Métodos para evaluar la relación riesgo-beneficio de los medicamentos. Sobre el tema de determinar la relación de "beneficio-riesgo" de los medicamentos

• 1. El concepto de tratamiento como corrección dirigida de desórdenes fisiológicos en el cuerpo. Beneficios y riesgos del consumo de drogas. Razones para su uso. Evaluación de la seguridad.
• 2. La esencia de la farmacología como ciencia. Secciones y áreas de la farmacología moderna. Términos y conceptos básicos de farmacología: actividad farmacológica, acción, efectividad de los productos químicos.
• 3. La naturaleza química de las drogas. Factores que proporcionan el efecto terapéutico de las drogas: acción farmacológica y efectos placebo.
• 5. Formas de introducción de fármacos en el organismo y sus características. Eliminación presistémica de fármacos.
• 6. Transferencia de medicamentos a través de barreras biológicas y sus variedades. Los principales factores que afectan el transporte de drogas en el cuerpo.
• 7. Transferencia a través de membranas de fármacos con ionización variable (ecuación de ionización de Henderson-Hasselbalch). Principios de control de transferencia.
• 8. Transferencia de drogas en el cuerpo. Difusión de agua y difusión en lípidos (ley de Fick). transporte activo.
• 9. El postulado central de la farmacocinética es la concentración del fármaco en la sangre, el principal parámetro para controlar el efecto terapéutico. Problemas resueltos en base al conocimiento de este postulado.
• 10. Biodisponibilidad de fármacos - definición, esencia, expresión cuantitativa, determinantes. El concepto de biodisponibilidad
• 11. Distribución de fármacos en el organismo. Compartimentos, ligandos. Los principales determinantes de la distribución.
• Compartimentos de distribución:
• Ligandos moleculares de fármacos:
• 12. Constante de eliminación, su esencia, dimensión, relación con otros parámetros farmacocinéticos.
• 13. Vida media de las drogas, su esencia, dimensión, relación con otros parámetros farmacocinéticos.
• La vida media es el parámetro farmacocinético más importante que permite:
• 14. El aclaramiento como parámetro principal de la farmacocinética para controlar el régimen de dosificación. Su esencia, dimensión y relación con otros indicadores farmacocinéticos.
• 15. Dosis. Tipos de dosis. Unidades de dosificación de medicamentos. Objetivos de dosificación de fármacos, métodos y opciones de administración, intervalo de administración.
• 16. La introducción de drogas a un ritmo constante. Cinética de la concentración de fármacos en la sangre. Concentración estacionaria del fármaco en sangre (Css), el tiempo en llegar a ella, su cálculo y gestión.
• 18. Dosis introductoria (de carga). Significado terapéutico, cálculo de parámetros farmacocinéticos, condiciones y limitaciones de su uso.
• 19. Dosis de mantenimiento, su significado terapéutico y cálculo de la pauta posológica óptima.
• 20. Diferencias individuales, de edad y de género en la farmacocinética de los fármacos. Correcciones para el cálculo de valores individuales del volumen de distribución de drogas.
• 21. Depuración renal de fármacos, mecanismos, sus características cuantitativas y cualitativas.
• 22. Factores que afectan al aclaramiento renal de fármacos. La dependencia del aclaramiento de las propiedades físico-químicas de las drogas.
• 23. Aclaramiento hepático de fármacos, sus determinantes y limitaciones. Ciclo de fármacos enterohepáticos.
• 24. Corrección de la farmacoterapia en enfermedades del hígado y riñones. Enfoques generales. Corrección del régimen de dosificación bajo el control del aclaramiento total del fármaco.
• 25. Corrección de la terapia con medicamentos para el daño hepático y régimen de dosificación bajo el control de la función renal residual.
• 26. Factores que modifican el aclaramiento de fármacos. Estrategia para la terapia farmacológica individual.
• 27. Biotransformación de fármacos, su significado biológico, foco principal e influencia en la actividad de los fármacos. Las principales fases de las transformaciones metabólicas de las drogas en el cuerpo.
• 29. Vías y mecanismos de excreción de fármacos del organismo. Posibilidades de controlar la excreción de fármacos.
• Posibilidades de gestionar los procesos de eliminación de fármacos:
• 30. El concepto de receptores en farmacología, la naturaleza molecular de los receptores, los mecanismos de señalización de la acción de los fármacos (tipos de señalización transmembrana y segundos mensajeros).
• 31. Mecanismos de acción fisicoquímicos y químicos de las sustancias medicinales.
• 32. Términos y conceptos de farmacología cuantitativa: efecto, eficacia, actividad, agonista (total, parcial), antagonista. Diferencia clínica entre los conceptos de actividad y eficacia de los fármacos.
• 35. Tipos de acción de los fármacos. Cambiar el efecto de las drogas cuando se repiten.
• 36. Dependencia de la acción de las drogas de la edad, el género y las características individuales del organismo. El valor de los ritmos circadianos.
• Razones para la variabilidad de la acción de las drogas:
• 38. Evaluación de la seguridad de los medicamentos. Índice terapéutico y márgenes de seguridad estándar.
• 39. Interacción farmacocinética de fármacos
• 1) En la etapa de succión.
• 2) Al distribuir y depositar:
• 3) En el proceso de metabolismo
• 40. Interacción farmacodinámica de fármacos. Antagonismo, sinergia, sus tipos. La naturaleza del cambio en el efecto de las drogas (actividad, efectividad) según el tipo de antagonismo.
• 41. Efectos secundarios y tóxicos de las sustancias medicinales. Efectos teratogénicos, embriotóxicos, mutagénicos de las drogas.
• 45. Aspectos médicos y sociales de la lucha contra la toxicomanía, las toxicomanías y el alcoholismo. El concepto de abuso de sustancias.
• 43. Libro de texto de Kharkevich, p.69
• 44. Tipos de farmacoterapia. Problemas deontológicos de la farmacoterapia.
• 45. Principios básicos del tratamiento y prevención de intoxicaciones por drogas. terapia con antídotos.
• II. Retraso en la absorción y eliminación del cuerpo de los ov no absorbidos:
• tercero Eliminación de sustancias absorbidas del cuerpo.
• IV. Terapia sintomática de los trastornos funcionales.
• 46. ​​Receta y su estructura. Reglas generales para escribir una receta. Regulación estatal de las normas de prescripción y dispensación de medicamentos.
• 47. Reglas para la prescripción de drogas venenosas, estupefacientes y potentes.

• 2) en caso de insuficiencia de agentes profilácticos

  3) según indicaciones vitales

  4) una necesidad clara basada en el nivel de conocimiento y experiencia

  5) el deseo de mejorar la calidad de vida

  Beneficios en la prescripción de medicamentos:

  1) corrección o eliminación de la causa de la enfermedad

  2) alivio de los síntomas de la enfermedad cuando es imposible tratarla

  3) reemplazo de sustancias biológicamente activas naturales con sustancias medicinales que no son producidas por organismos en cantidades suficientes

  4) implementación de prevención de enfermedades (vacunas, etc.)

  Riesgo– la probabilidad de que el impacto resulte en daños o perjuicios; es igual a la relación entre el número de eventos adversos (aversivos) y el número de grupos de riesgo.

  a) inaceptable (daño > beneficio)

  b) aceptable (beneficio > daño)

  c) insignificante (10 5 - nivel de seguridad)

  d) consciente

  La evaluación de la seguridad de los medicamentos comienza a nivel de los laboratorios químicos que los sintetizan. La evaluación preclínica de la seguridad de los medicamentos la lleva a cabo el Ministerio de Salud, la FDA, etc. Si el fármaco pasa con éxito esta etapa, comienza su evaluación clínica, que consta de cuatro fases: Fase I - evaluación de la tolerabilidad en voluntarios sanos de 20 a 25 años, Fase II - en voluntarios enfermos de menos de 100 personas que padecen una enfermedad específica, Fase III - estudios clínicos multicéntricos en grandes grupos de personas (hasta 1000 personas), fase IV - seguimiento del medicamento durante 5 años después de su aprobación oficial. Si el medicamento pasa con éxito todas estas fases, se considera seguro.

  2. La esencia de la farmacología como ciencia. Secciones y áreas de la farmacología moderna. Términos y conceptos básicos de farmacología: actividad farmacológica, acción, efectividad de los productos químicos.

  Farmacología– la ciencia de las drogas en todos los aspectos – la base teórica de la terapia:

  a) la ciencia de la interacción de los productos químicos con los sistemas vivos

  b) la ciencia de controlar los procesos vitales de un organismo con la ayuda de productos químicos.

  Secciones de farmacología moderna:

  1) farmacodinámica– estudia a) el efecto de las drogas en el cuerpo humano, b) la interacción de varias drogas en el cuerpo mientras se prescriben, c) el efecto de la edad y varias enfermedades en el efecto de las drogas

  2) farmacocinética- estudia la absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos (es decir, cómo reacciona el cuerpo del paciente a los fármacos)

  3) farmacogenética– estudia el papel de los factores genéticos en la formación de la respuesta farmacológica del organismo a los fármacos

  4) farmacoeconomía– evalúa los resultados de uso y costo de los medicamentos para tomar una decisión sobre su posterior aplicación práctica

  5) farmacoepidemiología– estudia el uso de drogas y sus efectos a nivel de poblaciones o grandes grupos de personas para asegurar el uso de las drogas más efectivas y seguras

  Actividad farmacológica (biológica)- la propiedad de una sustancia para causar cambios en el biosistema (cuerpo humano). Sustancias farmacológicas = sustancias biológicamente activas (BAS)

  efecto farmacológico– el efecto de las drogas sobre el objeto y sus dianas

  Efecto farmacológico- el resultado de la acción de una sustancia en el cuerpo (modificación de procesos fisiológicos, bioquímicos, estructuras morfológicas) - un cambio cuantitativo, pero no cualitativo, en el estado de los biosistemas (células, tejidos, órganos).

  La efectividad de las drogas.- la capacidad de las drogas para causar ciertos efectos farmacológicos necesarios en este caso en el cuerpo. Evaluado sobre la base de "evidencia sustancial": estudios y ensayos clínicos adecuados y bien controlados realizados por expertos con la formación científica adecuada y experiencia en la investigación de medicamentos de este tipo (FDA)

El proceso de gestión de riesgos consta de 3 etapas interrelacionadas y repetitivas:

• compilar un perfil de seguridad del medicamento, incluidos los aspectos conocidos y desconocidos;
• planificar actividades de farmacovigilancia para caracterizar riesgos e identificar nuevos riesgos, así como aumentar el nivel general de conocimiento sobre el perfil de seguridad de un medicamento;
• planificación e implementación de actividades para minimizar las consecuencias de los riesgos, así como evaluación de la efectividad de estas actividades.

6.2 Estructuras y procesos

6.2.1 Principios de gestión de riesgos

El objetivo principal del proceso de gestión de riesgos es garantizar que un medicamento se utilice con el mayor exceso posible de los beneficios de un medicamento en particular (o una combinación de medicamentos) sobre los riesgos para cada paciente y para las poblaciones diana como entero. Esto puede lograrse aumentando los beneficios o reduciendo los riesgos. El proceso de gestión de riesgos es de naturaleza cíclica y consiste en pasos repetitivos para identificar y analizar riesgos y beneficios, evaluar la relación “beneficio-riesgo” con la determinación de oportunidades de optimización, seleccionar y planificar métodos para caracterizar y minimizar riesgos, implementar medidas para caracterizar y minimizar los riesgos, y recopilar datos con el seguimiento de la eficacia de las medidas adoptadas.

6.2.2 Responsabilidad por la gestión de riesgos dentro de la organización

Los principales participantes en el proceso directamente implicados en la planificación de la gestión del riesgo de las drogas son los titulares de las autorizaciones de comercialización y los organismos autorizados de los Estados miembros responsables de regular el proceso de circulación de las drogas.

6.2.2.1 Titulares de autorizaciones de comercialización

En relación con el proceso de gestión de riesgos asociados al medicamento comercializado, el titular de la autorización de comercialización es responsable de:

a) asegurar el seguimiento continuo de los riesgos asociados con el uso del medicamento, de conformidad con los requisitos de la legislación de los Estados miembros y la presentación de los resultados obtenidos a los organismos autorizados pertinentes de los Estados miembros;

b) tomar todas las medidas necesarias para minimizar los riesgos asociados con el uso del medicamento, así como para lograr el máximo beneficio posible, incluyendo asegurar la exactitud de la información proporcionada por el titular de la autorización de comercialización en relación con los medicamentos, actualizándola de manera oportuna y brindando nueva información a medida que esté disponible.

6.2.2.2 Organismos autorizados de los Estados miembros

Son deberes de los órganos autorizados de los Estados miembros en relación con el proceso de gestión de riesgos:

a) monitoreo continuo de los beneficios y riesgos de los medicamentos, incluida la evaluación de informes de reacciones adversas identificadas presentados por titulares de certificados de registro, trabajadores médicos y farmacéuticos, pacientes y obtenidos de otras fuentes de información (si es necesario);

b) tomar las medidas reglamentarias apropiadas para minimizar los riesgos asociados con los medicamentos y garantizar que se obtenga el mayor beneficio posible, lo que incluye garantizar la exactitud e integridad de toda la información proporcionada por los titulares de certificados de registro en relación con los medicamentos;

c) asegurar la implementación de medidas para minimizar los riesgos a nivel nacional;

d) comunicación efectiva con las partes interesadas cuando se dispone de nueva información. Este intercambio incluye proporcionar información en un formato adecuado a pacientes, profesionales médicos y farmacéuticos, grupos de pacientes, comunidades científicas, etc.;

e) garantizar que todos los titulares de certificados de registro tomen las medidas adecuadas de minimización de riesgos (cuando se identifiquen) en relación con los medicamentos biosimilares, tanto originales como genéricos;

f) presentación de información a otros organismos autorizados de los Estados miembros, incluida la notificación de cualquier actividad de seguridad en relación con el medicamento, incluida la notificación de cambios en la información sobre el medicamento original.

6.2.3 Objetivos del plan de gestión de riesgos

contiene información que debe cumplir con los siguientes requisitos:

a) determinar y caracterizar el perfil de seguridad del medicamento;

b) indicar cómo es posible complementar la caracterización adicional del perfil de seguridad del medicamento;

c) documentar la adopción de medidas para prevenir o minimizar los riesgos asociados al uso del medicamento, incluyendo una evaluación de la eficacia de dichas medidas;

d) documentar el cumplimiento de las obligaciones posteriores al registro para garantizar la seguridad de uso, introducidas durante el registro del medicamento.

6.2.3.2. Para cumplir con los requisitos señalados en el numeral 6.2.3.1 de este Reglamento, la información contenida en la RPS deberá incluir:

a) descripción de la información conocida y desconocida sobre el perfil de seguridad del medicamento;

b) una indicación del grado de confianza en que la eficacia del medicamento, demostrada en las poblaciones objetivo en los ensayos clínicos, se logrará en la práctica médica diaria, y documentar la posible necesidad de estudios de eficacia en el período posterior al registro;

c) una indicación del método previsto para evaluar la eficacia de las medidas para minimizar los riesgos.

6.2.3.3. El RMP es un documento dinámico e independiente que debe actualizarse a lo largo del ciclo de vida de un medicamento. Para medicamentos que requieren un PSUR, algunas (partes) de los módulos RMP se pueden usar para compilar un PSUR.

6.2.4. Estructura del PDR

El PUR incluye 7 partes de información:

parte I - información general sobre el medicamento;

Parte II - Especificación de seguridad:

módulo CI - epidemiología de las indicaciones por poblaciones objetivo;

módulo CII - parte preclínica;

módulo CVII - riesgos identificados y potenciales; módulo CVIII - información general sobre temas de seguridad;

parte III — plan de farmacovigilancia;

parte IV - diseño de estudios de eficacia posteriores al registro;

Parte V: medidas de mitigación de riesgos (incluida la evaluación de la eficacia de las medidas de mitigación de riesgos); Parte VI - resumen del RMP; parte VII — apéndices.

Si el RMP se compila para varios medicamentos, se debe proporcionar una parte separada para cada uno de los medicamentos.

6.2.5. Descripción detallada de cada parte del PGR

6.2.5.1. Parte I del PGR: descripción general del medicamento o medicamentos

Esta parte debe contener información administrativa sobre el RMP, así como una descripción general de los medicamentos para los que se está preparando el RTP.

Esta parte debe contener la siguiente información:

a) información sobre la sustancia activa:

• sustancias farmacéuticas activas (sustancias activas) del medicamento (drogas);
• grupo farmacoterapéutico (código ATC (ATS));
• nombre del titular del certificado de registro; fecha y estado del primer registro en el mundo (si corresponde);
• fecha y estado en que se inició la solicitud médica (si aplica);
• el número de medicamentos que se incluyen en el DSP;

b) información administrativa sobre el DSP:

• fecha de finalización de la recopilación de datos dentro del RMP actual; fecha de presentación del RMP y número de versión;
• una lista de todas las partes y módulos del RPS con información sobre la fecha y la versión del RTP dentro de la cual se actualizó y presentó por última vez la parte o el módulo;

c) información sobre cada medicamento incluido en el PGR:

• nombres comerciales en los estados miembros;
• una breve descripción del medicamento (incluyendo: clase química, una breve descripción del mecanismo de acción, información importante sobre su composición (por ejemplo, el origen del principio activo de los medicamentos biológicos, adyuvantes apropiados para vacunas));
• indicaciones (aprobadas y propuestas (si procede)); régimen de dosificación (aprobado y propuesto (si corresponde));
• formas de dosificación y dosificación (aprobadas y propuestas (si corresponde));
• estado regulatorio global por país (fecha de registro o denegación de registro, fecha de puesta en el mercado, estado de registro actual, comentarios explicativos).

6.2.5.2. Parte II del RMP - Especificación de seguridad

El objetivo de esta parte es proporcionar una breve descripción del perfil de seguridad del medicamento, indicando la información de seguridad conocida, así como identificando las secciones del perfil de seguridad para las que la seguridad no está suficientemente estudiada. La especificación de seguridad debe ser un resumen de los riesgos importantes identificados del medicamento, los riesgos potenciales importantes y la información faltante importante. La especificación de seguridad en el RMP forma la base del plan de farmacovigilancia y el plan de minimización de riesgos.

La especificación de seguridad en RMP incluye 8 secciones: módulo CI - epidemiología de las indicaciones para las poblaciones objetivo; módulo CII - parte preclínica;

módulo CIII - exposición a fármacos en ensayos clínicos;

módulo CIV - poblaciones no estudiadas en ensayos clínicos;

módulo CV - experiencia posterior al registro de la aplicación; módulo CVI - requisitos adicionales para la especificación de seguridad;

módulo CVII - riesgos identificados y potenciales; módulo CVIII - información resumida sobre temas de seguridad.

La especificación de seguridad puede incluir elementos adicionales dependiendo de las propiedades del medicamento, su programa de desarrollo y estudio, incluidos aspectos de calidad y su impacto en el perfil de seguridad y eficacia del medicamento, el riesgo asociado con la forma de liberación y otros aspectos que modifican el perfil de seguridad.

6.2.5.2.1. Módulo CI PUR - epidemiología de las indicaciones por poblaciones diana.

La epidemiología de las indicaciones es objeto de descripción y evaluación en este módulo. La descripción debe incluir una estimación de la incidencia, prevalencia, mortalidad y comorbilidades comunes en la población objetivo y debe presentarse, de ser posible, estratificada por edad, sexo y origen racial y/o étnico. También se deben evaluar y describir las diferencias en la epidemiología entre regiones. También se debe proporcionar información sobre comorbilidades importantes en la población objetivo y el impacto potencial del medicamento sobre las comorbilidades. El módulo incluye información sobre el uso previsto del medicamento, por ejemplo, si el medicamento está destinado a prevenir enfermedades, prevenir ciertos resultados graves asociados con ciertas enfermedades o retrasar la progresión de una enfermedad crónica. También se debe proporcionar una breve descripción general del lugar que ocupa el fármaco en el arsenal de fármacos terapéuticos.

6.2.5.2.2 Módulo CII PUR - parte preclínica.

Este módulo del RMP debe contener un resumen de los hallazgos importantes de los estudios de seguridad no clínicos, tales como:

• estudio de toxicidad (datos clave de toxicidad obtenidos durante el estudio, por ejemplo, toxicidad crónica, toxicidad para la reproducción, embriotoxicidad, teratogenicidad, nefrotoxicidad, hepatotoxicidad, genotoxicidad, carcinogenicidad);
• datos sobre propiedades farmacológicas generales (por ejemplo, efectos sobre el sistema cardiovascular, incluida la prolongación del intervalo QT, sistema nervioso, etc.);
• datos sobre reacciones de interacción de medicamentos; otros datos de toxicidad.

El módulo debe contener información sobre propiedades tóxicas significativas y la relevancia de los hallazgos cuando se usa en humanos. La importancia de los datos se determina en relación con las propiedades del medicamento, las características de la población objetivo y la experiencia de usar compuestos similares o enfoques de terapia con medicamentos en el mismo grupo. Además, se deben discutir los aspectos de calidad, si pueden afectar significativamente el perfil de seguridad del medicamento (en particular, información importante sobre el principio activo o sus impurezas, por ejemplo, impurezas genotóxicas). Si el medicamento está destinado a mujeres en edad fértil, se deben mencionar en el documento los datos sobre la toxicidad para la reproducción y los efectos sobre el desarrollo fetal, así como las consecuencias del uso del medicamento en este grupo de pacientes. Se debe proporcionar información para otras poblaciones especiales según la indicación aprobada y la población objetivo, y la necesidad de datos preclínicos específicos.

6.2.5.2.3. RMP Módulo CIII - Exposición a Medicamentos en Ensayos Clínicos.

El módulo debe proporcionar datos sobre los pacientes que se incluyeron en los ensayos clínicos (en qué grupos de pacientes se estudió el fármaco). Los datos deben presentarse en un formato que sea fácil de analizar, como tablas o gráficos. El tamaño de la población del estudio debe describirse en detalle con datos sobre el número de pacientes y el período de tiempo (en forma de "paciente-años", "paciente-meses") durante el cual los pacientes estuvieron expuestos al medicamento. Los datos sobre las poblaciones incluidas en los ensayos clínicos también deben estratificarse según el tipo de estudio (poblaciones incluidas en un ensayo aleatorizado cegado frente a poblaciones incluidas en todos los ensayos clínicos). La estratificación de subgrupos de población de tales casos típicamente incluye:

• edad y género;
• indicaciones;
• Dosis;
• origen racial.

La duración de la exposición debe mostrarse gráficamente (trazando puntos correspondientes al número de pacientes y el tiempo) o en formato tabular.

En caso necesario, se debe informar sobre el estudio de exposición a determinados grupos de población (mujeres embarazadas, madres lactantes, pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia hepática, trastornos del sistema cardiovascular, subgrupos de población con el polimorfismo genético correspondiente). También se debe indicar la gravedad de la disfunción renal, hepática o cardiovascular, así como el polimorfismo genético).

Al presentar datos de edad, se deben seleccionar categorías que sean relevantes para la población objetivo. Los datos de pacientes pediátricos y de edad avanzada deben desglosarse según las categorías de edad aceptadas (p. ej., 65 a 74 años, 75 a 84 años y más de 85 años para pacientes de mayor edad). Para los medicamentos que tienen un efecto teratogénico, la estratificación debe basarse en las categorías de edad de la parte femenina de la población de acuerdo con el potencial reproductivo. Los resultados resumidos deben presentarse al final de cada tabla o gráfico (según corresponda).

Excepto cuando sea necesario, los datos de los ensayos clínicos deben presentarse en forma de resumen con la suma de los indicadores por columnas y secciones (si está justificado). En el caso de que un mismo grupo de pacientes estuviera incluido en más de un estudio (por ejemplo, continuar en observación abierta tras finalizar un estudio clínico), se incluye en la tabla por grupo de edad, sexo y raza una vez. En el caso de que exista una discrepancia entre las tablas en cuanto al número de pacientes, se deben dar las explicaciones oportunas.

Si RUR se envía con una solicitud para una nueva indicación, los datos sobre la nueva forma de dosificación o vía de administración, los datos del ensayo clínico específicos para esta indicación deben presentarse por separado al comienzo de este módulo y en tablas de resumen.

6.2.5.2.4. Módulo PUR CIV - Poblaciones no estudiadas en ensayos clínicos.

Este módulo RMP debe proporcionar información sobre qué subgrupos de pacientes en las poblaciones objetivo no se han estudiado o se han estudiado solo de forma limitada dentro de las poblaciones de pacientes incluidas en los ensayos clínicos. Las limitaciones de los ensayos clínicos también deben presentarse en términos de la relevancia de los criterios de inclusión y no inclusión para las poblaciones objetivo, así como las diferencias que pueden surgir según los entornos del estudio (p. ej., hospital versus práctica general). Las conclusiones sobre la previsibilidad de la seguridad para las poblaciones objetivo deben basarse en una evaluación precisa y detallada de las limitaciones de los datos de ensayos clínicos disponibles, o su ausencia para cualquier subgrupo. También se debe proporcionar información sobre las limitaciones de la base de datos clínica en relación con la detección de reacciones adversas por las siguientes razones:

• el número de pacientes incluidos en el estudio; exposición acumulada al fármaco (p. ej., organotoxicidad específica);
• duración del uso (por ejemplo, al evaluar la carcinogenicidad).

Si la información que falta podría representar un riesgo significativo para las poblaciones objetivo, esta información también debe incluirse como un problema de seguridad en el módulo CVSH RMP.

6.2.5.2.4.1. Las poblaciones de pacientes consideradas deben incluir, entre otras, las siguientes poblaciones:

• población pediátrica: niños (desde el nacimiento hasta los 18 años, teniendo en cuenta diferentes categorías de edad o (si es necesario) teniendo en cuenta otros grupos que son significativos en términos de desarrollo, es decir, teniendo en cuenta períodos específicos de desarrollo);
• Pacientes de edad avanzada. Se deben evaluar las consecuencias del uso de fármacos en pacientes mayores de 65 años. En consecuencia, la evaluación debe tener en cuenta a los miembros más antiguos de este grupo. La evaluación del impacto de la comorbilidad o disfunción orgánica (p. ej., riñón, hígado) en relación con este subgrupo de población se realiza teniendo en cuenta la posible presencia simultánea de varios factores (por ejemplo, múltiples comorbilidades y terapia farmacológica multicomponente que tienen un efecto simultáneo). que modifica el perfil de seguridad del medicamento). Se debe evaluar la necesidad de exámenes de detección de laboratorio de prescripción de rutina en este subgrupo de pacientes. La evaluación debe abordar específicamente las reacciones adversas que pueden ser de especial preocupación para los pacientes de edad avanzada (p. ej., mareos o efectos sobre el sistema nervioso central);
• mujeres embarazadas o lactantes. Si la población objetivo incluye mujeres en edad fértil, se deben considerar las consecuencias del uso del medicamento durante el embarazo y la lactancia. Si el medicamento no está destinado específicamente para su uso durante el embarazo, se debe evaluar el resultado y el curso de cualquier embarazo observado durante el ensayo clínico del medicamento. Si el uso de anticonceptivos fue una condición para la inclusión en un ensayo clínico, el análisis del curso y el resultado del embarazo también debe incluir un análisis de las razones por las cuales las medidas anticonceptivas tomadas no tuvieron éxito (si corresponde), así como las consecuencias del uso. en condiciones menos controladas de la práctica médica diaria;
• pacientes con insuficiencia hepática;
• pacientes con insuficiencia renal;
• pacientes con otras comorbilidades significativas (p. ej., enfermedad cardiovascular, estados de inmunodeficiencia);
• pacientes cuya gravedad de la enfermedad difiere de la estudiada en los ensayos clínicos. Se debe considerar cualquier experiencia con el medicamento en pacientes con diversos grados de gravedad de la enfermedad, en particular si la indicación reivindicada se limita a pacientes con una enfermedad de gravedad particular;
• subgrupos de pacientes que son portadores de un polimorfismo genético conocido y relevante. Se debe considerar el grado de influencia farmacogenética, el impacto del uso del medicamento en pacientes con genotipos desconocidos o diferentes, las consecuencias del uso de biomarcadores genéticos en el grupo objetivo de pacientes. Se debe evaluar el posible impacto en la población diana, así como en qué medida el uso del fármaco en pacientes con genotipo desconocido o diferente puede suponer un problema de seguridad. Si se ha identificado un polimorfismo genético potencialmente significativo desde el punto de vista clínico, pero no se comprende por completo en un programa de desarrollo clínico, se debe considerar que falta información y/o un riesgo potencial. Asimismo, esta información debe quedar reflejada en la ficha de datos de seguridad y en el plan de farmacovigilancia. La definición de este fenómeno como problema de seguridad se evalúa en función de la significación clínica de las posibles consecuencias;
• pacientes de diferentes orígenes raciales y/o étnicos. Se debe considerar la experiencia en pacientes de diferentes orígenes raciales y/o étnicos, así como el impacto de esta diferencia en la eficacia, seguridad y farmacocinética en las poblaciones objetivo. Si existe la posibilidad de que las diferencias de raza o etnia influyan en la eficacia del medicamento, se valora la posible necesidad de estudios de eficacia posteriores al registro.

6.2.5.2.5. Módulo PUR CV - experiencia posterior al registro de la aplicación.

El propósito de este módulo RMP es proporcionar información sobre el número de pacientes a quienes se les recetó un medicamento en la etapa de uso posterior al registro, los detalles del uso en la práctica médica posterior al registro, incluida la prescripción a grupos especiales de pacientes especificados en el módulo. CIV del RTP, el número de pacientes incluidos en estudios observacionales durante los cuales se recopilaron datos de seguridad y se tomaron medidas regulatorias para alinear la información de seguridad del medicamento con los datos disponibles.

6.2.5.2.5.1. Módulo CV PUR. Apartado "Acciones regulatorias y acciones del titular de la autorización de comercialización relacionadas con la seguridad del medicamento".

En esta sección del módulo, se indican todas las acciones regulatorias en cualquier mercado tomadas en relación con los problemas de seguridad identificados del medicamento (incluidas las iniciadas por el titular de la autorización de comercialización). Esta lista debe enumerar y describir las medidas reglamentarias adoptadas, por país y fecha. Al actualizar el RSP, esta parte debe describir las acciones tomadas desde la última presentación del RSP, con una breve descripción de las razones de su adopción.

6.2.5.2.5.2. Módulo SU PUR. Apartado "Resultados de uso post-registro no obtenidos en el curso de ensayos clínicos".

Sobre la base de los resultados de la comercialización del medicamento en varios mercados, el titular de la autorización de comercialización proporciona datos agregados sobre el número de pacientes expuestos en la etapa posterior a la comercialización. Los datos deben estratificarse (si es posible) por categorías apropiadas que incluyen edad, sexo, indicación, dosis y región geográfica. Dependiendo del medicamento, se aplican variables de estratificación adicionales (p. ej., número de ciclos de vacunación, vía de administración o duración del tratamiento). Es necesario cuantificar y diferenciar el impacto del medicamento utilizando una metodología razonable de cálculo de la exposición en función de las características de la aplicación y de las poblaciones diana. Calcular el impacto en función de la cantidad del medicamento vendido en peso o en términos cuantitativos y correlacionarlo con la dosis promedio recomendada solo es posible si el medicamento se prescribe en una sola dosis en todos los casos y tiene el mismo curso fijo de uso. Este método no es aplicable a la mayoría de los medicamentos, ya que sus regímenes de dosificación y cursos de uso generalmente no son fijos.

Para medicamentos con diferentes vías de administración, los cálculos de exposición deben realizarse por separado para cada vía de administración (si es posible). Las autoridades de los Estados miembros pueden solicitar una mayor estratificación de los datos de exposición (por ejemplo, datos de exposición en diferentes grupos de edad o dentro de diferentes indicaciones aprobadas). Sin embargo, si el medicamento se usa para diferentes indicaciones, en diferentes regímenes de dosificación, o existen otros factores que cumplen los criterios para la estratificación, el titular de la autorización de comercialización debe proporcionar inicialmente los datos con la estratificación adecuada (si es fundamentalmente posible).

6.2.5.2.5.3. Módulo SU PUR. Apartado "Resultados de la experiencia post-registro de uso en grupos de pacientes no estudiados en ensayos clínicos".

Si se ha documentado el uso posterior al registro del medicamento en poblaciones específicas de pacientes identificadas en el módulo CIV del RMP como con poca o ninguna exposición, se debe proporcionar una estimación del número de pacientes expuestos y se debe indicar el método de cálculo. independientemente de si el medicamento se utilizó de acuerdo con las indicaciones aprobadas o fuera de las indicaciones de uso aprobadas. Cuando se utilice en la población pediátrica, se debe hacer referencia a la sección de Consideraciones específicas pediátricas del módulo DRY RUR. También se debe proporcionar información en el perfil de seguridad del medicamento en relación con estos grupos especiales de pacientes en comparación con el resto de la población objetivo. La sección debe proporcionar cualquier información sobre un posible cambio en el perfil de beneficios (perfil de eficacia) en un grupo particular de pacientes. Cualquier población específica de pacientes que tenga un riesgo mayor o menor con respecto a un aspecto particular del perfil de seguridad también debe considerarse como parte de la evaluación de riesgos específicos en el módulo RMS PUR, pero esta sección debe indicar los riesgos y los grupos de pacientes en riesgo. .

6.2.5.2.5.4. Módulo SU PUR. Apartado “Indicaciones de uso aprobadas y uso real”.

Para actualizar la especificación de seguridad, se deben hacer referencias específicas a cómo el uso real en la práctica médica difería del uso previsto en el módulo EMS PUR y de las indicaciones y contraindicaciones de uso aprobadas (uso fuera de las indicaciones de uso aprobadas). Esta sección incluye información obtenida de estudios sobre el uso de un medicamento (o como resultado de otros estudios observacionales en los que se incluyó un estudio de indicaciones para el uso de un medicamento), incluidos los estudios sobre el uso de un medicamento que se realizaron a petición de las autoridades competentes de los Estados miembros con fines distintos de la gestión de riesgos.

El uso no indicado en la etiqueta incluye, entre otros, el uso no aprobado en pacientes pediátricos de diversas edades, así como el uso para indicaciones no aprobadas en la ficha técnica cuando el uso no está en un ensayo clínico.

En caso de que la autoridad competente de un Estado miembro tenga dudas sobre el uso actual de un medicamento para indicaciones no aprobadas, el titular de la autorización de comercialización deberá cuantificar dicho uso, indicando el método utilizado para evaluar la adquisición de datos.

6.2.5.2.5.5. Módulo SU PUR. Apartado "Aplicación en el curso de estudios epidemiológicos".

Esta sección contiene una lista de estudios epidemiológicos que incluyeron (incluyen) la recopilación y evaluación de datos de seguridad. Debe proporcionarse la siguiente información: título del estudio, tipo de estudio (p. ej., estudio de cohortes, estudio de casos y controles), población del estudio (incluido el nombre del país y otras características de la población), duración del estudio, número de pacientes en cada categoría, enfermedad ( si corresponde), estado del estudio (finalizado o en curso). Si el estudio ha sido publicado, se debe incluir una referencia en esta sección del RMP, y la publicación correspondiente se proporciona en el Apéndice No. 7 del RMP.

6.2.5.2.6. Módulo CS PUR: requisitos adicionales para la especificación de seguridad.

6.2.5.2.6.1. Módulo SU PUR. Apartado "Riesgo potencial de sobredosis".

Se debe prestar especial atención a los medicamentos para los que existe un riesgo potencial de sobredosis, tanto intencionada como accidental. Los ejemplos incluyen medicamentos con una ventana terapéutica estrecha o medicamentos que pueden causar reacciones tóxicas extensas dependientes de la dosis y/o para los cuales existe un alto riesgo de sobredosis intencional en la población objetivo (por ejemplo, depresión). Si el riesgo de sobredosis se identifica como un problema de seguridad, se proponen medidas adicionales para este aspecto de seguridad como parte de las medidas adecuadas de minimización de riesgos establecidas en el módulo V del RMP.

6.2.5.2.6.2. Módulo CVI PUR. Apartado “Riesgo potencial de transmisión de agentes infecciosos”.

El titular de la autorización de comercialización debe realizar una evaluación del riesgo potencial de transmisión de agentes infecciosos. Esto puede deberse a la naturaleza del proceso de fabricación o a los materiales utilizados. Para las vacunas, se debe considerar cualquier riesgo potencial de transmisión de virus vivos.

6.2.5.2.6.3. Módulo CVI PUR. Apartado "Riesgo potencial de abuso y uso con fines ilegales".

La sección debe hacer una evaluación del riesgo potencial de abuso y uso del medicamento con fines ilegales. Es necesario considerar la viabilidad de medidas (si es necesario) para limitar el abuso y uso de la droga para fines ilegales (por ejemplo, el uso de colores y (o) sabores especiales en la forma de dosificación, limitando el tamaño del paquete y distribución controlada de la droga).

6.2.5.2.6.4. Módulo CVI PUR. Apartado “Posible riesgo de errores en la prescripción o toma de medicamentos”.

El titular de la autorización de comercialización debe evaluar periódicamente la posibilidad de errores en la prescripción o toma de medicamentos. En particular, antes de comercializar un medicamento, debe evaluar las fuentes comunes de error en la prescripción o toma del medicamento. Durante el desarrollo y en la etapa de diseño de lanzamiento de un medicamento al mercado, el solicitante deberá tener en cuenta las posibles causas de errores en la prescripción o toma de medicamentos. El nombre, características de la forma de liberación (por ejemplo, tamaño, forma y color de la forma farmacéutica y del envase), información en la ficha técnica (por ejemplo, sobre dilución, vía de administración parenteral, cálculo de dosis) y etiquetado del medicamento. debe tenerse en cuenta el producto. Deben seguirse los requisitos de legibilidad del etiquetado y la información del paciente. Si el uso de un medicamento tiene el riesgo potencial de causar un daño grave debido a una vía de administración incorrecta, también se debe considerar evitar dicha vía de administración incorrecta. Esta preocupación está particularmente justificada cuando parte de la práctica médica habitual es el uso del medicamento junto con otros medicamentos administrados por alguna vía potencialmente dañina. En este caso, el riesgo de errores de prescripción debe considerarse como un problema de seguridad.

Ante la presencia de formas con diferentes posologías del fármaco, se valora la suficiencia de diferenciación visual (o física) entre fármacos con distintas posologías y entre fármacos que habitualmente se recetan o toman al mismo tiempo. Si existen en el mercado otros medicamentos con el mismo principio activo para los que no se ha confirmado la bioequivalencia, se deben proponer medidas para prevenir errores médicos y minimizar el riesgo.

Si el medicamento está destinado a ser utilizado en población con discapacidad visual, se debe prestar especial atención a la posibilidad de cometer un error al tomar el medicamento, lo que debe considerarse como un problema de seguridad al establecer el riesgo.

Se valora el riesgo y las medidas para evitar la ingestión accidental u otros casos de uso no intencionado por parte de los niños.

Deben revisarse los errores en el uso de un medicamento identificados durante el desarrollo del producto, incluidos los estudios clínicos, y debe proporcionarse información sobre los errores en sí, sus posibles causas y las formas de eliminarlos. Si es necesario, se debe indicar cómo se tuvieron en cuenta todos estos riesgos en las etapas finales del desarrollo del fármaco.

Si durante el período posterior al registro se identificaron reacciones adversas como resultado de errores médicos, se deben considerar en la actualización del RMP y se deben proponer formas de minimizar los errores.

En caso de cambios en la composición y posología del medicamento, el riesgo de errores en la toma del medicamento debe considerarse como una cuestión de seguridad, y las medidas que tomará el titular de la autorización de comercialización para evitar la confusión entre la antigua y nuevos medicamentos se administran como parte del plan de minimización de riesgos. Se evalúa la viabilidad de medidas para minimizar los riesgos en relación con cambios en la forma de presentación, tamaño del envase, vía de administración u otras características del medicamento elaborado.

Si el medicamento se va a utilizar junto con un dispositivo médico (incorporado o no), deben tenerse en cuenta todos los peligros que puedan suponer un riesgo para el paciente (mal funcionamiento del dispositivo médico).

6.2.5.2.6.4. Módulo CVI PUR. Apartado "Aspectos Especiales de Aplicación en Pediatría".

Esta sección discute los siguientes aspectos del uso de medicamentos en pediatría que no están cubiertos en el módulo CVI del RMP:

a) problemas identificados en el plan de investigación pediátrica. Se indica cualquier recomendación para el seguimiento posterior a largo plazo de la seguridad y la eficacia cuando se utiliza en pacientes pediátricos. Si este aspecto ya no es motivo de preocupación por la seguridad, se debe dar una explicación y justificación adecuadas.

Las propuestas para ciertos estudios pediátricos a largo plazo deben considerarse en el momento de la solicitud para indicaciones pediátricas. Si existe alguna duda sobre la necesidad de datos de estudios pediátricos a largo plazo, se debe proporcionar la justificación adecuada;

b) potencial para uso pediátrico fuera de las indicaciones aprobadas. El riesgo de utilizar el medicamento fuera de las indicaciones aprobadas para su uso en la población pediátrica o cualquier parte de ella debe evaluarse si la nosología que es la indicación aprobada para el uso del medicamento también ocurre en la población pediátrica, pero el uso en este último no está aprobado. Todas las posibles direcciones reales de uso del medicamento deben reflejarse en la sección "Experiencia de uso posterior al registro" del módulo RMS SR (como se indica en la cláusula 6.2.5.2 de estas Reglas) y en la sección "Resultados de post-registro". uso en grupos de pacientes no estudiados en el curso de ensayos clínicos” del módulo CS RPS (como se especifica en el párrafo 6.2.5.3 de estas Reglas).

6.2.5.2.6.6. Módulo CVI PUR. Apartado "Previsión de Uso Posterior a la Comercialización".

Para prerregistro PUR o cuando se soliciten cambios significativos en las indicaciones para uso médico, el titular de la autorización de comercialización debe proporcionar información detallada sobre la dirección de uso prevista, el uso previsto del medicamento a lo largo del tiempo, la posición del medicamento en el arsenal terapéutico.

Se debe evaluar el uso potencial del medicamento fuera de las indicaciones de uso aprobadas.

6.2.5.2.7. Módulo СVII PUR. "Riesgos Identificados y Potenciales".

Este módulo RMP contiene información sobre importantes riesgos identificados y potenciales asociados con el uso de un medicamento, incluida información sobre reacciones adversas identificadas y potenciales, interacciones identificadas y potenciales con otros medicamentos, alimentos y otras sustancias, y efectos de clase farmacológica.

6.2.5.2.7.1. Módulo СVII PUR. Apartado "Nuevos riesgos identificados".

Esta sección debe enumerar los problemas de seguridad identificados desde la última presentación del RMP, que se analizarán en detalle en la sección correspondiente del módulo RMS EMS. Esta sección identifica el factor causante del problema de seguridad, si el aspecto del riesgo es un riesgo importante identificado o un riesgo potencial significativo, la justificación de las posibles medidas de mitigación del riesgo necesarias o nuevos estudios específicos sobre el aspecto del riesgo.

6.2.5.2.7.2. Módulo СVII PUR. Apartado "Detalle de Riesgos Importantes Identificados y Potenciales Importantes".

Esta sección proporciona información detallada sobre los riesgos potenciales más importantes identificados y más importantes. Esta sección debe ser concisa y no debe ser una selección de datos de tablas y listas de reacciones adversas resultantes de estudios clínicos, ni copiar el contenido propuesto o real de la sección "Reacciones adversas" del SmPC.

La noción de un riesgo importante depende de varios factores, incluido el impacto en el paciente individual, la gravedad del riesgo y el impacto en la salud pública. Cualquier riesgo que deba o pueda incluirse en la ficha técnica de contraindicaciones o advertencias y precauciones debe incluirse en esta sección. Las interacciones de importancia clínica significativa y los efectos de clase farmacológica importantes también deben incluirse en esta sección. Además, riesgos que no suelen ser lo suficientemente graves como para requerir advertencias o precauciones específicas, pero que ocurren en una gran proporción de la población de estudio, afectan la calidad de vida del paciente, lo que puede tener consecuencias graves si no se trata adecuadamente (p. náuseas y vómitos intensos asociados con la quimioterapia u otro tratamiento farmacológico) deben considerarse para su inclusión en esta sección.

Para algunos medicamentos, se deben considerar los riesgos asociados con la eliminación del medicamento usado (por ejemplo, para parches transdérmicos). También pueden darse casos de peligro ambiental al desechar el medicamento debido a un efecto nocivo conocido sobre el medio ambiente (por ejemplo, sustancias que son especialmente peligrosas para la vida acuática y que no deben desecharse en vertederos).

El informe de riesgos debe incluir los siguientes detalles:

• frecuencia;
• impacto en la salud pública (gravedad, gravedad, reversibilidad, resultado);
• impacto en el paciente individual (impacto en la calidad de vida);
• factores de riesgo (incluyendo factores relacionados con el paciente, dosis, período de riesgo, factores aditivos o sinérgicos);
• prevención (es decir, previsibilidad, la capacidad de prevenir el desarrollo o la capacidad de detectar en una etapa temprana);
• posible mecanismo de desarrollo;
• fuente de datos y nivel de evidencia.

Los datos sobre la frecuencia de desarrollo deben proporcionarse teniendo en cuenta la fiabilidad e indicando la fuente de los datos de seguridad. La tasa de desarrollo no debe estimarse a partir de datos de informes espontáneos porque este método no permite la estimación del parámetro de tasa con el nivel de confianza requerido. Si para riesgos importantes identificados es necesario calcular la frecuencia exacta, debe basarse en estudios sistemáticos (por ejemplo, estudios clínicos o estudios epidemiológicos) en los que se determine el número exacto de pacientes expuestos al medicamento y el número de pacientes que mostraron se conocieron los correspondientes riesgos identificados.

Se debe indicar qué indicador de frecuencia se utiliza, es decir, en qué unidades se expresa el denominador (por ejemplo, número de pacientes, pacientes-días, o unidades equivalentes (tratamientos, prescripciones, etc.)). También se deben especificar los intervalos de confianza. Cuando se utiliza la unidad de medida "número de pacientes en un período de tiempo dado", es necesario basarse en el supuesto de que la función de riesgo debe ser prácticamente constante en el tiempo subsiguiente. De lo contrario, debe desglosarse en categorías apropiadas dentro de las cuales se mantiene el supuesto de persistencia. Esto es especialmente importante si la duración del tratamiento es un factor de riesgo. Si es necesario, se debe determinar el período de mayor riesgo. La frecuencia del riesgo identificado debe presentarse para la población general y para los subgrupos de población relevantes.

Con respecto a los riesgos importantes identificados, se debe proporcionar información sobre el exceso en la frecuencia de su desarrollo en el grupo de comparación. También es necesario resumir el tiempo de aparición de los eventos adversos utilizando métodos de supervivencia. Se puede utilizar una función de riesgo acumulativo para proporcionar datos sobre la probabilidad acumulativa de desarrollar reacciones adversas.

Para riesgos potenciales, se deben proporcionar datos de frecuencia (prevalencia) de referencia en la población objetivo.

En un RUR que involucra medicamentos únicos, los riesgos relacionados directamente con la indicación de uso o la composición generalmente se consideran como problemas de seguridad separados (por ejemplo, la administración intravenosa accidental puede ser un problema de seguridad para un medicamento único como para su medicamento oral) . formas, por lo tanto, formas para administración subcutánea).

En un RSP que involucra varios medicamentos que pueden tener diferencias significativas en términos de riesgos identificados y potenciales, es útil clasificar los riesgos para mostrar qué riesgo está relacionado con qué medicamento. Esta clasificación debe incluir los siguientes títulos:

a) los riesgos asociados a la sustancia activa. Esta categoría puede incluir importantes riesgos identificados o potenciales comunes a todas las formulaciones de medicamentos, vías de administración y poblaciones objetivo. Es probable que la mayoría de los riesgos asociados con la mayoría de los medicamentos entren en esta categoría;

b) los riesgos asociados con una formulación o vía de administración en particular. Puede incluirse en PUR con dos formas de dosificación del medicamento (por ejemplo, una forma intramuscular de acción prolongada y una forma oral. Sin embargo, los riesgos adicionales relacionados con la administración intravenosa accidental obviamente no se aplicarán a los medicamentos para administración oral);

c) riesgos asociados a la población objetivo. La población pediátrica es el ejemplo más evidente de población diana que puede presentar riesgos adicionales en cuanto al desarrollo físico, mental y sexual que no se aplicarían a un medicamento destinado exclusivamente a pacientes adultos;

d) riesgos asociados al paso a la dispensación de un medicamento sin receta.

6.2.5.2.7.3. Módulo CVIIM PUR. Sección "Interacciones identificadas y potenciales, incluidas las interacciones con otros medicamentos y alimentos".

La discusión de los participantes de la sección celebrada en el marco del "PharmMedAppeal 2015" se dedicó a la regulación regulatoria de esta área.

A fines del año pasado, el Presidente de la Federación Rusa firmó la Ley Federal No. 429-FZ "Sobre las enmiendas a la Ley Federal No. 61-FZ "Sobre la circulación de medicamentos" (en adelante, la Ley). Esta ley introdujo un nuevo procedimiento para monitorear la efectividad y seguridad de los medicamentos que están en circulación en la Federación Rusa: farmacovigilancia. El monitoreo se lleva a cabo para identificar, evaluar y prevenir las consecuencias indeseables del uso de medicamentos. Al recibir información sobre la presencia de negativos factores en el uso de medicamentos, incluso en el curso de la farmacovigilancia por parte de las autoridades reguladoras y supervisoras de estados extranjeros, se está resolviendo el problema de la suspensión del uso del medicamento.

La ley cambió los requisitos para la notificación espontánea. Los sujetos de circulación de medicamentos deben informar no solo reacciones adversas (RA) graves e inesperadas. Ahora, este es un volumen más afinado de informes urgentes y periódicos, que se considera en un acto normativo del estatuto, señaló el subjefe del Departamento para la organización del control estatal de la calidad de los productos médicos de Roszdravnadzor en la sección Serguéi Glagolev.

La ley introdujo normas generales de trabajo en el campo del sistema de farmacovigilancia y otorgó estatus legal a las buenas prácticas de farmacovigilancia (Good Pharmacovigilance Practice, o GVP), que recientemente se ha convertido en un elemento integral para garantizar la seguridad, eficacia y calidad de los medicamentos en todo el mundo. mundo. En consecuencia, los titulares o titulares de certificados de registro de medicamentos, personas jurídicas en cuyo nombre se hayan emitido permisos para realizar ensayos clínicos en la Federación de Rusia, están obligados a recibir, registrar, procesar, analizar y almacenar los informes recibidos de los sujetos de circulación de medicamentos. y autoridades estatales sobre efectos secundarios, reacciones adversas, reacciones adversas graves e inesperadas al usar medicamentos.

Cuando se revele información sobre reacciones adversas graves e imprevistas, así como otros hechos que afecten el cambio en la relación entre el beneficio esperado y el posible riesgo del uso de medicamentos, los titulares o titulares de certificados de registro de medicamentos están obligados a tomar medidas para eliminar los efectos negativos. consecuencias del uso de dichos medicamentos y recopilar datos adicionales sobre su eficacia y seguridad.

Además, los cambios realizados permiten a Roszdravnadzor suspender la circulación del fármaco ante la falta de cumplimiento de los requisitos de farmacovigilancia. Esta es una medida eficaz para proteger a los pacientes del uso de medicamentos potencialmente peligrosos.

En cumplimiento de la Ley No. 429-FZ, Roszdravnadzor elaboró ​​un proyecto de orden "Sobre la aprobación del procedimiento para la implementación de la farmacovigilancia". Este acto jurídico reglamentario se aplicará a todos los participantes en la circulación de medicamentos. Su objetivo principal es establecer los requisitos para la implementación de la farmacovigilancia; determinación de las reglas que rigen la presentación de información sobre reacciones adversas y otras cuestiones de seguridad de medicamentos a Roszdravnadzor por parte de los sujetos de circulación de medicamentos; actividades de Roszdravnadzor para la recopilación, procesamiento y análisis de datos de seguridad de medicamentos; así como cuestiones de cumplimiento por parte de los titulares de certificados de registro y organizaciones en cuyo nombre se expidan permisos para la realización de ensayos clínicos, obligaciones para garantizar la seguridad de los medicamentos cuando se revelen nuevos datos sobre su seguridad. El proyecto de orden se ha armonizado con las Directrices de Buenas Prácticas de Farmacovigilancia (GVP) de la Unión Económica Euroasiática (EAEU).

En primer lugar, este documento regula los requisitos para la notificación espontánea y urgente. Contiene requisitos detallados para la notificación urgente de ciertos tipos de reacciones adversas por separado para titulares de autorizaciones de comercialización (MR), organizaciones de investigación clínica y organizaciones médicas.

El proyecto de orden regula las plantillas de informes recomendadas. Formas de los documentos principales: notificación de una reacción adversa a un medicamento registrado, notificación de una reacción adversa a un medicamento en un ensayo clínico, un informe periódico de seguridad de medicamentos registrados (PRS), un informe de seguridad de medicamentos estudiados en ensayos clínicos (ROB), un plan de gestión de riesgos (RMP), armonizado con las directrices ICH y GVP de la EAEU.

Cuando se identifican nuevos problemas de seguridad de medicamentos, los titulares de RC deben presentar planes de gestión de riesgos a Roszdravnadzor.

Los informes de AR se envían a Roszdravnadzor electrónicamente o por correo, fax y FOB, ROB y DSP, en formato electrónico. Ya ahora, alrededor del 20% de la información se recibe en este formulario, S.V. Glagolev.

El proyecto de orden regula los requisitos de un mínimo de información, tras cuya recogida comienza la cuenta atrás de los plazos reglamentarios para las notificaciones espontáneas de reacciones adversas. Son cuatro criterios estándar que incluyen la identificación del paciente, los síntomas de la reacción adversa, el fármaco y el remitente de esta información. El plazo para la presentación de informes espontáneos de reacciones significativas por parte de los titulares de MH y las organizaciones que realizan ensayos clínicos es de no más de 15 días naturales a partir del momento en que se cumplen estas cuatro condiciones.

Además, se establecen requisitos para la notificación de eventos adversos graves producidos como consecuencia de una interpretación incorrecta de las instrucciones del medicamento. Es importante que en los casos en que los médicos hagan un mal uso de un medicamento debido, por ejemplo, a instrucciones vagas sobre cómo usarlo, dichos mensajes contengan información específica.

Los requisitos para el informe espontáneo también implican un trabajo independiente con la literatura científica. Ahora, los titulares del RC deben enviar información a Roszdravnadzor sobre los hallazgos de la literatura que cambien la relación entre el beneficio esperado y el posible riesgo de usar el medicamento.

Otro aspecto que preocupa mayoritariamente a los fabricantes transnacionales. Al realizar cambios en las instrucciones, cambiar el orden de dispensación de las farmacias, suspender el uso, cancelar el registro estatal u otras restricciones a la circulación de un medicamento en el territorio de estados extranjeros en relación con la identificación de un AR, el Los titulares de RA deben enviar un mensaje urgente a Roszdravnadzor.

El nuevo estándar para PSP, adoptado en los documentos de la Unión Económica Euroasiática, tiene como objetivo, de manera importante, no tanto enumerar las reacciones adversas individuales como una evaluación integral del balance de beneficios y riesgos. En otras palabras, el TAC está obligado a justificar la posibilidad de mantener el medicamento en el mercado en el marco de medidas para garantizar su seguridad, o justificar la adopción de medidas adicionales para minimizar los riesgos.

Los informes periódicos sobre la seguridad de los medicamentos registrados se envían al Roszdravnadzor dentro de los 100 días naturales posteriores al cierre del período de recopilación de datos sobre reacciones adversas y otra información sobre la seguridad y eficacia de los medicamentos. Para aquellos medicamentos, los términos y la frecuencia de presentación de PSA para los cuales no están aprobados por Roszdravnadzor, el período de presentación se cuenta a partir de la fecha del primer registro estatal del medicamento en el mundo.

Roszdravnadzor adquiere el derecho de solicitar un POB extraordinario del titular de RC en caso de identificar reacciones adversas que no están contenidas en las instrucciones y cambiar la relación entre el beneficio esperado y el posible riesgo de usar el medicamento. También se presenta dentro de los 100 días naturales siguientes a la finalización del periodo de recogida de datos. Esto es extremadamente importante para una respuesta rápida a los nuevos datos de seguridad de medicamentos, S.V. Glagolev.

Además, el proyecto de orden de Roszdravnadzor introduce requisitos para los informes sobre la seguridad de los medicamentos estudiados en ensayos clínicos. El ROB se presenta anualmente, contados a partir de la fecha de inclusión del primer paciente en ensayos clínicos de este fármaco en el mundo. También se introduce la norma de presentación extraordinaria de este informe.

La orden se armoniza no solo con las buenas prácticas de farmacovigilancia de la Unión Económica Euroasiática, sino también con la legislación sobre regulación técnica, que establece la responsabilidad directa del fabricante de garantizar la eficacia y seguridad de los productos. En base a esto, cuando se identifica información que representa una amenaza para la vida y la salud del paciente, Roszdravnadzor debe enviarla al titular del medicamento para la AR para que verifique de forma independiente la confiabilidad de estos hechos y desarrolle un plan de gestión de riesgos. Además, durante la elaboración de este plan, el titular de la MA también está obligado a tomar medidas destinadas a prevenir o minimizar los riesgos asociados con el uso del medicamento.

El plan de gestión de riesgos se envía a Roszdravnadzor dentro de los 60 días hábiles posteriores a la recepción de una solicitud del regulador sobre la necesidad de desarrollarlo. El RMP debe adaptarse a las características específicas del sistema nacional de atención de la salud. Es posible que las medidas de mitigación de riesgos adecuadas para otros países no siempre funcionen en nuestro país. El RMP está en línea con Roszdravnadzor. El regulador puede enviar solicitudes para cambiar y complementar su estructura.

El fabricante debe controlar la implementación de las actividades del plan de gestión de riesgos, que pueden ser investigación, medidas de prevención de daños, etc. Las empresas deben mantener informes sobre la eficacia de estas medidas, así como enviarlos a Roszdravnadzor, incl. dentro del POB.

Roszdravnadzor tiene la oportunidad de realizar inspecciones como parte de la investigación de reacciones adversas. Estas pueden ser inspecciones de organizaciones médicas para el cumplimiento del tratamiento del paciente con los procedimientos y estándares para la provisión de atención médica. Puede ser la selección de muestras del medicamento que provocó la reacción, o muestras de archivo, si es necesario.

Además, Roszdravnadzor puede visitar a los fabricantes de productos farmacéuticos para evaluar el cumplimiento de sus obligaciones legislativas en materia de farmacovigilancia. Naturalmente, los cambios fundamentales en los requisitos para el control de la seguridad de los medicamentos, un aumento en el papel del fabricante dictan la necesidad de crear un sistema de requisitos regulatorios integrados para el sistema de farmacovigilancia de las empresas, señaló S.V. Glagolev.

El 1 de enero de 2016 entra en vigor el Acuerdo sobre Principios y Normas Uniformes para la Circulación de Medicamentos en la UEEA. En el contexto de este evento, el cumplimiento del trabajo del fabricante con los requisitos de buenas prácticas de farmacovigilancia se vuelve crucial. Este documento entrará en vigor simultáneamente como orden del Ministerio de Salud de Rusia y como documento de la EAEU (el borrador aún se está desarrollando).

Las reglas de buenas prácticas de farmacovigilancia se basan en la ideología de la ISO 9000, una serie de normas internacionales que describen los requisitos para el sistema de gestión de la calidad de las organizaciones y empresas. Esto implica la máxima estandarización de todos los aspectos clave del trabajo: presentación de informes espontáneos, evaluación de riesgos, preparación de planes de gestión de riesgos, etc. Se establecen los requisitos para la auditoría independiente de la empresa y el control por parte de las autoridades reguladoras. Además, se supone que predice de forma independiente los riesgos del uso de drogas en el período posterior al registro y la capacitación y mejora continua de los empleados.

Toda la información sobre la organización del sistema de farmacovigilancia de una empresa farmacéutica ahora deberá estar contenida en un documento separado: un archivo maestro. Esta no es una descripción del sistema de farmacovigilancia presentado anteriormente en el expediente de registro. Este es un documento que el fabricante revisa constantemente y se encuentra en el territorio de la Unión Aduanera. Puede almacenarse en papel o en formato electrónico. El archivo maestro puede consultarse durante la inspección y solicitarse durante el registro del medicamento.

El documento también contiene requisitos para una persona autorizada para la farmacovigilancia. La ideología GVP se basa en gran medida no solo en comentarios de alta calidad, sino también en la unidad de mando. En consecuencia, en el territorio de la Unión Aduanera debe existir una persona autorizada que sea personalmente responsable del cumplimiento de los requisitos de farmacovigilancia. Debería estar disponible para los reguladores, en sentido figurado, las 24 horas del día, los 7 días de la semana. Es responsable de mantener en funcionamiento el sistema de farmacovigilancia.

El fortalecimiento del papel del fabricante en el sistema de farmacovigilancia es evidente. Ahora no se limita al envío de mensajes, es el trabajo independiente del fabricante con amenazas de cambiar el balance beneficio-riesgo del fármaco en el mercado.

Sobre el tema de determinar la relación de "beneficio-riesgo" de los medicamentos

M. L. Sharaeva, A. P. Viktorov, Zh. A. Khomenko
Centro Farmacológico Estatal del Ministerio de Salud de Ucrania

La definición de "beneficio" y "riesgo" de la farmacoterapia es discutible, y ninguna de las evidencias sobre la extrapolación de la literatura disponible o los datos calculados al resumir la información puede influir en la solución del problema principal: cómo correlacionar la calidad de la información epidemiológica. datos con la mejora del tratamiento de cada paciente individual. Este objetivo aún está lejos de ser alcanzado. Solo el análisis de datos de ensayos clínicos controlados doble ciego, más razonablemente reconocidos como correctos según los principios de la medicina basada en la evidencia, nos permite determinar es efectivo en absoluto (eficacia) este medicamento (medicamento) (está determinado por su eficacia, eficacia). Sin embargo, estos datos no son del todo satisfactorios para determinar eficacia LS (idoneidad de uso, impacto positivo) en aquellos grupos de pacientes que necesitan tratamiento y efectivamente lo reciben, es decir, estamos hablando de verdaderos grupos epidemiológicos en el uso médico de medicamentos. Desde el punto de vista de determinar la seguridad de un medicamento en particular, los resultados de incluso estudios multicéntricos no son suficientes para determinar el riesgo con el uso generalizado de medicamentos. Los datos clave sobre el "perfil de seguridad" incluyen información sobre un número limitado de reacciones/efectos adversos comúnmente conocidos (EA/EA) en estudios controlados, datos farmacoepidemiológicos sobre EA únicos e inusuales e información basada en informes espontáneos. Los especialistas que destacan ese "perfil de seguridad" suelen interpretar esa información como "incierta". Además, si existe una relación de causalidad entre la RP y el fármaco consumido, también se puede sacar del contexto general de eficacia-riesgo a la hora de decidir sobre el uso del fármaco, restringiéndolo o prohibiéndolo en el mercado.

La solución a este problema radica en el plano de la comparación del contenido de definiciones tales como "salud grupal" y "suma de la experiencia individual". Además, la incidencia de la EP en un grupo particular de pacientes puede no reflejar tanto la prevalencia de la EP en la población como el daño causado a un individuo en particular. El beneficio se considera una evaluación subjetiva individual y es la suma de los beneficios para cada paciente individual, que no puede mostrar datos generales, porque los criterios de evaluación son diferentes. La evaluación del tratamiento es generalmente un proceso variable, considerado en el futuro, teniendo en cuenta información sobre la eficacia y el riesgo en un análisis comparativo.

En cuanto a los métodos de farmacoepidemiología, utiliza métodos epidemiológicos para estudiar el uso clínico de medicamentos en la población. La farmacoepidemiología moderna se define como "el estudio del uso y la RP de los medicamentos en un número significativo de pacientes con el fin de garantizar el uso racional y rentable de los medicamentos entre la población, con el objetivo de mejorar su estado de salud". La presencia de riesgos de los fármacos PR se evalúa utilizando métodos de observación de estudios de casos y controles (casos y controles), cohortes (cohortes) y estudios de población (población de casos). Así como la vigilancia farmacológica, que consiste en monitorear la seguridad de los medicamentos mediante un sistema de informes espontáneos de medicamentos PR, mientras se utilizan los métodos de la epidemiología clásica. La farmacoepidemiología puede estar orientada a medicamentos, es decir, la seguridad y eficacia de un medicamento o grupo de medicamentos específico, o puede ser una evaluación del consumo de medicamentos en una población y así mejorar la calidad de la farmacoterapia a través de actividades científicas y educativas.

Al principio, la farmacoepidemiología se centró en el estudio de la seguridad de los medicamentos individuales en el sistema de farmacovigilancia, pero hoy también investiga los efectos terapéuticos de los medicamentos. Esta transformación se debe a que los resultados terapéuticos del uso de fármacos en el marco rígido de los ensayos clínicos aleatorizados distan mucho de ser siempre idénticos a los resultados del uso de fármacos en la práctica diaria. El ensayo clínico, que se requiere para obtener una autorización de comercialización (en Ucrania, un certificado de registro) para un nuevo medicamento, involucra a un número limitado de pacientes cuidadosamente seleccionados que son tratados y observados durante un período de tiempo limitado y bajo condiciones bien controladas. , hasta cierto punto "artificial". Por lo tanto, tales estudios no pueden revelar completamente el efecto del fármaco sobre los resultados del tratamiento obtenidos en la práctica diaria. Por lo tanto, los estudios farmacoepidemiológicos a menudo agregan un valor significativo a nuestro conocimiento de la eficacia y la seguridad porque, a diferencia de los estudios clínicos, evalúan los efectos de los medicamentos en grandes grupos heterogéneos de pacientes durante un largo período de tiempo.

Los estudios de consumo de drogas se pueden clasificar en descriptivos y analíticos. Los primeros son necesarios para describir la estructura del consumo de drogas e identificar problemas que requieren un estudio más detenido. Los estudios analíticos tienen como objetivo vincular los datos sobre el consumo de medicamentos con las tasas de morbilidad, los resultados del tratamiento y la calidad de la atención para determinar si una terapia particular (apropiada) es racional. La farmacoepidemiología avanzada orientada al consumo puede centrarse en el fármaco (p. ej., efectos de dosis a concentración), el médico que prescribe (p. ej., calidad de prescripción) o el paciente (p. ej., selección de fármaco y dosis en función de la función individual). características fenotípicas, genotípicas del metabolismo del fármaco, edad del paciente, etc.).

Para cada medicamento, se deben determinar todas las etapas de investigación necesarias para completar los "puntos blancos" de información existentes, tanto para grupos de pacientes como para cada paciente individual. Es dudoso intentar determinar la incidencia de RA únicamente sobre la base de informes espontáneos, dada la incertidumbre de esta información y la prevalencia significativa de "no informe" que acompaña a este proceso. Sin embargo, un aumento amenazante en el número de casos notificados de fármacos ADR o la identificación de un nuevo fármaco ARR raro y hasta ahora desconocido puede ser la base para generar una señal con respecto a un fármaco en particular. Por lo tanto, el caso de lesiones cutáneas necróticas graves que identificamos, el síndrome de Stevens-Johnson mientras tomamos midecamicina, fue considerado por el Centro de Monitoreo de Medicamentos de la OMS como una señal de advertencia. La principal relación entre la ocurrencia de casos de notificaciones espontáneas y estudios epidemiológicos y la estructura de determinación de los ratios en el sistema de notificaciones espontáneas se presentan en las Figuras 1 y 2 (según Puijenbroek ER).

No hay porcentajes fijos y generalmente aceptados de PR de medicamentos (u otros criterios) para evaluar la seguridad para tomar medidas regulatorias sobre un medicamento en particular. Para cada fármaco existen datos recogidos en libros de referencia sobre la posibilidad de desarrollar una u otra PR (PR predecible) con una determinada frecuencia. Se recomienda una comparación adecuada con los estándares de las categorías de frecuencia PR actuales. La OMS identifica dichos criterios para evaluar la frecuencia de desarrollo de la RP (tabla 1).

tabla 1

Categoría Número Por ciento Muy común (frecuente)* > 1/10 (> 10%) Frecuente > 1/100 y< 1/10 (> 1% y< 10%) infrecuente > 1/1000 y< 1/100 (> 0,1% y< 1%) Extraño > 1/10000 y< 1,000 (> 0,01% y< 0,1%) Muy raro* < 1/10000 (< 0,01%)

La frecuencia de PR LS se calcula mediante la fórmula:

La relación exacta de riesgo debe determinarse necesariamente en estudios que se limiten a reacciones conocidas más o menos frecuentes. En el caso de las RAM que ocurren con mucha menos frecuencia que las conocidas, esto solo puede determinarse realizando estudios posteriores al registro especialmente diseñados. Al hacerlo, es necesario identificar claramente las fuentes de estos informes, porque el número absoluto de casos se puede perder (perder) al actualizar los hechos.

De acuerdo con el marco legal existente en el mundo, cuando la frecuencia de los RA recetados aumenta sobre la frecuencia registrada o se detectan RA no previstos al usar un medicamento, el fabricante/licenciatario/titular del certificado de registro debe proporcionar esta información en el Informe periódico de actualización de seguridad. , el cual deberá ser enviado a la autoridad reguladora dentro del plazo establecido . El informe del fabricante/titular de la autorización de comercialización analiza los datos y hace sugerencias al respecto. Cuando la información recibida sobre el fármaco PR amenaza la salud del paciente, el fabricante lo remite inmediatamente a la autoridad reguladora, sin esperar el plazo para el informe, y también suspende el uso posterior del fármaco sospechoso hasta una decisión adecuada. está hecho.

Además, si existe alguna duda sobre un medicamento en particular, se debe realizar un Estudio de Seguridad Posautorización farmacoepidemiológico o clínico (perfil de seguridad del medicamento), de acuerdo con los requisitos del certificado de registro con el fin de identificar o determinar el número de riesgos. en cuanto a la seguridad de los LS registrados. El formulario de informe del estudio de seguridad posterior a la comercialización proporciona:

1. Introducción.
2. Datos sobre la eficacia y seguridad del fármaco (revisión analítica de la literatura).
3. Propósito del estudio.
4. Materiales y métodos (diseño del estudio).
5. Resultados y su discusión (con una descripción detallada obligatoria de las reacciones adversas identificadas, la estructura del daño a los órganos y sistemas del cuerpo, indicando su frecuencia).
6. Discusión e interpretación de los datos obtenidos.
7. Conclusiones (debe contener datos específicos, un análisis de la necesidad de realizar cambios en la información sobre la seguridad de los medicamentos (instrucciones de uso médico, prospectos) y recomendaciones propuestas por el titular del certificado de registro, etc.)
8. Bibliografía.
9. Adiciones.

Con base en estos datos, la autoridad reguladora toma las decisiones apropiadas, que se informan a la OMS, otras organizaciones internacionales, el fabricante del fármaco sospechoso y otros fabricantes.

El estudio del consumo de drogas en la población, además de determinar los riesgos, permite conocer la efectividad de su uso, es decir, permite determinar si el tratamiento con una determinada droga justifica el gasto económico. Entonces,

• se puede realizar un estudio para determinar el número de pacientes que reciben medicamentos específicos durante un período determinado. Dichos cálculos se pueden realizar para todos los usuarios de drogas, independientemente de cuándo se inició la droga ( predominio uso) y centrarse en el paciente que ha usado el medicamento durante un período determinado (frecuencia de uso);
• el estudio puede dar una idea de los volúmenes de uso durante un cierto período de tiempo y/o en un área determinada (por ejemplo, en un país, región u hospital). Tales descripciones son más informativas cuando forman parte de un sistema de evaluación continua, es decir, cuando se considera el patrón de aplicación a lo largo del tiempo y se pueden rastrear las tendencias en el uso de drogas;
• los investigadores pueden calcular (por ejemplo, basándose en datos epidemiológicos) si el medicamento se usa correctamente, en exceso o de manera insuficiente;
• es posible establecer la estructura y naturaleza del uso de drogas, así como el volumen de uso de drogas alternativas para el tratamiento de ciertas condiciones patológicas;
• en el curso del estudio, es posible comparar la estructura del uso de medicamentos para ciertas enfermedades con las recomendaciones actuales.

Los resultados de tales estudios se pueden utilizar para establecer prioridades en el presupuesto de salud. El número de informes de casos asociados con el uso de medicamentos o sus RAM se puede correlacionar con el número de pacientes que recibieron el medicamento para determinar la magnitud real del problema. Si es posible determinar que esta o aquella manifestación de los medicamentos de RP es más común en un grupo de edad en particular, en el tratamiento de una determinada enfermedad o con un régimen de dosificación establecido, entonces la aclaración de las indicaciones y contraindicaciones para el uso médico, una dosificación adecuada régimen puede ser suficiente para garantizar un uso más seguro del medicamento y evitar la prohibición de su aplicación.

Uno de los enfoques para determinar la seguridad de los medicamentos es el estudio de sus prescripciones y el seguimiento de la prescripción. El análisis de "casos" o "contingentes" del riesgo de desarrollar AR común cuando se usan drogas se lleva a cabo en grupos de pacientes de 500 a 3000 personas que usan métodos especiales.

La información epidemiológica sobre los medicamentos AR, obtenida sobre la base de métodos de observación, no siempre y no está completamente comprobada y comprensible. Hay razones para esto. En primer lugar, no se pueden definir claramente las propiedades del propio fármaco, su pauta posológica, etc., como el sexo, la edad, el índice de masa corporal, etc. Por tanto, la determinación de la RP del fármaco depende de cada estudio concreto. En segundo lugar, la etiología de las complicaciones dependientes de drogas es compleja y difiere de las disfunciones habituales de órganos y sistemas. Por tanto, estos datos deben tenerse en cuenta cuando los resultados de los estudios epidemiológicos se confirmen mediante ensayos aleatorizados. Por lo tanto, en cinco estudios farmacoepidemiológicos se identificó un mayor riesgo de tromboembolismo venoso entre las mujeres que toman estrógenos. La sugerencia inicial de tamoxifeno en un estudio farmacoepidemiológico reveló un mayor riesgo de tromboembolismo venoso y se confirmó en un gran ensayo de prevención de tumores de mama en los EE. UU.

P. Michel et al. llevó a cabo una comparación de los métodos existentes para determinar la frecuencia de aparición de fármacos PR en un hospital multidisciplinario. Los métodos prospectivo (los datos se recopilan durante el período de hospitalización del paciente) y retrospectivo (datos de registros de casos de RA) revelaron números comparables, mientras que el primero determinó casos de RA más predecibles, fue más válido. El método cruzado mostró un gran número de casos pseudopositivos sin determinar RA grave. Sin embargo, ninguno de estos métodos fue adecuado para detectar trastornos genitales en mujeres.

Actualmente, no se han desarrollado enfoques estándar para cuantificar la relación entre la RP de un fármaco en particular con la posibilidad de tomar medidas restrictivas apropiadas para el uso médico posterior de este fármaco. Por ejemplo, el número de casos de RAM en el mundo con el uso de cloranfenicol (levomicetina) ha ido en aumento en los últimos años y en 2004 alcanzó el 3% de todos los casos de tratamiento con este fármaco.

La recomendación relevante de la OMS sobre este tema es que cada servicio nacional de salud calcule estos indicadores solo para su propio país y los compare con los indicadores del año calendario correspondiente, el número de casos de RA en el que se considera un valor de partida absoluto para los cálculos. . Por lo tanto, los datos del Departamento de Vigilancia Farmacológica del Centro Farmacológico Estatal del Ministerio de Salud de Ucrania (base de datos de medicamentos de relaciones públicas) a partir del 01/07/2003, cuando el número total de informes llegó a 3000 o más (de acuerdo con los requisitos de la OMS) , por decisión del consejo de expertos científicos se pueden tomar como indicadores de partida para los cálculos en diversas formas de análisis de drogas PR en Ucrania. Este último permite realizar una evaluación primaria general y anual de las relaciones públicas de drogas en Ucrania de acuerdo con la fórmula:

Se necesita la siguiente información adicional para determinar una estimación de la frecuencia de detección de RA a partir de datos de informes espontáneos y realizar los cálculos correspondientes:

• datos sobre volúmenes de venta de medicamentos (de empresas privadas, farmacias, fabricantes);
• datos de compañías de seguros y servicios de salud;
• datos sobre la prescripción de medicamentos (de los servicios de salud, las autoridades sanitarias locales y directamente de las instituciones médicas);
• adecuado procesamiento estadístico matemático.

Por lo tanto, la determinación de la frecuencia de las manifestaciones de la RA farmacológica debe compararse en estudios farmacoepidemiológicos con la frecuencia mundialmente aceptada generalmente de la RA farmacológica para evaluar la relación beneficio/riesgo en el uso médico de las drogas (el porcentaje de casos nuevos frente al número de casos). prescripciones del fármaco correspondiente). La desventaja del sistema de mensajes espontáneos es la imposibilidad de determinar la frecuencia real de las manifestaciones de las drogas PR. Sin embargo, bajo ciertas condiciones, sobre la base de informes espontáneos, se puede tomar una decisión regulatoria, en particular, limitando el uso de medicamentos o recomendaciones para el estudio temprano del perfil de seguridad de un medicamento sospechoso durante el período de validez de la licencia / certificado de registro, cuyos datos deben compararse con la información del informe / propósito general de ventas del fabricante de este medicamento.

La seguridad de los medicamentos es un factor importante en su uso. El propósito de varias formas de farmacovigilancia es reconocer los efectos secundarios nuevos y previamente desconocidos de los medicamentos, analizar sus riesgos e informar a las autoridades reguladoras y reguladoras, a los profesionales médicos y, en consecuencia, a los consumidores sobre esto. El sistema de notificación ad hoc, junto con otros métodos de evaluación, puede identificar algunos problemas de seguridad local, lo que facilita la formación de actividades reglamentarias, educativas y de otro tipo apropiadas. Cada país debe implementar sus propios esquemas para identificar y resolver los problemas de seguridad de los medicamentos.

Literatura

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4. Sitio web oficial de la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos (EMEA): http://www.emea.eu.int/home.htm
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10. Martindale The Extra Pharmacopoeia, editado por James E. F. Reynolds, edición 30, Londres, The Pharmaceutical Press, 1993, 2363 p.
11. Michel P., Quenon J. L., Sarasqueta A. M., Scemama O. Comparación de tres métodos para estimar las tasas de eventos adversos y las tasas de eventos adversos prevenibles en hospitales de cuidados agudos. BMJ. 2004. V. 328. P. 1999 2002.
12. Puijenbroek E. P. Detección cuantitativa de señales en farmacovigilancia. tesis. Utrech 2001.
13. Informe del Grupo de Trabajo III de CIOMS, Ginebra, 1995.

Un enfoque integral para la creación de un sistema de gestión de la calidad en salud implica la máxima cobertura de todas las relaciones en el sistema y un análisis de las consecuencias de la decisión tomada. Obviamente, no es posible establecer y evaluar experimentalmente todas las relaciones en ningún sistema, ni siquiera en el más simple, por no hablar del sistema de salud. En la práctica real, este enfoque se implementa a través del modelado.

La modelización como método es ampliamente utilizada por especialistas en el campo de la economía de la salud. En este caso, el modelado puede demostrar los beneficios o costos de las diversas alternativas discutidas. La modelización de los costos potenciales asociados con el uso de un medicamento en la práctica médica general tiene demanda cuando los medicamentos se incluyen en listas restrictivas o de formulario. Sin embargo, el factor más importante que determina la elección de medicamentos, en nuestra opinión, es la relación entre el método de intervención médica (tratamiento) y el resultado clínico real. El modelado también ayuda a calcular el beneficio potencial al prescribir medicamentos.

Hay ventajas y desventajas del modelado. En primer lugar, la simulación es un método de ahorro de recursos que ahorra tiempo y dinero, reduce la duración y el costo de la investigación. La ventaja más importante del modelado es la capacidad de evaluar el impacto de la variabilidad de los parámetros iniciales en los resultados (ajuste del modelo). En última instancia, los resultados de la simulación se pueden probar en la práctica. Por otro lado, es imposible tener en cuenta todas las características que tienen lugar en la vida real en los modelos, por lo tanto, cuando se modelan, se resaltan los puntos clave y más importantes.

Etapas modelado

1. Formulación del problema y objetivos del modelado:

predicción de resultados finales (puntos duros) basados ​​en efectos clínicos (puntos "sustitutos") en casos en los que los resultados del tratamiento a largo plazo o mediados no se estudiaron en ensayos clínicos;

pronosticar el uso de recursos médicos en un entorno de práctica general basado en datos de eficacia obtenidos en un grupo limitado de pacientes;

adaptación de los resultados de estudios extranjeros y transferencia (extrapolación) de los resultados del análisis económico de un país a otro;

si es necesario, llegar a una conclusión sobre la conveniencia de utilizar intervenciones médicas en pacientes que no fueron incluidos previamente en el estudio.

En este caso, los objetos de modelado son:

tecnologías médicas aplicadas;

la efectividad de la aplicación de tecnologías médicas;

costos del uso de tecnologías médicas;

decisiones tomadas.

Por lo tanto, el modelado se puede utilizar para evaluar las consecuencias tanto clínicas como socioeconómicas del uso de ciertas tecnologías médicas.

2. Después de determinar el propósito del modelado, es necesario seleccionar los criterios para la efectividad de las tecnologías médicas estudiadas. Esta etapa de modelado debe ser determinada por el consumidor potencial de los resultados del análisis. Por ejemplo, para el médico tratante, los criterios de efectividad clínica de las intervenciones médicas (normalización de la presión arterial, niveles de hemoglobina, etc. y, en consecuencia, los costos asociados con estos indicadores) serán los más útiles. Para el paciente: la normalización de la actividad funcional y la tasa de desaparición de los síntomas subjetivos. Es importante para el organizador de la salud saber cuál de las intervenciones médicas permitirá que el mayor número de personas se recupere más rápido y al menor costo.

3. Síntesis de información y construcción de un modelo.

Las fuentes de información para la construcción del modelo son:

datos confiables de estudios experimentales (estudios comparativos que evaluaron una alternativa, un fármaco o una tecnología médica, por un lado, y los estándares de manejo de pacientes en la práctica existente, por el otro);

los resultados de nuestros propios estudios farmacoepidemiológicos del estudio del manejo real de los pacientes en las diversas etapas de la atención médica.

Los resultados del estudio de la práctica médica real, junto con las tareas establecidas por el investigador, predeterminan el modelo futuro, y los datos confiables de los estudios clínicos complementan cuantitativamente el modelo. Una de las opciones de modelado es el modelado matemático. El uso de este método permite predecir la efectividad del uso de medicamentos en la práctica clínica real en el marco de estudios farmacoepidemiológicos.

Los siguientes son modelos matemáticos que vinculan una de las posibles características de la eficacia de los medicamentos con los siguientes indicadores: la prevalencia de la enfermedad, la actitud de los pacientes hacia los medicamentos y el tratamiento, el riesgo del resultado clínico de interés para el investigador.

Para evaluar la eficacia potencial de un medicamento que se usa raramente (hay una reserva de uso en pacientes con indicaciones), se calcula el número de resultados clínicos evitados en la población: NEPP (número de eventos prevenidos en su población):

NEPP = norte PAG r PAG RRR PAG

Para evaluar la eficacia potencial de un medicamento nuevo, no utilizado anteriormente, se utiliza el indicador EPP (número de eventos prevenidos o pospuestos) es el número de resultados clínicos prevenidos o retrasados:

EPI=nPAG PAG r RRRPAG

Las fórmulas (15) y (16) utilizan la siguiente notación:

norte (número) es el tamaño de la población;

PAG (prevalencia de la enfermedad) es la incidencia o prevalencia de la enfermedad en la población;

PAG (incremental) es la proporción de pacientes con indicaciones de tratamiento ( elegible), en los que es posible obtener un aumento de la eficiencia en la prescripción de medicamentos. Este indicador se calcula como la diferencia entre la proporción de pacientes elegibles para el tratamiento PAG (elegible) y la proporción de pacientes que ya están recibiendo medicamentos PAG (tratado) y tienen contraindicaciones PAG (contraindicación) e intolerancia PAG (intolerancia) droga:

PAG = [PAG - (PAG+ PAG + PAG )];

r (sin tratar) – riesgo de malos resultados clínicos entre los pacientes con la enfermedad de interés que no toman el medicamento:

r = ,

donde (1- PAG) es la proporción de pacientes que no toman el medicamento

(PAG(1-RRR)) - la proporción de pacientes que toman medicamentos, pero sin efecto

riesgo– la importancia de los resultados clínicos de interés en pacientes con la enfermedad en la práctica clínica real;

PAG - la proporción de pacientes con indicaciones de tratamiento, pero que no reciben tratamiento. Se calcula como la diferencia entre la proporción de pacientes elegibles para el tratamiento ( PAG), y la proporción de pacientes con contraindicaciones ( PAG ) e intolerancia ( PAG ):

PAG = PAG– (PAG + PAG )

r ( probabilidad de evento / significar número de eventos por paciente por elegible pero sin tratar paciente) es la probabilidad de un evento o el número promedio de eventos para pacientes elegibles para tratamiento pero que no lo reciben. Valor r cuando se utiliza en el cálculo del efecto potencial para medicamentos no utilizados anteriormente, no requiere corrección y el número promedio de eventos en un paciente con una determinada enfermedad puede utilizarse sin tener en cuenta el tratamiento realizado por el paciente;

PAG (adherencia) - adherencia al tratamiento (cumplimiento por parte del paciente del tratamiento prescrito). Si no hay datos sobre la adherencia al tratamiento, el indicador es igual a uno y se supone que todos los pacientes toman los medicamentos de acuerdo con las instrucciones (lo que en realidad es muy raro);

RRR (relativo riesgo reducción) es la reducción del riesgo relativo asociado con la intervención del tratamiento. La reducción del riesgo relativo refleja la reducción del riesgo inicial en el grupo de intervención del estudio para el resultado clínico de interés.

Se obtienen una serie de valores para los cálculos a partir de los datos de una auditoría farmacoterapéutica local o de un estudio farmacoepidemiológico local: PAG, PAG, riesgo. Datos sobre la proporción de pacientes con contraindicaciones ( PAG ), intolerancia ( PAG ) y compromiso ( PAG ) los pacientes se toman de ECA o también se pueden obtener durante la FI.

Considere ejemplos de simulación. En los ejemplos, se calcularon las tasas de resultados clínicos prevenidos (EPP y NEPP) para los medicamentos prescritos para la EPOC (bromuro de tiotropio y bromuro de ipratropio) y en el período posinfarto (simvastatina) para prevenir eventos adversos. Ambos indicadores se calculan para la población de la República de Bielorrusia.

Los datos se obtuvieron de estudios farmacoepidemiológicos realizados en 2004 en Minsk en 186 pacientes con EPOC y 405 pacientes con infarto. Se hacen las siguientes conclusiones:

al prescribir el fármaco “A” (bromuro de tiotropio) a pacientes con EPOC según las indicaciones correspondientes a las recomendaciones clínicas, en todos los pacientes con una enfermedad diagnosticada y tenida en cuenta por el sistema sanitario se podrían evitar 37.987 agudizaciones en el plazo de un año. En 186 pacientes con EPOC, se podrían haber evitado 46,5 exacerbaciones con el uso del fármaco "A" en el plazo de un año (ejemplo 9).

al prescribir el fármaco “B” (bromuro de ipratropio) a pacientes con EPOC según las indicaciones correspondientes a las recomendaciones clínicas, en pacientes con una enfermedad diagnosticada y tenida en cuenta por el sistema sanitario, se podrían evitar 8.292 agudizaciones en el plazo de un año. En 186 pacientes con EPOC con el uso del fármaco "B" sería posible prevenir 10 exacerbaciones en un año (ejemplo 10).

al prescribir el fármaco "B" (simvastatina) a pacientes con infarto de miocardio, según indicaciones correspondientes a recomendaciones clínicas, sería posible prevenir 16 casos de muerte cardiovascular en tres años (ejemplo 11).

Solución: Usamos la fórmula (16), en la que sustituimos los siguientes valores numéricos:

Como resultado, obtenemos que PPE = 37987 exacerbaciones:

EPI=nPAG PAG r RRRPAG =

9600000
(0,98 – 0,09) 1,17 0,24 = 37987

Así, con la designación de los fármacos "A" según las indicaciones correspondientes a las recomendaciones clínicas, en todos los pacientes con una enfermedad diagnosticada y tenida en cuenta por el sistema sanitario, se podrían evitar 37.987 agudizaciones en el plazo de un año. Se realizaron cálculos similares para 186 pacientes incluidos en el FI:

EPP = nortePAG PAG r RRRPAG =

186 (0,98 – 0,09) 1,17 0,24 1 = 46,5.

En 186 pacientes, con el uso del fármaco "A", se podrían haber evitado 46,5 exacerbaciones en el plazo de un año..

Ejemplo 10: Calcule el número de exacerbaciones que podrían prevenirse en un año en pacientes con el uso de medicamentos "B". El medicamento "B" se usa raramente o no de acuerdo con los regímenes recomendados. La duración de los ECA encontrados durante la búsqueda en fuentes electrónicas y de otro tipo no superó los tres meses.

Solución: Usamos la fórmula (15), en la que sustituimos los siguientes valores numéricos:

Como resultado, obtenemos que NEPP = 1803 personas, o el 1,2% de la población total, evitarían al menos una agudización en tres meses:

NEPP = norte PAG r PAG RRR PAG =

= 9600000
(0,98 – 0,095 – 0,096) 0,167 0,09 1 = 1803

Multiplicando el número resultante de pacientes (1803) por 1,15 (el número promedio de exacerbaciones por paciente que tuvo una exacerbación en tres meses), obtenemos el número de exacerbaciones que todos los pacientes podrían haber evitado en tres meses: 2073 exacerbaciones, que serán 2073 4 = 8292 exacerbaciones por año. Así, prescribiendo el fármaco “B” según las indicaciones correspondientes a las recomendaciones clínicas, en pacientes con una enfermedad diagnosticada y tenida en cuenta por el sistema sanitario, se podrían evitar 8.292 agudizaciones en el plazo de un año.

Habiendo realizado cálculos similares para 186 pacientes estudiados en el curso de un estudio farmacoepidemiológico, obtenemos el siguiente resultado: en 186 pacientes con el uso de la droga "B" sería posible prevenir 10 exacerbaciones dentro de un año.

Nota: en ambos casos, la adherencia de los pacientes al tratamiento se consideró igual a uno, es decir Todos los pacientes tomaron medicamentos de acuerdo con las recomendaciones.

Ejemplo 11. Según un análisis retrospectivo de historias clínicas durante tres años de seguimiento en un dispensario cardiológico de 405 pacientes con infarto agudo de miocardio (IM), se estableció una alta frecuencia de prescripción de inhibidores de la ECA, ATLS y β-bloqueantes, sin embargo, solo El 9,6% de los pacientes recibieron inhibidores de la CoA reductasa (estatinas). Durante tres años de observación de los pacientes, el riesgo de desarrollar un resultado adverso (muerte cardiovascular) fue del 17,8 %. Con los datos obtenidos, calcular el número de resultados clínicos adversos (muerte) evitados en 405 pacientes con IM agudo, cuando se incluyen estatinas en el régimen de tratamiento.

Solución. Los resultados del ensayo clínico aleatorizado 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) se utilizaron para calcular la reducción del riesgo relativo de muerte por RRR al tomar una estatina. Durante los tres años del estudio, la incidencia de muerte en el grupo de placebo fue del 5,4 % y en el grupo de simvastatina, del 4,0 %. De acuerdo con las fórmulas (12) y (13), encontramos el valor de RRR:

RRR = 5, 4 - 4, 0 / 5, 4 = 0, 26.

Usando los datos de FI, según la fórmula (15), calculamos el número de resultados clínicos adversos prevenidos en 405 pacientes que se sometieron a un IM agudo, siempre que las estatinas estén incluidas en el régimen de tratamiento. Se consideró una adherencia del paciente al tratamiento con simvastatina del 80%.

Para ello, primero calculamos el riesgo de evolución clínica adversa en pacientes que no toman el fármaco, dado que

PAG = 9,6% o 0,1 ; riesgo = 17,8% o 0, 18:

r= riesgo / (1-P ) + (P (1-RRR),

r= 0, 18 / (1-0, 1) + (0, 1(1-0, 26)) = 0, 2

Luego definimos el índice PAGRRRennorte PAG= 405; r= 0,2

PAGRRR = (P -PAG ) PAGRrr,

PAGRRR = (1 – 0, 1) 0, 80, 26= 0, 19

Dónde PAG= 100% o 1 ; PAG= 80% o 0,8

Entonces teniendo en cuenta la fórmula (12)

NEPP = norte PAG r PAG RRR,

NEPP = 4050, 20, 19 = 16

Por lo tanto, en 405 pacientes con infarto de miocardio, la inclusión de simvastatina en el régimen de tratamiento habría evitado 16 muertes en tres años.