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Métodos de aleatorización. ¿Qué tipos de aleatorización existen? Ensayos aleatorios

Métodos de aleatorización. ¿Qué tipos de aleatorización existen? Ensayos aleatorios

Los fármacos antitumorales difieren, cada uno de ellos se lleva a cabo para fines específicos y se selecciona de acuerdo con los parámetros necesarios para estudiar el fármaco. Actualmente se distinguen los siguientes tipos de ensayos clínicos:

Ensayo clínico abierto y ciego

Un ensayo clínico puede ser abierto y ciego. estudio abierto- esto es cuando tanto el médico como su paciente saben qué fármaco se está estudiando. estudio ciego dividido en simple ciego, doble ciego y completamente ciego.

Estudio simple ciego- Esto ocurre cuando una de las partes no sabe qué fármaco se está estudiando.
Estudio doble ciego Y estudio completamente ciego Es cuando dos o más partes no tienen información sobre el fármaco del estudio.

Ensayo clínico piloto se lleva a cabo para obtener datos preliminares importantes para planificar etapas posteriores del estudio. En lenguaje sencillo se podría llamar "avistamiento". Con la ayuda de un estudio piloto, se determina la posibilidad de realizar un estudio sobre un mayor número de sujetos y se calculan la capacidad necesaria y los costos financieros para un estudio futuro.

Ensayo clínico controlado es un estudio comparativo en el que se compara un fármaco nuevo (en investigación), cuya eficacia y seguridad aún no se ha estudiado completamente, con un método de tratamiento estándar, es decir, un fármaco que ya ha sido estudiado y comercializado.

Los pacientes del primer grupo reciben terapia con el fármaco del estudio, los pacientes del segundo reciben terapia estándar (este grupo se llama control, de ahí el nombre del tipo de investigación). El fármaco de comparación puede ser la terapia estándar o un placebo.

Ensayo clínico no controlado es un estudio en el que no existe un grupo de sujetos que toman un fármaco de comparación. Normalmente, este tipo de investigación clínica se lleva a cabo para medicamentos con eficacia y seguridad ya probadas.

Ensayo clínico aleatorizado es un estudio en el que los pacientes son asignados aleatoriamente a varios grupos (por tratamiento o régimen farmacológico) y tienen las mismas oportunidades de recibir el fármaco del estudio o un fármaco de control (comparador o placebo). EN estudio no aleatorio No existe un procedimiento de aleatorización; por lo tanto, los pacientes no se dividen en grupos separados.

Ensayos clínicos paralelos y cruzados

Ensayos clínicos paralelos son estudios en los que sujetos de diferentes grupos reciben solo el medicamento en estudio o solo un medicamento de comparación. Un estudio paralelo compara varios grupos de sujetos, uno de los cuales recibe el fármaco del estudio y el otro grupo es un control. Algunos estudios paralelos comparan diferentes tratamientos sin incluir un grupo de control.

Estudios clínicos cruzados Son estudios en los que cada paciente recibe ambos fármacos comparándose, en orden aleatorio.

Estudio clínico prospectivo y retrospectivo.

Estudio clínico prospectivo.– se trata de la observación de un grupo de pacientes durante un largo tiempo, hasta el inicio del resultado (un evento clínicamente significativo que sirve como objeto de interés del investigador: remisión, respuesta al tratamiento, recaída, muerte). Esta investigación es la más fiable y, por lo tanto, se lleva a cabo con mayor frecuencia y al mismo tiempo en diferentes países, es decir, es internacional.

A diferencia de un estudio prospectivo, estudio clínico retrospectivo Por el contrario, se estudian los resultados de ensayos clínicos realizados previamente, es decir. Los resultados ocurren antes de que comience el estudio.

Ensayo clínico unicéntrico y multicéntrico

Si un ensayo clínico tiene lugar en un único centro de investigación, se denomina unicentro, y si se basa en varios, entonces multicéntrico. Si el estudio se lleva a cabo en varios países (por regla general, los centros están ubicados en diferentes países), se llama internacional.

Ensayo clínico de cohorte Es un estudio en el que se observa a un grupo seleccionado (cohorte) de participantes durante un período de tiempo. Al final de este tiempo, los resultados del estudio se comparan entre sujetos de diferentes subgrupos de esta cohorte. En base a estos resultados se llega a una conclusión.

En un estudio clínico de cohorte prospectivo, los sujetos se agrupan en el momento presente y se les sigue en el futuro. En un estudio clínico de cohorte retrospectivo, se seleccionan grupos de sujetos en función de datos de archivo y se realiza un seguimiento de sus resultados hasta el presente.

¿Qué tipo de ensayo clínico será más confiable?

Recientemente, se ha exigido a las empresas farmacéuticas que realicen estudios clínicos en los que se obtengan resultados. los datos más confiables. La mayoría de las veces cumple estos requisitos. Estudio prospectivo, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico y controlado con placebo.. Esto significa que:

Futuro– la observación se llevará a cabo durante mucho tiempo;
Aleatorizado– los pacientes fueron asignados aleatoriamente a grupos (esto generalmente se hace mediante un programa informático especial, de modo que eventualmente las diferencias entre los grupos se vuelven insignificantes, es decir, estadísticamente poco confiables);
doble ciego- ni el médico ni el paciente saben en qué grupo cayó el paciente durante la aleatorización, por lo que dicho estudio es lo más objetivo posible;
Multicéntrico– realizado en varias instituciones a la vez. Algunos tipos de tumores son extremadamente raros (por ejemplo, la presencia de mutaciones ALK en el cáncer de pulmón de células no pequeñas), por lo que es difícil encontrar el número necesario de pacientes que cumplan los criterios de inclusión en un solo centro en un solo centro. Por lo tanto, dichos estudios clínicos se llevan a cabo en varios centros de investigación a la vez y, por regla general, en varios países al mismo tiempo, y se denominan internacionales;
Controlado con placebo– los participantes se dividen en dos grupos, algunos reciben el fármaco del estudio, otros reciben un placebo;

Estudio doble ciego controlado con placebo

Estudio clínico- investigación científica sobre la eficacia, seguridad y tolerabilidad de productos médicos (incluidos medicamentos) en humanos. La Norma de Buenas Prácticas Clínicas especifica un sinónimo completo para este término como ensayo clínico, lo cual, sin embargo, es menos preferible debido a consideraciones éticas.

en salud ensayos clínicos se llevan a cabo para recopilar datos de seguridad y eficacia de nuevos medicamentos o dispositivos. Dichos ensayos se llevan a cabo sólo después de que se haya recopilado información satisfactoria sobre la calidad del producto, su seguridad no clínica y que la autoridad sanitaria/comité de ética pertinente del país donde se realiza el ensayo clínico haya dado su permiso.

Dependiendo del tipo de producto y la etapa de su desarrollo, los investigadores inscriben a voluntarios sanos y/o pacientes inicialmente en pequeños estudios piloto, "dirigidos", seguidos por estudios más grandes en pacientes, a menudo comparando el nuevo producto con un tratamiento establecido. A medida que se acumulan datos positivos sobre seguridad y eficacia, el número de pacientes suele aumentar. Los ensayos clínicos pueden variar en tamaño, desde un solo centro en un país hasta ensayos multicéntricos que abarcan sitios en muchos países.

La necesidad de ensayos clínicos

Cada nuevo producto médico (medicamento, dispositivo) debe someterse a ensayos clínicos. A finales del siglo XX se prestó especial atención a los ensayos clínicos, en relación con el desarrollo del concepto de medicina basada en la evidencia.

Organismos de control autorizados

En la mayoría de los países del mundo, los ministerios de salud tienen departamentos especiales responsables de verificar los resultados de los ensayos clínicos realizados con nuevos medicamentos y emitir permisos para la entrada de un producto médico (medicamento, dispositivo) en la cadena de farmacias.

EN LOS EE.UU

Por ejemplo, en los Estados Unidos, un departamento de este tipo es Administración de Alimentos y Medicamentos (

En Rusia

En Rusia, las funciones de supervisión de los ensayos clínicos realizados en Rusia las lleva a cabo el Servicio Federal de Vigilancia de la Salud y el Desarrollo Social (Roszdravnadzor de la Federación de Rusia).

Desde el comienzo de la era de los ensayos clínicos (TC) a principios de los años 1990, el número de estudios realizados en Rusia ha ido creciendo constantemente año tras año. Esto es especialmente notable en el ejemplo de los ensayos clínicos multicéntricos internacionales (IMCT), cuyo número casi se ha quintuplicado en los últimos diez años: de 75 en 1997 a 369 en 2007. También está creciendo la proporción de los IMCT en el volumen total de ensayos clínicos en Rusia: si hace diez años representaban sólo el 36%, en 2007 su participación aumentó al 66% del número total de ensayos clínicos. Este es un importante indicador positivo de la “salud” del mercado, que refleja el alto grado de confianza de los patrocinadores extranjeros en Rusia como mercado de CI en desarrollo.

Los datos recibidos de los centros de investigación rusos son aceptados incondicionalmente por las autoridades reguladoras extranjeras al registrar nuevos medicamentos. Esto se aplica tanto a la Administración Estadounidense de Alimentos y Medicamentos (FDA) como a la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (EMEA). Por ejemplo, seis de las 19 nuevas sustancias moleculares aprobadas por la FDA en 2007 se sometieron a ensayos clínicos con la participación de centros de investigación rusos.

Otro factor importante en el aumento del número de IMCT en Rusia es el aumento de su atractivo comercial para los patrocinadores extranjeros. La tasa de crecimiento del mercado comercial minorista en Rusia es de tres a cuatro veces mayor que la tasa de crecimiento de los mercados farmacéuticos en Europa o Estados Unidos. En 2007, el crecimiento en Rusia fue del 16,5% y el volumen absoluto de ventas de todos los medicamentos alcanzó los 7,8 mil millones de dólares estadounidenses. Esta tendencia se mantendrá en el futuro gracias a la demanda efectiva de la población, que, según los expertos del Ministerio de Economía y Desarrollo Comercial, crecerá de manera constante durante los próximos ocho años. Esto sugiere que si, a través de los esfuerzos conjuntos de los participantes del mercado, Rusia puede acercarse a los plazos paneuropeos para obtener aprobaciones para ensayos clínicos, entonces, con su buen reclutamiento de pacientes y una mayor estabilización del clima político y regulatorio, pronto se convertirá en uno de los principales mercados del mundo para ensayos clínicos.

En 2007, Roszdravnadzor de la Federación de Rusia expidió 563 permisos para todo tipo de ensayos clínicos, un 11% más que en 2006. El crecimiento de los indicadores debe atribuirse principalmente al aumento del número de ensayos clínicos multicéntricos internacionales (IMCT) (un 14%) y de ensayos clínicos realizados localmente (un aumento del 18% anual). Según las previsiones del Synergy Research Group, que realiza un seguimiento trimestral del mercado de la investigación clínica en Rusia (Libro Naranja), en 2008 el número de nuevos estudios oscilará entre 650 y en 2012 alcanzará los mil nuevos CT al año.

Prácticas de control en otros países

Existen instituciones similares en otros países.

Requisitos internacionales

La base para la realización de estudios clínicos (pruebas) es el documento de la organización internacional "Conferencia Internacional sobre Armonización" (ICH). Este documento se denomina "Guía de buenas prácticas clínicas" ("Descripción del estándar GCP"; Buenas prácticas clínicas se traduce como "Buenas prácticas clínicas").

Por lo general, además de los médicos, otros especialistas en investigación clínica trabajan en el campo de la investigación clínica.

Los ensayos clínicos deben realizarse de acuerdo con los principios éticos fundamentales de la Declaración de Helsinki, el estándar GCP y los requisitos reglamentarios aplicables. Antes del inicio de un ensayo clínico se debe realizar una evaluación de la relación entre el riesgo previsible y el beneficio esperado para el sujeto y la sociedad. Se pone en primer plano el principio de prioridad de los derechos, la seguridad y la salud del sujeto sobre los intereses de la ciencia y la sociedad. El tema puede ser incluido en el estudio sólo sobre la base consentimiento informado voluntario(IS), obtenido luego de una revisión detallada de los materiales de investigación. Este consentimiento queda certificado con la firma del paciente (sujeto, voluntario).

El ensayo clínico debe estar científicamente justificado y descrito de forma detallada y clara en el protocolo del estudio. La evaluación del equilibrio de riesgos y beneficios, así como la revisión y aprobación del protocolo del estudio y otra documentación relacionada con la realización de ensayos clínicos, son responsabilidades de la Junta de Revisión Institucional/Comité de Ética Independiente (IRB/IEC). Una vez que se haya recibido la aprobación del IRB/IEC, podrá comenzar el ensayo clínico.

Tipos de ensayos clínicos

Piloto el estudio tiene como objetivo obtener datos preliminares importantes para planificar etapas posteriores del estudio (determinar la posibilidad de realizar un estudio con un mayor número de sujetos, el tamaño de la muestra en un estudio futuro, el poder de estudio requerido, etc.).

Aleatorizado un ensayo clínico en el que los pacientes son asignados aleatoriamente a grupos de tratamiento (procedimiento de aleatorización) y se les da igualdad de oportunidades de recibir el fármaco del estudio o un fármaco de control (comparador o placebo). En un estudio no aleatorio, no existe un procedimiento de aleatorización.

Revisado(a veces utilizado como sinónimo de "comparativo") ensayo clínico en el que un fármaco en investigación, cuya eficacia y seguridad aún no se ha establecido completamente, se compara con un fármaco cuya eficacia y seguridad son bien conocidas (comparador). Puede ser un placebo (ensayo controlado con placebo), una terapia estándar o ningún tratamiento. En un estudio no controlado (no comparativo), no se utiliza un grupo de control/comparación (un grupo de sujetos que toman un fármaco de comparación). En un sentido más amplio, la investigación controlada se refiere a cualquier estudio en el que se controlan (minimizan o eliminan en la medida de lo posible) posibles fuentes de sesgo (es decir, se llevan a cabo en estricta conformidad con el protocolo, se monitorean, etc.).

Al realizar paralelo En los estudios, los sujetos de diferentes grupos reciben solo el fármaco del estudio o solo un fármaco de comparación/placebo. EN cruz En los estudios, cada paciente recibe ambos fármacos que se comparan, normalmente en orden aleatorio.

El estudio puede ser abierto cuando todos los participantes del estudio saben qué medicamento está recibiendo el paciente, y ciego(enmascarado) cuando una (estudio simple ciego) o más partes que participan en el estudio (estudio doble ciego, triple ciego o completamente ciego) no saben sobre la asignación de pacientes a los grupos de tratamiento.

Futuro Un estudio se lleva a cabo dividiendo a los participantes en grupos que recibirán o no el fármaco del estudio antes de que se produzcan los resultados. Por el contrario, un estudio retrospectivo (histórico) examina los resultados de ensayos clínicos realizados previamente, es decir, los resultados ocurren antes de que comenzara el estudio.

Dependiendo del número de centros de investigación en los que se realice el estudio de acuerdo con un único protocolo, los estudios podrán ser unicentro Y multicéntrico. Si un estudio se realiza en varios países, se llama internacional.

EN paralelo El estudio compara dos o más grupos de sujetos, uno o más de los cuales reciben el fármaco del estudio y un grupo es el control. Algunos estudios paralelos comparan diferentes tratamientos sin incluir un grupo de control. (Este diseño se llama diseño de grupos independientes).

Grupo Un estudio es un estudio observacional en el que se sigue a un grupo seleccionado de personas (cohorte) a lo largo del tiempo. Se comparan los resultados de los sujetos de diferentes subgrupos de una cohorte determinada, aquellos que estuvieron o no expuestos (o expuestos en diversos grados) al fármaco del estudio. EN cohorte prospectiva En el estudio, las cohortes se forman en el presente y se observan en el futuro. En un estudio de cohorte retrospectivo (o histórico), se selecciona una cohorte a partir de registros históricos y se siguen sus resultados desde entonces hasta el presente. Los ensayos de cohortes no se utilizan para probar medicamentos, sino para determinar el riesgo de exposiciones que no pueden controlarse o controlarse éticamente (tabaquismo, exceso de peso, etc.).

En el estudio control de caso(sinónimo: caso de estudio) comparar personas con una enfermedad o resultado particular (“caso”) con personas de la misma población que no tienen la enfermedad o que no experimentaron el resultado (“control”), con el objetivo de identificar la relación entre el resultado y exposición previa a ciertos riesgos factores. Un estudio de serie de casos sigue a varios individuos, que generalmente reciben el mismo tratamiento, sin el uso de un grupo de control. Un informe de caso (sinónimos: informe de caso, informe de caso, informe de caso único) examina el tratamiento y el resultado en una sola persona.

Ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo- un método para probar un medicamento (o técnica de tratamiento), en el que se tiene en cuenta y se excluye de los resultados la influencia sobre el paciente tanto de factores desconocidos como de factores psicológicos. El propósito del ensayo es probar el efecto únicamente del fármaco (o técnica) y nada más.

Al probar un fármaco o una técnica, los experimentadores generalmente no tienen suficiente tiempo o recursos para determinar de manera confiable si el tratamiento que se está probando produce un efecto suficiente, por lo que se utilizan métodos estadísticos en un ensayo clínico limitado. Muchas enfermedades son muy difíciles de curar y los médicos tienen que luchar por cada paso hacia la recuperación. Por lo tanto, la prueba monitorea múltiples síntomas de la enfermedad y cómo cambian con la exposición.

Puede resultar una broma cruel el hecho de que muchos síntomas no están estrictamente relacionados con la enfermedad. No son inequívocos para diferentes personas y están sujetos a la influencia de la psique incluso de un individuo: bajo la influencia de las amables palabras del médico y/o de la confianza del médico, el grado de optimismo, los síntomas y el bienestar del paciente pueden mejorar, y Los indicadores objetivos de inmunidad a menudo aumentan. También es posible que no haya una mejora real, pero sí que aumente la calidad de vida subjetiva. Los síntomas pueden verse influenciados por factores no contabilizados, como la raza, la edad, el sexo, etc. del paciente, que también indicarán algo más que el efecto del fármaco en estudio.

Para cortar estos y otros efectos que desdibujan la influencia de la técnica de tratamiento, se utilizan las siguientes técnicas:

se están realizando investigaciones controlado con placebo. Es decir, los pacientes se dividen en dos grupos, uno, el principal, recibe el fármaco del estudio y el otro, el grupo de control, recibe un placebo, un muñeco.

se están realizando investigaciones ciego(Inglés) simple ciego). Es decir, los pacientes no se dan cuenta de que algunos de ellos no están recibiendo un nuevo fármaco en estudio, sino un placebo. Como resultado, los pacientes del grupo placebo también creen que están recibiendo tratamiento cuando en realidad reciben un chupete. Por tanto, la dinámica positiva del efecto placebo se produce en ambos grupos y desaparece durante la comparación.

EN doble ciego(doble ciego) en el estudio, no sólo los pacientes, sino también los médicos y enfermeras que administran el medicamento a los pacientes, e incluso la propia dirección de la clínica, no saben lo que les están dando, si el medicamento en estudio es realmente un placebo. Esto excluye el impacto positivo de la confianza por parte de los médicos, la dirección de la clínica y el personal médico.

Cuestiones éticas e investigación clínica.

El desarrollo de fármacos y los ensayos clínicos son procedimientos muy costosos. Algunas empresas, en un esfuerzo por reducir el costo de las pruebas, las realizan primero en países donde los requisitos y el costo de las pruebas son significativamente más bajos que en el país de la empresa desarrolladora.

Así, muchas vacunas se probaron inicialmente en India, China y otros países del tercer mundo. También se utilizaron suministros caritativos de vacunas a países de África y el Sudeste Asiático como segunda y tercera etapa de los ensayos clínicos.

Destacar aleatorización fija(simple, bloque y estratificado), distribución dinámica(el método de la “moneda asimétrica” y la aleatorización adaptativa). Con la aleatorización fija, el paciente es asignado a un grupo u otro basándose en números aleatorios obtenidos de tablas especiales o generados mediante un programa informático. Simple La aleatorización implica la distribución equitativa de los sujetos en grupos. Entonces, si hay dos grupos, el principal y el de control, es decir, la probabilidad de estar en el grupo de tratamiento es igual a la probabilidad de estar en el grupo de control y es igual al 50%. En este caso, en una determinada etapa del estudio, puede producirse una diferencia significativa en el número de grupos, un desequilibrio de grupos por edad, sexo, gravedad de la enfermedad y otras características. Método aleatorización en bloques ayuda a lograr un mayor equilibrio entre los grupos en términos del número de sujetos en cada momento del estudio: la secuencia de aleatorización en este caso se forma a partir de bloques de una longitud determinada, dentro de los cuales se lleva a cabo una distribución aleatoria.

Dibujo. Un ejemplo de una secuencia de aleatorización para aleatorización en bloques.

En la figura se muestra un ejemplo de una secuencia de aleatorización preparada para la aleatorización en bloques de 16 sujetos (el tamaño del bloque es fijo). "A" significa distribución al grupo A, "B" - al grupo B, la longitud del bloque es 4, la probabilidad de distribución a uno u otro grupo de acuerdo con el protocolo es del 50%. En este ejemplo, el primer paciente aleatorizado será asignado al grupo A, el segundo y tercero al grupo B, y así sucesivamente hasta que el paciente número 16 sea asignado al grupo A. El investigador no tiene acceso a la secuencia de aleatorización y no sabe a qué grupo se asignará cada materia posterior.

Sin embargo, con la aleatorización en bloques, el investigador puede predecir a qué grupo se asignará el siguiente sujeto (si se conocen el tamaño del bloque, las asignaciones anteriores dentro del bloque y uno de los dos grupos dentro del bloque cuenta con todo el personal); por ejemplo, Es obvio que los pacientes 7 y 8 de la figura serán asignados al grupo A si se sabe que la longitud del bloque es 4, y los pacientes 5 y 6 fueron asignados al grupo B. Para evitar esta posibilidad, puede utilizar la determinación aleatoria de el tamaño del bloque (usando un generador de números aleatorios) o no revelar información sobre el tamaño del bloque si es fijo.

Aunque el protocolo de un ensayo clínico describe el principio de aleatorización, la probabilidad de ser asignado a un grupo particular y el método técnico utilizado para llevar a cabo el procedimiento, el protocolo no debe contener detalles específicos que permitan al investigador predecir el resultado de la aleatorización para un tema particular (por ejemplo, la longitud de los bloques en la aleatorización de bloques). Este requisito está contenido en ICH E9.

En aleatorización estratificada (estratificada) Se tienen en cuenta uno o más (normalmente no más de dos) signos importantes que pueden afectar significativamente los resultados del tratamiento y, por lo tanto, deben distribuirse uniformemente entre los grupos. Dichos signos pueden ser el sexo, la edad, el diagnóstico principal, el fármaco principal de la terapia básica (que no está en estudio), la gravedad de la afección al momento del ingreso, etc. Esto se hace para garantizar que las muestras individuales (grupos de tratamiento) formadas de esta manera sean representativas de la población general (todos los sujetos incluidos en el ensayo clínico) en términos de los principales factores pronósticos, en otras palabras, para que cada grupo de tratamiento sea lo más similar posible en composición a la población general de los sujetos de este estudio.

Método "moneda asimétrica" permitirá lograr un mayor equilibrio entre grupos para cualquier indicador al cambiar dinámicamente la probabilidad de incluir sujetos en un grupo en particular dependiendo del equilibrio actual de grupos para un indicador determinado. Así, para conseguir el equilibrio actual de grupos por número de sujetos, se utiliza el siguiente algoritmo: cuando un sujeto es incluido en un estudio, la probabilidad de asignarlo a un grupo con menos participantes será superior al 50% (normalmente un Se utiliza una probabilidad del 66,6%), y si el número de grupos en una determinada etapa es igual, entonces la probabilidad de ser asignado a uno de los dos grupos para la siguiente asignatura es del 50%.

Métodos aleatorización adaptativa Se utiliza en el diseño adaptativo de ensayos clínicos, en los que la distribución de los sujetos en grupos se realiza de tal manera que, al final del estudio, el mayor número de sujetos reciba el fármaco o la dosis más eficaz (o más segura) de el fármaco del estudio.

En tales casos, la probabilidad de que los pacientes sean asignados a un grupo de tratamiento u otro cambia dinámicamente según los resultados de los análisis de datos provisionales. Existen muchos métodos de aleatorización adaptativa de respuesta, por ejemplo, el método de juego aleatorio del ganador, el modelo de compensación de utilidad y el modelo de utilidad máxima.

La ventaja de jugar por el ganador es que más pacientes recibirán un tratamiento más eficaz. Las desventajas de este método incluyen la dificultad para calcular el tamaño de la muestra; la necesidad de que se determinen los resultados de cada tema anterior antes de incluir el siguiente tema en el estudio; divulgación periódica o continua de datos en ensayos clínicos ciegos. Para combatir estas deficiencias, se utiliza la automatización del proceso de asignación de pacientes a grupos mediante el desarrollo de software y la realización de un estudio por fases.

Cuando se utiliza un modelo con sesgo de utilidad como método de aleatorización adaptativa, la probabilidad de asignar a un paciente a un grupo u otro se calcula en función de la tasa de respuesta positiva a cada opción de tratamiento y la proporción de sujetos ya asignados a ese grupo.

En el caso de la aleatorización adaptativa utilizando el modelo de máxima utilidad, el siguiente paciente siempre se asigna al grupo en el que se observa una mayor eficacia del tratamiento (o según el modelo).

Sin embargo, existen ciertas dificultades y características al utilizar métodos de aleatorización adaptativa. En un diseño ciego, es necesario, por ejemplo, garantizar la divulgación periódica o continua de datos (a menudo, en esto participa un grupo separado de estadísticos "no ciegos"); la velocidad del análisis de los datos depende de la velocidad de su recepción, por lo que la aleatorización del siguiente paciente puede ocurrir antes de tener en cuenta la reacción del sujeto anterior, etc.

PÁGINAS DE LA SOCIEDAD NACIONAL DE FARMACOTERAPIA BASADA EN LA EVIDENCIA

Ensayos clínicos aleatorizados y estudios observacionales: relación en la jerarquía de evidencia de efectividad de los medicamentos

Serguéi Yurievich Martsevich*, Natalya Petrovna Kutishenko

Centro Estatal de Investigación de Medicina Preventiva Rusia, 101990, Moscú, calle Petroverigsky, 10, edificio 3

Este artículo compara el papel de los ensayos controlados aleatorios (ECA) y los estudios observacionales en la evaluación de la eficacia y seguridad de los fármacos en el campo de la cardiología. Se llega a la conclusión inequívoca de que los ECA son la base de la medicina moderna basada en la evidencia y que no existe ninguna alternativa a ellos. Los estudios observacionales realizados de acuerdo con las regulaciones modernas pueden proporcionar información sobre la efectividad de los medicamentos solo en ausencia de datos de ECA.

Palabras clave: ensayos controlados aleatorios, estudios observacionales, comparación del contenido de la información para evaluar la eficacia del fármaco.

Para citar: Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P. Ensayos clínicos aleatorios y estudios observacionales: relaciones en la jerarquía de evidencia sobre la efectividad de los medicamentos. Farmacoterapia racional en cardiología 201 6;1 2(5):567-573. DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573

Ensayos clínicos aleatorios y estudios observacionales: la proporción en la jerarquía de evidencia de la eficacia de los fármacos

Serguéi Yu. Martsevich*, Natalya P. Kutishenko

Centro Estatal de Investigaciones en Medicina Preventiva. Petroverigsky por. 1 0-3, Moscú, 1 01 990, Rusia

En el artículo se compara el papel de los ensayos controlados aleatorios (ECA) y los estudios observacionales en la evaluación de la eficacia y seguridad de los fármacos cardiológicos. Se llega a la clara conclusión de que los ECA son la base de la medicina moderna basada en la evidencia y que no tienen alternativa. Los estudios observacionales realizados de conformidad con las regulaciones modernas pueden ser una fuente de información sobre la eficacia de los medicamentos sólo en ausencia de datos de ECA.

Palabras clave: ensayos controlados aleatorios, estudios observacionales, comparación de informatividad en la evaluación de la eficacia de los medicamentos.

Para citar: Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P. Ensayos clínicos aleatorios y estudios observacionales: la proporción en la jerarquía de evidencia de la eficacia de los fármacos. Farmacoterapia Racional en Cardiología 201 6; 12(5):567-573. (En ruso). DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573

Introducción

La necesidad de demostrar el efecto positivo de un fármaco o tratamiento sobre el resultado de una enfermedad concreta, así como la seguridad de su uso, es la base de la medicina moderna. Sin embargo, esto no siempre fue así. Durante mucho tiempo, el principal método de evidencia en medicina fue la llamada experiencia clínica. Esto se debió en parte al hecho de que muchos de los fármacos utilizados (por ejemplo, la nitroglicerina) tenían un efecto rápido y evidente que el médico podía observar fácilmente en la práctica diaria.

La generalización de la experiencia clínica, especialmente si fue hecha por personas autorizadas en medicina, es a menudo falsa.

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vivió como base para los métodos de tratamiento obligatorios. Por ejemplo, hace sólo 70 años, los clásicos de la terapia doméstica escribieron sobre el tratamiento del infarto de miocardio: “El reposo completo y el reposo en cama deben realizarse de forma estricta y prolongada. Si la enfermedad es grave, el paciente debe permanecer en cama durante 2-3 meses. La experiencia ha demostrado que la observancia del reposo a largo plazo reduce la mortalidad por infarto de miocardio..." Tenga en cuenta que los autores que afirman un efecto tan beneficioso del descanso sobre los resultados de la enfermedad no se refieren a ningún estudio que haya demostrado la eficacia de dicha terapia.

La conciencia de que las enfermedades cardiovasculares modernas (y no sólo cardiovasculares) ocurren durante un largo período de tiempo y atraviesan ciertas etapas de desarrollo durante muchos años, ha llevado a comprender que el tratamiento de tales enfermedades requiere medicamentos que se utilicen durante un largo periodo de tiempo.

ni. Para evaluar el efecto de estos fármacos, se hizo necesario demostrar su efecto sobre los resultados de las enfermedades. Evidentemente, la experiencia clínica era completamente inaplicable para este fin. Era necesario generalizar la experiencia clínica, procesar los datos acumulados, etc.

Estudios observacionales

La experiencia clínica ha sido sustituida por los llamados estudios observacionales. Su característica principal es la falta de intervención activa controlada por parte del médico. Principales tipos de estudios observacionales: estudios de cohortes, estudios de casos y controles, estudios transversales. Una descripción de los detalles de cada uno de estos tipos de investigación está más allá del alcance de esta publicación. Los estudios observacionales han desempeñado un papel en la investigación de fármacos, pero este papel ha sido muy limitado. Aunque los estudios observacionales son muy buenos para rastrear los resultados de las enfermedades, no siempre responden a la pregunta de qué factores influyeron en este resultado. Atribuir un efecto positivo en el resultado de la enfermedad a cualquier medicamento prescrito activamente en este tipo de investigación a menudo llevaba a conclusiones erróneas, ya que el resultado de la enfermedad estaba influenciado por muchos factores y no siempre era posible aislar el efecto de un medicamento en particular. entre ellos.

Un ejemplo clásico es el uso de fármacos antiarrítmicos para tratar el infarto agudo de miocardio. Una experiencia bastante larga en su uso convenció de su capacidad para eliminar las arritmias. Sin embargo, el estudio CAST controlado posterior, aunque confirmó el efecto antiarrítmico de estos fármacos, refutó por completo la posibilidad de su efecto positivo en la evolución de la enfermedad. Además, los pacientes que recibían fármacos antiarrítmicos morían con mucha más frecuencia que los pacientes que no los recibían. Los resultados de este estudio cambiaron completamente la práctica clínica.

Ensayos controlados aleatorios: la base de la medicina basada en la evidencia

La conciencia de las limitaciones de evaluar el efecto de un fármaco en estudios observacionales llevó a comprender que es necesario introducir el principio de la investigación experimental en la ciencia médica clínica, naturalmente, sin violar los intereses del paciente. El resultado fue la aparición de los llamados ensayos controlados aleatorios (ECA). Actualmente hay un debate en curso sobre

Quién y cuándo realizó el primer ECA en medicina. Otro hecho es más importante: la introducción de los ECA fue el primer paso para transformar la medicina clínica de un arte a una ciencia y creó una ciencia separada, que recibió el ahora conocido nombre de "Medicina basada en la evidencia".

Una descripción de los principios básicos de la realización de ECA tampoco es el propósito de este artículo, solo señalaremos su característica principal: la aleatorización nos permite obtener dos (o más) grupos de pacientes idénticos en características clínicas básicas, diferenciándose solo en el hecho de tomar el fármaco en estudio. La medicina moderna basada en la evidencia considera los ECA como el mayor grado de evidencia. Ya se ha dicho que los ECA pueden refutar muchos principios de tratamiento que se consideran obvios. Un ejemplo reciente de un ECA de este tipo es el ensayo NORSTENT recién finalizado, que no logró demostrar ningún beneficio de los stents liberadores de fármacos sobre los stents convencionales en el pronóstico a largo plazo de la enfermedad de las arterias coronarias, aunque anteriormente los beneficios de los stents modernos se consideraban innegables.

Las características de los ECA mencionadas anteriormente llevaron al hecho de que en la actualidad, al introducir nuevos medicamentos en la práctica clínica, tomar decisiones sobre su registro clínico y reglas de prescripción, se toman principalmente como base los resultados de los ECA realizados con estos medicamentos.

Las guías clínicas modernas utilizan desde hace muchos años el llamado sistema de calificación, que permite asignar a cada decisión clínica una clase de recomendaciones con un determinado nivel de evidencia (evidencia). Los ECA de este sistema ocupan los niveles más altos, A o B, según el número de ECA realizados y la solidez de los datos obtenidos en ellos, mientras que a los estudios observacionales y, en primer lugar, a los registros se les asigna un papel más modesto. . Cabe señalar que los registros en este sistema de calificación no aparecieron de inmediato, y los resultados obtenidos en ellos se clasifican en un nivel de evidencia bajo: nivel C. A diferencia del sistema de calificación europeo y nacional, hace varios años, cuando se creó el Las recomendaciones de ACC/AHA (American College of Cardiology/American Heart Association) comenzaron a utilizar un mayor grado de detalle en el sistema de evidencia, mientras que el estado de los registros, realizados y analizados cualitativamente utilizando métodos y enfoques estadísticos modernos, aumentó al nivel B (B -NR, NR - estudios no aleatorios, no aleatorios).

Por supuesto, los ECA no están exentos de ciertas desventajas o limitaciones, la principal de las cuales se considera la alta selectividad de los pacientes seleccionados para participar.

orzuelo en ellos. Además, los ECA tienen un período de seguimiento relativamente corto, que muchos consideran insuficiente para identificar completamente las propiedades tanto positivas como negativas del fármaco. Cabe señalar de inmediato que la mayoría de las limitaciones de los ECA que se describen más adelante en el artículo son características no tanto de los ECA como tales, sino de los ECA individuales y dependen en gran medida del propósito establecido en el ECA, su protocolo, los criterios para incluir a los pacientes y Métodos para evaluar los efectos principales y secundarios de los fármacos en estudio. Debido a la presencia de tales limitaciones, recientemente ha surgido una tendencia a contrastar los ECA con ciertos tipos de estudios observacionales que, como creen algunos autores, no tienen una serie de desventajas de los ECA.

Como ya se señaló, la principal limitación de los ECA es la selectividad de los pacientes incluidos en ellos. Algunos autores sostienen que una selección tan estricta de pacientes en los ECA conduce a la inclusión de pacientes "refinados", con quienes el médico rara vez se encuentra en la práctica real. Cabe señalar que esta desventaja es relativa. Por supuesto, ampliar los criterios de exclusión de los ECA hace que los resultados sean más predecibles y mejor interpretables y, lamentablemente, esta técnica se utiliza cada vez más en los últimos años. Sin embargo, muchos ECA grandes (p. ej., el estudio ISIS-4, que incluyó a más de 58 000 pacientes con sospecha de infarto agudo de miocardio) tenían pocos criterios de exclusión y, por lo tanto, sus resultados son aplicables a una población de pacientes mucho más amplia que los resultados de esos ECA. .donde los criterios de exclusión son numerosos. Lo más importante a recordar es uno de los principios básicos de la medicina basada en la evidencia: los resultados de un ECA en particular son aplicables sólo a los mismos pacientes que participaron en él. Transferir los resultados de un ECA a una población más amplia de pacientes (es decir, a pacientes que no fueron incluidos en este ECA) es un gran error.

Otra desventaja de los ECA es el período de seguimiento limitado. De hecho, la duración de algunos ECA es corta. Por ejemplo, en el estudio MERIT-HF, que estudió el efecto de los betabloqueantes en los resultados de la insuficiencia cardíaca grave, el período de seguimiento fue de 1 año. Este enfoque a menudo se explica por el deseo de obtener rápidamente resultados para un fármaco específico. Sin embargo, existen ECA en los que el período de observación de los pacientes es mucho más largo. Un ejemplo es el estudio ATLAS, que incluyó aproximadamente a los mismos pacientes que el estudio MERIT-HF, pero cuyo período de seguimiento ya era de 39 a 58 meses.

También se cree que los ECA no identifican completamente los efectos secundarios de un fármaco y algunos

Los efectos secundarios sólo pueden identificarse durante los estudios posteriores a la comercialización del medicamento. Sin embargo, esta opinión es errónea. A menudo se cita como ejemplo un fármaco como la cerivastatina (del grupo de las estatinas). La seguridad de la cerivastatina en los ECA no difirió de la seguridad de otros fármacos de este grupo, pero con el uso clínico generalizado, se observó que la complicación potencialmente mortal de la rabdomiólisis se produjo con cerivastatina con mucha más frecuencia que con otras estatinas. Sin embargo, la base de evidencia para este medicamento era extremadamente pequeña; resultó que solo se realizaron 2 ECA con él, que incluyeron solo alrededor de 1000 pacientes, y el período de seguimiento fue muy corto.

Cabe señalar que no todos los ECA tienen como objetivo identificar todos los efectos secundarios de un fármaco (aunque todos los efectos secundarios en los ECA se registran estrictamente de acuerdo con las reglas de BPC). También hay ejemplos opuestos cuando los ECA incluyen, junto con el criterio de valoración principal de eficacia, los denominados criterios de valoración de seguridad. Los ejemplos incluyen grandes ECA que se han realizado con nuevos anticoagulantes orales.

La mayoría de los expertos en medicina basada en la evidencia creen que los eventos adversos (EA) específicos de medicamentos sólo pueden identificarse en ECA, siempre que los protocolos de dichos estudios establezcan esa tarea. Esto se explica por el hecho de que sólo en los ECA se puede juzgar con un alto grado de certeza la relación entre un EA identificado y el fármaco consumido. Un ejemplo son los mismos estudios con nuevos anticoagulantes orales.

Es imposible no mencionar otro factor importante que debe tenerse en cuenta al evaluar los resultados de los ECA y su importancia práctica: diferentes ECA tienen una calidad muy diferente. Esto se refiere a la elección correcta del número de pacientes incluidos, la determinación de los criterios de valoración primarios y secundarios, el protocolo general del estudio, la elección del fármaco de comparación, etc. Por lo tanto, el valor probatorio de diferentes ECA puede variar mucho; a menudo hay errores metodológicos obvios. en un ECA concreto, hacen que las conclusiones de los investigadores dejen de ser convincentes.

En mesa La tabla 1 muestra las principales diferencias entre los ECA y los estudios observacionales en términos de la capacidad de evaluar la eficacia de un fármaco.

¿Son siempre necesarios ensayos controlados aleatorios para demostrar la eficacia de un fármaco?

A pesar del hecho obvio de que los ECA son el “estándar de oro” de la medicina basada en evidencia, no siempre es necesario demostrar el efecto de un fármaco.

Tabla 1. Comparación de ensayos controlados aleatorios y estudios observacionales para evaluar el efecto de los fármacos Tabla 1. Comparación de ECA y estudios observacionales para evaluar el efecto de los fármacos

Parámetro Ensayos clínicos aleatorios Estudios observacionales

Rigor del protocolo Tipo de estudio experimental. La aleatorización, por regla general, permite minimizar la influencia de los factores de confusión y aislar el efecto de la intervención (fármaco). La alta influencia de los factores de confusión no siempre permite aislar el efecto del fármaco (incluso después de usar "pseudo -aleatorización”)

Representatividad de la muestra Los pacientes incluidos no siempre son propios de la práctica clínica habitual, pero esto depende de la rigurosidad de los criterios de inclusión/exclusión.La muestra suele ser mucho más representativa, pero esto depende de la selección de la cohorte de pacientes. El uso de registros aumenta la representatividad de la muestra

Seguimiento de la adherencia al tratamiento Alta. Es posible utilizar métodos directos Bajo, si no se utilizan métodos adicionales (cuestionarios)

Evaluación de los resultados del tratamiento a largo plazo Limitado por el momento de los ECA; por regla general, la duración del tratamiento es más corta que en los estudios observacionales. La duración de la observación es, en principio, ilimitada. Es necesario realizar un seguimiento del abandono de los pacientes (no siempre es fácil de implementar)

La evaluación de los efectos secundarios es mucho más precisa gracias a un seguimiento más cuidadoso de los pacientes y a la capacidad de establecer una relación con el fármaco en estudio. No siempre es posible identificar efectos secundarios raros y efectos secundarios que ocurren durante el tratamiento a largo plazo. A veces es posible identificar efectos secundarios que no aparecieron en los ECA (debido a un período de observación más largo y una representación más amplia de pacientes con comorbilidad). patologías)

Evaluación de interacciones medicamentosas No siempre es posible debido a criterios estrictos para la terapia concomitante Proporciona una amplia oportunidad de estudio, pero no siempre es fácil establecer relaciones de causa y efecto

Dificultad de realización Alto coste de realización. Requiere una larga preparación. Relativamente barato. Le permite obtener resultados rápidamente.

Evaluación de los efectos de los medicamentos en diferentes subgrupos Posible si se planifica con antelación Posible, pero los resultados pueden no ser válidos debido a factores de confusión

se están llevando a cabo. Esto se aplica principalmente a los medicamentos utilizados para tratar enfermedades generalizadas que tienen un efecto rápido y distintivo. La medicina moderna conoce una serie de fármacos con los que nunca se han realizado ECA, pero cuya eficacia nadie duda (pertenecen a las recomendaciones de clase I). Un ejemplo es el antibiótico penicilina, cuyo uso se remonta a principios de los años 40. hizo posible reducir la tasa de mortalidad extremadamente alta en la neumonía lobular en más de 2 veces. En el campo de la cardiología, tales ejemplos están prácticamente ausentes, uno de los pocos ejemplos en esta área es el método de desfibrilación, para demostrar cuya efectividad nunca se ha planteado la cuestión de la necesidad de un ECA. Los medicamentos utilizados para la prevención (tanto primaria como secundaria) de enfermedades cardiovasculares requieren un uso prolongado, su efecto no es tan evidente y no siempre es constante en todos los pacientes. Su eficacia sólo puede demostrarse comparando las probabilidades de eventos adversos en el grupo principal y el de control, para lo cual es necesario un ECA. Un ejemplo es el estudio de los anticoagulantes orales en la prevención del ictus cerebral en pacientes con fibrilación auricular.

Son aceptables situaciones en las que realizar un ECA es, en principio, imposible por diversas razones (Tabla 2); en tales casos, no queda otra opción que recurrir a datos de grandes registros e intentar evaluar con su ayuda la efectividad real. del fármaco (incluido el comparativo). Un ejemplo de este enfoque es un intento de evaluar el papel actual de los betabloqueantes en el tratamiento de la enfermedad de las arterias coronarias, especialmente en pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio. La relevancia de este enfoque viene dictada por el hecho de que los principales estudios realizados con betabloqueantes se llevaron a cabo hace bastante tiempo, cuando no existían inhibidores de la ECA, estatinas, trombólisis y no se utilizaban métodos invasivos de revascularización. Naturalmente surge la pregunta de si los betabloqueantes en las condiciones modernas afectan los resultados de la enfermedad de la misma manera que lo hicieron en los ECA realizados hace 30 a 40 años. Desde un punto de vista científico, este problema sólo podría resolverse mediante la realización de un nuevo ECA, pero esto es imposible, principalmente por razones éticas.

Mejora de la metodología para la realización de estudios observacionales.

Los estudios observacionales modernos, en primer lugar, los registros intentan aprovechar al máximo sus propiedades positivas, en primer lugar,

la posibilidad de incluir un número enorme, prácticamente ilimitado, de pacientes correspondientes a la práctica clínica real y un período de observación casi igualmente ilimitado. Sin embargo, ni uno ni otro eliminan los estudios observacionales de su principal inconveniente: la presencia de los llamados factores de sesgo. Recientemente, han aparecido una serie de técnicas (regresión logística, emparejamiento por puntaje de propensión, la técnica denominada "emparejamiento por puntaje de propensión" para identificar pacientes que tienen las mismas indicaciones para prescribir un medicamento en particular). Esto permite la formación de grupos dentro de cohortes de pacientes incluidos en estudios observacionales que no difieren en los indicadores iniciales, pero sí en si se prescribió o no el fármaco de interés para los investigadores. El uso de tales métodos permite realizar la llamada "pseudoaleatorización" y, por así decirlo, imitar un ECA. Esto ha llevado incluso a algunos investigadores a concluir que este tipo de estudios observacionales podrían sustituir a los ECA, o al menos reducir su papel en la medicina basada en la evidencia.

Sin embargo, además de ciertas imperfecciones técnicas, todos estos métodos tienen una limitación muy importante: nunca hay certeza de que puedan tener en cuenta todos los factores que influyen en el resultado de la enfermedad y, en consecuencia, esto no nos permite sacar conclusiones de que el resultado obtenido se obtuvo debido a la acción del fármaco de interés.

¿Pueden los estudios observacionales abordar las preguntas que no han sido respondidas por los ensayos controlados aleatorios?

Un buen ejemplo de esta formulación de la cuestión en la cardiología moderna es el debate sobre cuál de los tres nuevos anticoagulantes orales que han aparecido recientemente: dabigatrán, rivaroxabán o apixabán (recientemente se les ha añadido un cuarto fármaco, edoxabán) es más eficaz y más seguro. Cada uno de estos fármacos se estudió en un ECA grande en comparación con el anticoagulante estándar warfarina. Cada uno de estos fármacos mostró un efecto positivo sobre la incidencia del criterio de valoración principal, que fue casi el mismo en todos estos ECA. Sin embargo, no ha habido comparaciones directas entre los nuevos anticoagulantes orales en los ECA (es poco probable que dichos estudios se realicen alguna vez por razones puramente éticas). Por tanto, es en principio imposible responder a la pregunta de cuál de los 3 nuevos anticoagulantes orales es más eficaz y seguro desde el punto de vista de la medicina basada en la evidencia.

Se están haciendo intentos de hacerlo mediante estudios observacionales, principalmente grandes registros. Por ejemplo, uno de esos estudios encontró que dabigatrán y apixabán eran los más eficaces para reducir el riesgo de muerte y hemorragia en comparación con la warfarina. Desde nuestro punto de vista, estos intentos están obviamente condenados al fracaso debido a la incapacidad de tener en cuenta plenamente todos los llamados factores que interfieren (Tabla 1). En términos más sencillos, podemos decir que en la práctica clínica real, cada médico tiene sus propias preferencias a la hora de elegir cada uno de estos fármacos (el factor más difícil de tener en cuenta); la pauta de prescripción según las instrucciones oficiales difiere (frecuencia de administración). , teniendo en cuenta el grado de disfunción renal). Por lo tanto, en un estudio observacional es extremadamente difícil obtener grupos de pacientes completamente comparables (incluso utilizando enfoques estadísticos especiales) que solo difieran en cuál de los nuevos anticoagulantes orales fue prescrito. En consecuencia, la comparación de estos fármacos en términos de su efecto sobre los resultados de la enfermedad a largo plazo en un estudio observacional nunca será completamente correcta. Por cierto, los autores de tales estudios, por regla general, registran claramente estos hechos, reconociendo las limitaciones de tales análisis.

¿Cuál es el papel actual de los estudios observacionales?

En primer lugar, es necesario responder a la pregunta de si todos los estudios observacionales cumplen con ciertos estándares de calidad (también existe uno para ellos). En primer lugar, nos referimos a la representatividad de la muestra incluida en dichos estudios. La muestra más representativa puede proporcionarse mediante registros modernos, que también tienen ciertos requisitos, pero su descripción está fuera del alcance de esta publicación. Solo notemos que recientemente ha habido una tendencia a denominar bases de datos registros, que aparecen cada vez más en diversos campos de la medicina. En este sentido, cabe destacar que un registro y una base de datos no son lo mismo. Se entiende por registro “un sistema organizado que utiliza métodos de investigación observacional para recolectar datos uniformes (clínicos, etc.) y que sirve a un propósito científico, clínico u organizacional-metodológico predeterminado”. Por lo tanto, cuando planean, por ejemplo, estudiar un medicamento con más detalle en el marco del registro, planifican con anticipación (en el marco de la práctica clínica real) para garantizar el seguimiento de su efecto clínico, seguridad y cumplimiento de su uso ( para esto es posible utilizar

Tabla 2: Situaciones en las que es posible/necesario realizar un estudio observacional para evaluar el efecto de un fármaco en ausencia de ensayos controlados aleatorios Tabla 2. Situaciones en las que es posible/necesario realizar un estudio observacional para evaluar el efecto de un fármaco en ausencia de Resultados del ECA

Comentario de ejemplo de situación

Cuando un fármaco de nueva creación tiene demanda clínica y tiene un efecto pronunciado, distinto y rápido: uso de penicilina para el tratamiento de la neumonía lobular. Permitió reducir la mortalidad en 2 o más veces y realizar un ECA posterior parecía poco práctico y poco ético. Se necesitaban estudios observacionales para evaluar la seguridad del fármaco.

Cuando es básicamente imposible realizar un ECA El uso de fármacos cardiovasculares en mujeres embarazadas La necesidad de información sobre eficacia y seguridad es muy alta. Es necesario evaluar la efectividad y seguridad en el marco de estudios observacionales (registros)

Cuando los resultados de ECA anteriores están desactualizados Uso de betabloqueantes en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio La terapia básica para el infarto de miocardio ha cambiado significativamente en 30 años (trombólisis, inhibidores de la ECA, angioplastia). Realizar nuevos ECA con betabloqueantes no es ético. Producción: evaluación del efecto de los betabloqueantes en condiciones modernas en el marco de los registros.

Cuando surge una hipótesis sobre nuevas indicaciones para el uso de un fármaco ya registrado y ampliamente utilizado: el uso de ácido ursodesoxicólico para potenciar el efecto de las estatinas, el estudio RAKURS se evaluó mediante el método del puntaje de propensión. El resultado requiere confirmación mediante un ECA.

cuestionarios especiales). Las bases de datos no brindan esa oportunidad; en ellas la adherencia a la terapia generalmente se evalúa mediante prescripciones escritas; este enfoque puede crear una imagen de adherencia muy alejada de la real.

Las principales tareas de los registros modernos como forma más avanzada de investigación observacional se detallan a continuación. En primer lugar, se trata de obtener el llamado "retrato" de un paciente típico con una u otra enfermedad (o una combinación de ellas), es decir Características básicas del paciente, incluidas las demográficas, socioeconómicas y clínicas. Las características de los pacientes en diferentes países y diferentes regiones de un mismo país pueden diferir significativamente. Comparando el “retrato” de un paciente obtenido en un registro particular con el “retrato” de un paciente que participó en un ECA particular, podemos sacar una conclusión en qué medida los pacientes reales corresponden a los pacientes que participaron en un ECA particular. y, en consecuencia, concluir qué tan aplicables son los resultados de los ECA a los pacientes incluidos en el registro. Por ejemplo, después de analizar los registros rusos disponibles que incluyen pacientes con fibrilación auricular, se concluyó que, en promedio, los pacientes rusos con fibrilación auricular tienen un curso más severo de la enfermedad que los pacientes incluidos en estudios que comparan nuevos anticoagulantes orales y warfarina. Los pacientes incluidos en el estudio ROCKET-AF, que comparó warfarina con rivaroxaban, resultaron tener las características más cercanas a los pacientes rusos.

En segundo lugar, los registros proporcionan información invaluable sobre la adherencia al tratamiento. Esto es ka-

Esto afecta tanto al cumplimiento por parte de los médicos de las directrices modernas como al cumplimiento por parte de los pacientes del tratamiento prescrito por los médicos.

En tercer lugar, los registros permiten realizar un seguimiento de los resultados de las enfermedades durante un período de tiempo ilimitado. Naturalmente, es posible evaluar la influencia de diversos factores en los resultados de la enfermedad, incluidos los medicamentos, como se analizó anteriormente. Sin embargo, con un análisis de este tipo surgen una serie de problemas metodológicos (a menudo insuperables), especialmente cuando se intenta evaluar no el papel de un fármaco en particular, sino comparar varios fármacos entre sí.

Como se analizó anteriormente, en algunas situaciones no es posible realizar un ECA, en cuyo caso se deben utilizar registros para evaluar la eficacia de un fármaco. Un buen ejemplo de este tipo de análisis es un intento de evaluar el papel de los betabloqueantes en el tratamiento de la enfermedad de las arterias coronarias en las condiciones modernas. Bangalore S. et al realizaron una pseudoaleatorización dentro del registro REACH, simularon un ensayo aleatorio y llegaron a la conclusión de que el papel de los betabloqueantes en las condiciones modernas efectivamente se ha vuelto menos significativo. Sin embargo, observamos que los autores de las guías clínicas modernas no reaccionaron de ninguna manera a los resultados de este (y varios similares) análisis, al no considerarlos lo suficientemente convincentes como para reconsiderar el papel de los betabloqueantes en diversas formas de enfermedad de las arterias coronarias. .

En cuarto lugar, los registros brindan la oportunidad de realizar los llamados estudios farmacoeconómicos. Junto con la documentación electrónica, los registros se están convirtiendo en una de las fuentes de información más importantes para el desempeño clínico y económico.

Estudios rusos que permiten no sólo evaluar la eficacia y seguridad de determinadas intervenciones, sino también calcular los costes de su uso. Evidentemente, realizar tales cálculos nos permite desarrollar tácticas racionales para el tratamiento de los pacientes, teniendo en cuenta los aspectos económicos del examen y el tratamiento.

Conclusión

En resumen, observamos que los ECA modernos son la base de la medicina moderna basada en la evidencia; hoy no existe ninguna alternativa a ellos en términos de evaluar el efecto del fármaco. La ausencia de ECA sobre cualquier tema y su sustitución por datos de estudios observacionales reduce drásticamente el grado de evidencia.

importancia de un hecho particular, que se refleja en las recomendaciones clínicas en forma de un menor nivel de evidencia y clase de recomendaciones.

Los estudios observacionales, cuando se realizan de acuerdo con reglas establecidas, desempeñan un papel enorme en la evaluación de medicamentos, pero este papel es fundamentalmente diferente del papel de los ECA.

Una de las principales disposiciones del diseño de un ensayo clínico es la aleatorización, es decir. el proceso de distribuir aleatoriamente opciones de experiencia entre objetos. La asignación aleatoria de opciones de tratamiento no se puede lograr mediante una selección indiscriminada. Si un humano participa en el proceso de selección, ningún patrón de selección puede considerarse verdaderamente aleatorio. Se sabe por la práctica que si los participantes en la investigación tienen la oportunidad de influir en los resultados del estudio, esta oportunidad seguramente será aprovechada. El objetivo de la aleatorización es precisamente garantizar una selección de pacientes en la que el grupo de control se diferencie del grupo experimental sólo en el método de tratamiento.

La palabra "oportunidad" en su sentido coloquial ordinario se aplica a cualquier método de selección que no tiene un propósito definido. Sin embargo, la elección que hace una persona no es aleatoria en sentido estricto, ya que en la práctica no elige con la misma frecuencia aquellos eventos que hay razones para considerar igualmente probables.

Sólo hay una forma de obtener un procedimiento de selección verdaderamente aleatorio: utilizar algún método independiente del control humano, como utilizar un generador (o tabla) de números aleatorios.

Entonces, simple la aleatorización se basa en la aplicación directa de dicha tabla. Los números de la tabla de números aleatorios están agrupados de tal manera que la probabilidad de que cada uno de los números de un solo dígito aparezca en cualquier lugar de la tabla sea la misma (distribución uniforme). La columna más a la izquierda de la tabla representa los números de fila, la línea superior representa los números de columnas agrupadas en 5 columnas. El punto de partida (la intersección de una línea con un determinado número y una columna (o columnas) dependiendo de cuántos caracteres debe haber en los números aleatorios extraídos) y la dirección del movimiento se eligen arbitrariamente. El número de pacientes que deben clasificarse en grupos determina qué números se seleccionarán: cuándo PAG< Sólo 10 números de un solo dígito; cuando y = 10-99 - dos dígitos, etc. Por ejemplo, para distribuir a 99 pacientes en tres grupos, seleccionamos un punto de partida en la intersección de una fila arbitraria y dos columnas adyacentes, así como la dirección del movimiento. Elegimos números de dos dígitos. Habiendo encontrado los números del 1 al 33, colocaremos al siguiente paciente en el primer grupo, los números del 34 al 66 en el segundo grupo, del 67 al 99 en el tercer grupo. Para distribuir en dos grupos, puede proceder de la siguiente manera: habiendo encontrado números pares, envíe el siguiente paciente al primer grupo y los impares al segundo. Sin embargo, este método puede dar lugar a la formación de grupos de diferentes tamaños.

El método está libre de este inconveniente. numeros consecutivos. A cada paciente se le asigna un número, que es un número aleatorio de una tabla de números aleatorios. Luego, estos números se clasifican en orden ascendente y los tratamientos se asignan de acuerdo con la regla seleccionada. Por ejemplo, para la distribución en dos grupos: los números pares en la fila clasificada son el primer grupo, los números impares son el segundo. Sin embargo, el número de pacientes en los grupos sólo se equilibra al final del procedimiento de aleatorización.

Método aleatorización adaptativa mantiene un número igual de pacientes en grupos durante todo el procedimiento de aleatorización. En general, este procedimiento supone lo siguiente: al inicio del tratamiento, los pacientes se distribuyen con la misma probabilidad, luego, antes de determinar a qué grupo asignar el siguiente paciente, se estima el tamaño de los grupos ya creados en ese momento. Si el número de grupos es el mismo, el tratamiento se distribuye con la misma probabilidad; si el número de uno de los grupos es mayor que el del otro, la probabilidad de estar en ese grupo disminuye.

Mantiene tamaños de grupo iguales durante todo el proceso y método de aleatorización. aleatorización en bloques. Los pacientes que se supone que deben incluirse en el estudio se dividen condicionalmente en bloques iguales. Dentro de un bloque, los métodos de tratamiento se distribuyen de modo que el mismo número de pacientes sean tratados con diferentes métodos, pero la secuencia de las asignaciones de tratamiento es diferente. A continuación, los bloques se distribuyen aleatoriamente, por ejemplo utilizando una tabla de números aleatorios.