжести нарушений функции печени и биодоступностью препарата не выявлено.

У больных с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек, у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) на гемодиализе отмечается повышение Cmax на 8-66% и AUC на 32-134%, не коррелирующее с тяжестью нарушения, а также увеличение AUC неактивного метаболита LAY151 в 1,6-6,7 раза, зависящее от тяжести нарушения. Период полувыведения вилдаглиптина не изменяется.

Максимальное увеличение биодоступности препарата на 32% (увеличение Cmax на 18%) у людей старше 70 лет не является клинически значимым и не влияет на ингибирование ДПП-4.

Фармакокинетические особенности вилдаглиптина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Взаимодействие с другими препаратами. Галвус обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия.

Поскольку Галвус не является субстратом ферментов цитохрома Р (CYP) 450, а также не ингибирует и не индуцирует эти ферменты, взаимодействие Галвус с лекарственными препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами P (CYP) 450, маловероятно. При одновременном применении вилдаглиптин также не влияет на скорость метаболизма препаратов, являющихся субстратами ферментов: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5. Клинического значимого взаимодействия Галвуса с препаратами, наиболее часто используемыми при лечении сахарного диабета 2 типа (глибенкламидом, пиоглитазоном, метформином) или обладающими узким терапевтическим диапазоном (амлодипином, дигоксином, рамиприлом, симвастатином, валсартаном, варфарином) не установлено.

Препарат, дозы и схемы лечения

ГАЛВУС (GALVUS )

(фирма НОВАРТИС, Швейцария) – вилдаглпитин, таблетки 50 мг.

Галвус принимают внутрь независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза препарата при проведении монотерапии или в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с метформином, тиазолидиндионом или инсулином, составляет 50 мг или 100 мг в сутки. У больных с более тяжелым течением сахарного диабета 2 типа, получающих лечение инсулином, Галвус рекомендуется применять в дозе 100 мг/сут. Дозу 50 мг/сут следует назначать в один прием утром. Дозу 100 мг/сут следует назначать по 50 мг 2 раза в сутки утром и вечером. При применении в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины рекомендуемая доза Галвуса составляет 50 мг 1 раз в сутки утром. При назначении в комбинации с производными сульфонилмочевины эффективность терапии препаратом в дозе 100 мг/сут была сходной с таковой в дозе 50 мг/сут.При недостаточном клиническом эффекте на фоне применения максимальной рекомендуемой суточной дозы 100 мг для лучшего контроля гликемии возможно дополнительное назначение других гипогликемических препаратов: метформина, производных сульфонилмочевины, тиазолидиндиона или инсулина.

У больных с легкими нарушениями функции почек и печени не требуется коррекции режима дозирования препарата. У больнойов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования Галвуса. Поскольку опыта применения Галвуса у детей и подростков младше 18 лет нет, не рекомендуется применять препарат у данной категории больных.

При применении вилдаглиптина у 5795 больных с сахарным диабетом 2 типа в течение от 12 до 52 недель в качестве монотерапии или в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом, или инсулином отмечалось достоверное длительное снижение концентрации гликированного гемоглобина (HbA 1c ) и глюкозы крови натощак.

Ограничения, противопоказания и побочные эффекты. При применении Галвуса в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами большинство нежелательных реакций были слабо выражены, имели временный характер и не требовали отмены терапии. Корреляции между частотой нежелательных явлений и возрастом, полом, этнической принадлежностью, продолжительностью применения или режимом дозирования не выявлено.

Поскольку в редких случаях при применении вилдаглиптина отмечалось повышение активности аминотрансфераз (как правило, без клинических проявлений), рекомендуется определять печеночные тесты перед назначением Галвуса и в течение первого года лечения (1 раз в 3 месяца). Если у больного выявлена повышенная активность аминотрансфераз, этот результат следует подтвердить повторным исследованием, а затем регулярно проводить определение биохимических показателей функции печени до тех пор, пока они не нормализуются. Если превышение активности АсАт или АлАт оказалось в 3 раза выше нормы при повторном исследовании, то препарат следует отменить. При развитии желтухи или других признаков нарушения функции печени на фоне лечения Галвусом, препарат немедленно отменяется. После нормализации показателей функции печени лечение Галвусом возобновлять нельзя.

Препарат противопоказан больным СД1 и при диабетическом кетоацидозе.

При развитии головокружения на фоне лечения препаратом больнойам не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами.