Кисты
Хмл что за диагноз. Как лечить болезнь

Хмл что за диагноз. Как лечить болезнь

Хронический миелолейкоз – это процесс мутации полипотентных клеток, и дальнейшее неконтролируемое размножение гранулоцитов. По статистике миелолейкоз составляет 16% от всех гемобластозов средней возрастной группы людей, а также 8% — это все остальные возрастные группы. Болезнь проявляется обычно после 31 года, а пик активности приходится на 45 лет. Дети до 12 лет заболевают редко.

Хронический миелолейкоз одинаково поражает организм мужчины или женщины. Распознать течение болезни сложно, т.к. процесс проходит изначально бессимптомно. Зачастую миелолейкоз обнаруживают на поздних стадиях и тогда выживаемость снижается.

По МКБ-10 заболевание имеет классификацию: С 92.1 – Хронический миелоцитарный лейкоз.

Причины возникновения хронического миелолейкоза

Патогенез миелолейкоза берет свое начало в миелозе. В ходе определенных факторов появляется опухолеродный клон клетки, который способен дифференцироваться до белых клеток крови, отвечающих за поддержание иммунитета. Этот клон ведет активное размножение в костном мозге, исключая полезные ростки кроветворения. Кровь насыщается нейтрофилами в равных количествах с эритроцитами. Отсюда и получается название – белокровие.

Селезенка человека должна выполнять функцию фильтра этих клонов, но из-за большого их количества орган не справляется. Селезенка патологически увеличивается. Начинается процесс образования метастаз и распространение на соседние ткани и органы. Появляется острый лейкоз. Происходит поражение печеночных тканей, сердца, почек и лёгких. Анемия усиливается, и состояние организма приводит к смерти.

Специалисты выявили, что ХМЛ образуется под воздействием следующих факторов:

Облучение радиацией.
Вирусы.
Электромагнитные поля.
Химические вещества.
Наследственность.
Прием цитостатиков.

Стадии развития патологии

Принято выделять основные три стадии заболевания:

Начальная – обусловлена незначительным разрастанием селезенки, а также увеличением лейкоцитов в составе крови. На этом этапе происходит наблюдение за больными, без назначения конкретного лечения.
Развернутая – доминируют клинические признаки. Больному назначают специализированные препараты. Миелоидная ткань, располагающаяся в миелозе и в селезенке, увеличивается. Редко поражение затрагивает лимфатическую систему. Происходит разрастание соединительной ткани в костном мозге. Выраженная инфильтрация печени. Селезенка уплотняется. При ощупывании возникает интенсивная боль. После инфаркта селезенки прослушиваются шумы трения брюшины об пораженную область. Возможно увеличение температуры. Высокая вероятность поражения соседних органов: язва желудка, плеврит, кровоизлияние глаза или пневмония. Огромное количество мочевой кислоты, образующейся при распаде нейтрофилов, способствует образованию камней в мочевыводящих каналах.
Терминальная – происходит снижение уровня тромбоцитов, развивается анемия. Появляются осложнения в виде инфекций и кровотечений. Лейкемоидная инфильтрация вызывает поражение сердца, почек и легких. Селезенка занимает большую часть брюшной полости. На коже появляются плотные безболезненные возвышающиеся розовые пятна. Так выглядит опухолевый инфильтрат. Лимфоузлы увеличиваются из-за образования в них опухолей по типу сарком. Саркоидного типа опухоли могут появиться и развиваться в любом органе или даже кости человека. Появляются признаки подкожного кровоизлияния. Большое содержание лейкоцитов провоцирует развитие синдрома гиперлейкоцитоза, при котором происходит поражение ЦНС. Также наблюдаются психические расстройства и ухудшение зрения вследствие отечности зрительного нерва.

Бластный криз – это острое ухудшение миелолейкоза. Состояние больных – тяжелое. Большую часть времени проводят в кровати, не в состоянии даже перевернуться. Пациенты сильно истощены и могут мучатся от сильных болей в костях. Кожные покровы приобретают синюшный оттенок. Лимфоузлы каменисты, увеличенные. Органы брюшной полости, печень и селезенка, достигают максимальных размеров. Сильнейшая инфильтрация поражает все органы, вызывая недостаточность, приводящую к смерти.

Симптоматика заболевания

Хронический период протекает в среднем до 3 лет, единичные случаи – 10 лет. За это время больной может не подозревать о наличии недуга. Редко придают значение ненавязчивым симптомам, таким как усталость, снижение трудоспособности, ощущение полного живота. При осмотре выявляется увеличение размера селезенки и повышенный уровень гранулоцитов.

На ранних стадиях ХМЛ может наблюдаться понижение гемоглобина в крови. Появляется нормохромная анемия. Печень при хроническом миелолейкозе увеличивается, также, как и селезенка. Происходит укрупнение эритроцитов. В случае отсутствия врачебного контроля болезнь ускоряет свое развитие. О переходе в фазу ухудшения может свидетельствовать либо анализы, либо общее состояние пациента. Больные быстро утомляются, страдают от частых головокружений, учащаются кровотечения, которые трудно остановить.

Проводимое лечение на поздних стадиях не снижает уровень лейкоцитов. Наблюдается появление бластных клеток, происходит изменение их функций (характерное явление для злокачественной опухоли). У больных ХМЛ снижается или полностью отсутствует аппетит.

Диагностические мероприятия

Специалист проводит тщательный осмотр пациента и записывает анамнез в историю болезни. Далее врач назначает проведение клинических анализов и прочие исследования крови. Первым показателем служит повышение гранулоцитов. Для более точного диагноза производят забор небольшого количества костного мозга и проводят исследования на гистологию.

Окончательную точку в диагнозе ставит исследование полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией на присутствие филадельфийской хромосомы.

Хронический миелолейкоз можно перепутать с диффузным миелосклерозом. Для точного определения проводят рентгенографическое обследование, на наличие или отсутствие участков склероза на плоских костях.

Как лечат миелолейкоз?

Лечение хронического миелолейкоза проводят следующими способами:

Пересадка костного мозга.
Облучение.
Химиотерапия.
Резекция селезенки.
Удаление лейкоцитов из крови.

Химиотерапию проводят такими препаратами как: Спрайсел, Миелосана, Гливек и пр. Самым эффективным методом считается пересадка костного мозга. После процедуры пересадки больной должен находиться в стационаре под присмотром врачей, т.к. такая операция уничтожает весь иммунитет человека. Через некоторое время наступает полное выздоровление.

Химиотерапию часто дополняют облучением, если та не оказывает нужного эффекта. Гамма-излучения влияют на область, где располагается больная селезенка. Эти лучи предотвращают рост аномально развивающихся клеток.

В случае невозможности восстановить функцию селезенки, проводят ее резекцию в период бластного криза. После операции общее развитие патологии замедляется, а лечение медикаментами усиливает эффективность.

Процедура лейкафереза проводиться при максимально повышенном уровне лейкоцитов. Процедура схожа с плазмаферезом. С помощью специального аппарата из крови убираются все лейкоциты.

Продолжительность жизни при хроническом миелолейкозе

Основное количество больных умирает на второй или третьей стадии болезни. Примерно 8-12% умирают после выявления хронического миелолейкоза в первый год. После финальной стадии выживаемость составляет 5-7 месяцев. В случае положительного исхода после терминальной стадии больной может продержаться около года.

По статистике средняя длина жизни больных ХМЛ при отсутствии нужного лечения 2-4 года. Использование в лечении цитостатиков продлевает жизнь до 4-6 лет. Пересадка костного мозга продлевает жизнь гораздо больше других способов лечения.

Определение. Хронический миелолейкоз - миелопролиферативное заболевание с формированием опухолевого костно-мозгового клона клеток предшественников, способных дифференцироваться до зрелых гранулоцитов преимущественно нейтрофильного ряда.

МКБ10: С92.1 – Хронический миелоидный лейкоз.

Этиология. Этиологическим фактором заболевания может являться инфекция латентным вирусом. Пусковым фактором, раскрывающим антигены латентного вируса могут быть ионизирующая радиация, токсические воздействия. Появляется хромосомная аберрация – так называемая филадельфийская хромосома. Она является результатом реципрокной транслокации части длинного плеча 22 хромосомы на 9 хромосому. В 9 хромосоме находится протоонкоген abl, а в 22 хромосоме протоонкоген c-sis, являющийся клеточным гомологом вируса саркомы обезьян (вирус-трансформирующий ген), а также ген bcr. Филадельфийская хромосома появляется во всех клетках крови за исключением макрофагов и Т-лимфоцитов.

Патогенез. В результате воздействия этиологического и запускающего факторов в костном мозге появляется опухолевый клон из клетки-предшественника, способный дифференцироваться до зрелых нейтрофилов. Опухолевый клон распространяется в костном мозге, вытесняя нормальные ростки кроветворения.

В крови появляется огромное количество нейтрофилов, сопоставимое с количеством эритроцитов – белокровие. Одной из причин гиперлейкоцитоза является выключение генов bcr и abl, относящихся к филадельфийской хромосоме, что вызывает задержку окончательного завершения развития нейтрофилов с экспрессией на их мембране антигенов апоптоза (естественной смерти). Фиксированные макрофаги селезенки должны распознавать эти антигены и удалять из крови старые, отслужившие свой срок клетки.

Селезенка не справляется с темпом разрушения нейтрофилов из опухолевого клона, в результате чего формируется вначале компенсаторная спленомегалия.

В связи с метастазированием, возникают очаги опухолевого кроветворения в коже, других тканях и органах. Лейкемическая инфильтрация селезенки способствует еще большему ее увеличению. В огромной селезенке интенсивно разрушаются и нормальные эритроциты, лейкоциты, тромбоциты. Это одна из ведущих причин возникновения гемолитической анемии и тромбоцитопенической пурпуры.

Миелопролиферативная опухоль в процессе своего развития и метастазирования подвергается мутациям и превращается из моноклоновой в многоклоновую. Об этом свидетельствует появление в крови клеток с другими, кроме филадельфийской хромосомы, аберрациями в кариотипе. В итоге формируется неконтролируемый опухолевый клон бластных клеток. Возникает острый лейкоз. Лейкемическая инфильтрация сердца, легких, печени, почек, прогрессирующие анемия, тромбоцитопения оказываются не совместимыми с жизнью, и больной погибает.

Клиническая картина. Хронический миелолейкоз проходит в своем клиническом развитии 3 стадии: начальную, развернутую доброкачественную (моноклоновую) и терминальную злокачественную (поликлоновую).

Начальная стадия соответствует миелоидной гиперплазии костного мозга в сочетании с небольшими изменениями периферической крови без признаков интоксикации. Заболевание на этой стадии не проявляется какими-либо клиническими симптомами и часто остается незамеченным. Только в единичных случаях больные могут ощущать тупые, ноющие боли в костях, а иногда и в левом подреберье. Хронический миелолейкоз на начальной стадии может быть распознанным при случайном выявлении «бессимптомного» лейкоцитоза с последующим выполнением стернальной пункции.

При объективном исследовании на начальной стадии может быть обнаружено небольшое увеличение селезенки.

Развернутая стадия соответствует периоду моноклоновой пролиферации опухоли с умеренным метастазированием (лейкемической инфильтрацией) вне костного мозга. Характеризуется жалобами больных на прогрессирующую общую слабость, потливость. Теряется масса тела. Появляется склонность к затяжным простудным заболеваниям. Беспокоят боли в костях, в левом боку в области селезенки, увеличение которой больные замечают сами. В некоторых случаях возможен затяжной субфебрилитет.

При объективном исследовании обнаруживается выраженная спленомегалия. Орган может занимать до половины объема брюшной полости. Селезенка плотная, безболезненная, а при крайне выраженной спленомегалии - чувствительная. При инфаркте селезенки внезапно появляется интенсивная боль в левой половине живота, шум трения брюшины над зоной инфаркта, повышается температура тела.

При надавливании рукой на грудину больной может испытывать резкую боль.

В большинстве случаев обнаруживается умеренная гепатомегалия, обусловленная лейкемической инфильтрацией органа.

Могут появляться симптомы поражения других органов: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, миокардиодистрофия, плеврит, пневмонии, лейкозная инфильтрация и/или кровоизлияния в сетчатку глаз, нарушения менструального цикла у женщин.

Избыточное образование мочевой кислоты при распаде ядер нейтрофилов часто приводит к формированию уратных камней в мочевых путях.

Терминальная стадия соответствует периоду поликлоновой гиперплазии костного мозга с множественным метастазированием различных клонов опухоли в другие органы и ткани. Она подразделяется на фазу миелопролиферативной акселерации и бластный криз.

Фазу миелопролиферативной акселерации можно охарактеризовать как резко выраженное обострение хронического миелолейкоза. Все субъективные и объективные симптомы заболевания усугубляются. Постоянно беспокоят сильные боли в костях, суставах, в позвоночнике.

В связи с лейкемоидной инфильтрацией возникают тяжелые поражения сердца, легких, печени, почек.

Увеличенная селезенка может занимать до 2/3 объема брюшной полости. На коже появляются лейкемиды - пятна розового или коричневого цвета, слегка возвышающиеся над поверхностью кожи, плотные, безболезненные. Это опухолевые инфильтраты, состоящие из бластных клеток и зрелых гранулоцитов.

Выявляются увеличенные лимфоузлы, в которых развиваются солидные опухоли типа сарком. Очаги саркоматозного роста могут возникать не только в лимфоузлах но и в любом другом органе, костях, что сопровождается соответствующей клинической симптоматикой.

Возникает склонность к подкожным кровоизлияниям – тромбоцитопеническая пурпура. Появляются признаки гемолитической анемии.

В связи резким увеличением содержания лейкоцитов в крови, нередко превышающим уровень в 1000*10 9 /л (истинное «белокровие»), может сформироваться клинический синдром гиперлейкоцитоза с одышкой, цианозом, поражением центральной нервной системы, проявляющимся психическими расстройствами, нарушениями зрения в результате отека зрительного нерва.

Бластный криз является резчайшим обострением хронического миелолейкоза и по клинико-лабораторным данным представляет собой острый лейкоз.

Больные находятся в тяжелом состоянии, истощены, с трудом поворачиваются в постели. Их беспокоят сильнейшие боли в костях, позвоночнике, изнуряющая лихорадка, проливные поты. Кожа бледно-синюшная с разноцветными кровоподтеками (тромбоцитопеническая пурпура), розовыми или коричневыми очагами лейкемид. Бывает заметной иктеричность склер. Может сформироваться синдром Свита: острый нейтрофильный дерматоз с высокой лихорадкой. Дерматоз характеризуется болезненными уплотнениями, иногда крупными узлами на коже лица, рук, туловища.

Периферические лимфоузлы увеличены, каменистой плотности. Селезенка и печень увеличены до максимально возможных размеров.

В результате лейкемической инфильтрации возникают тяжелейшие поражения сердца, почек, легких с симптомами сердечной, почечной, легочной недостаточности, что и приводит больного к гибели.

Диагностика.

В начальную стадию заболевания:

Общий анализ крови: количество эритроцитов и гемоглобина нормальное или незначительно сниженное. Лейкоцитоз до 15-30*10 9 /л со сдвигом лейкоцитарной формулы влево до миелоцитов и промиелоцитов. Отмечаются базофилия, эозинофилия, умеренный тромбоцитоз.

Биохимическое исследование крови: повышенный уровень мочевой кислоты.

Стернальный пунктат: повышено содержание клеток гранулоцитарной линии с преобладанием юных форм. Количество бластов не превышает верхней границы нормы. Увеличено количество мегакариоцитов.

В развернутую стадию заболевания:

Общий анализ крови: умеренно снижено содержание эритроцитов, гемоглобина, цветной показатель около единицы. Выявляются ретикулоциты, единичные эритрокариоциты. Лейкоцитоз от 30 до 300*10 9 /л и выше. Резкий сдвиг лейкоцитарной формулы влево до миелоцитов и миелобластов. Увеличено количество эозинофилов и базофилов (эозинофильно-базофильная ассоциация). Снижено абсолютное содержание лимфоцитов. Тромбоцитоз, достигающий 600-1000*10 9 /л.

Гистохимическое исследование лейкоцитов: в нейтрофилах резко снижено содержание щелочной фосфатазы.

Биохимическое исследование крови: повышенный уровень мочевой кислоты, кальция, снижено содержание холестерина, повышена активность ЛДГ. Может повышаться уровень билирубина вследствие гемолиза эритроцитов в селезенке.

Стернальный пунктат: мозг с большим содержанием клеток. Значительно увеличено количество клеток гранулоцитарных линий. Бластов не более 10%. Много мегакариоцитов. Количество эритрокариоцитов умеренно снижено.

Цитогенетический анализ: в миелоидных клетках крови, костного мозга, селезенки выявляется филадельфийская хромосома. Этот маркер отсутствует в Т-лимфоцитах и макрофагах.

В терминальную стадию заболевания в фазу миелопролиферативной акселерации:

Общий анализ крови: значительное снижение содержания гемоглобина и эритроцитов в сочетании с анизохромией, анизоцитозом, пойкилоцитозом. Могут выявляться единичные ретикулоциты. Нейтрофильный лейкоцитоз, достигающий 500-1000*10 9 /л. Резкий сдвиг лейкоцитарной формулы влево до бластов. Количество бластов может достигать 15%, но лейкемический провал отсутствует. Резко повышено содержание базофилов (до 20%) и эозинофилов. Снижено содержание тромбоцитов. Выявляются функционально неполноценные мегатромбоциты, фрагменты ядер мегакариоцитов.

Стернальный пунктат: более значительно чем в развернутой стадии подавлен эритроцитарный росток, увеличено содержание миелобластных клеток, эозинофилов и базофилов. Уменьшено количество мегакариоцитов.

Цитогенетический анализ: в миелоидных клетках выявляется специфический маркер хронического миелолейкоза - филадельфийская хромосома. Появляются другие хромосомные аберрации, что свидетельствует о возникновении новых клонов опухолевых клеток.

Результаты гистохимического исследования гранулоцитов, биохимические параметры крови такие же, как и в развернутую стадию заболевания.

В терминальную стадию заболевания в фазу бластного криза:

Общий анализ крови: глубокое падение содержания эритроцитов и гемоглобина с полным отсутствием ретикулоцитов. Небольшой лейкоцитоз или лейкопения. Нейтропения. Иногда базофилия. Много бластов (свыше 30%). Лейкемический провал: в мазке зрелые нейтрофилы и бласты, а промежуточные созревающие формы отсутствуют. Тромбоцитопения.

Стернальный пунктат: уменьшено количество зрелых гранулоцитов, клеток эритроцитарной и мегакариоцитарной линий. Увеличено количество бластных клеток, в том числе аномальных с увеличенными, деформированными ядрами.

В гистологических препаратах лейкемид кожи выявляются бластные клетки.

Обобщенные критерии клинико-лабораторной диагностики хронического миелолейкоза:

Нейтрофильный лейкоцитоз в периферической крови свыше 20*10 9 /л.

Присутствие в лейкоцитарной формуле пролиферирующих (миелоциты, промиелоциты) и созревающих (миелоциты, метамиелоциты) гранулоцитов.

Эозинофильно-базофильная ассоциация.

Миелоидная гиперплазия костного мозга.

Снижение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов.

Обнаружение филадельфийской хромосомы в клетках крови.

Спленомегалия.

Калинико-лабораторные критерии оценки групп риска, необходимые для выбора оптимальной тактики лечения развернутой стадии хронического миелолейкоза.

В периферической крови: лейкоцитоз свыше 200*10 9 /л, бластов меньше 3%, сумма бластов и промиелоцитов больше 20%, базофилов больше 10%.

Тромбоцитоз больше 500*10 9 /л или тромбоцитопения меньше 100*10 9 /л.

Гемоглобин меньше 90 г/л.

Спленомегалия - нижних полюс селелезки на 10 см ниже левой реберной дуги.

Гепатомегалия – передний край печени ниже правой реберной дуги на 5 см и более.

Низкий риск – наличие одного из признаков. Промежуточный риск – 2-3 признака. Высокий риск – 4-5 признаков.

Дифференциальный диагноз. Проводится с лейкемоидными реакциями, острым лейкозом. Принципиальным отличием хронического миелолейкоза от похожих на него заболеваний является выявление в клетках крови филадельфийской хромосомы, сниженного содержания щелочной фосфатазы в нейтрофилах, эозинофильно-базофильная ассоциация.

План обследования.

Общий анализ крови.

Гистохимическое исследование содержание щелочной фосфатазы в нейтрофилах.

Цитогенетический анализ кариотипа клеток крови.

Биохимический анализ крови: мочевая кислота, холестерин, кальций, ЛДГ, билирубин.

Стернальная пункция и/или трепанобиопсия крыла подвздошной кости.

Лечение. При лечении больных хроническим миелолейкозом применяются следующие методы:

Терапия цитостатиками.

Введение альфа-2-интерферона.

Цитоферез.

Лучевая терапия.

Спленэктомия.

Пересадка костного мозга.

Терапию цитостатиками начинают в развернутую стадию заболевания. При низком и среднем риске применяют монотерапию одним цитостатиком. При высоком риске и в терминальную стадию заболевания назначается полихимиотерапия несколькими цитостатиками.

Препаратом первого выбора при лечении хронического миелолейкоза является гидроксимочевина, обладающая способностью подавлять митозы в лейкозных клетках. Начинают с 20-30 мг/кг/сутки per os за один прием. Еженедельно дозу корректируют в зависимости от изменений картины крови.

При отсутствии эффекта применяют миелосан по 2-4 мг в день. Если уровень лейкоцитов в периферической крови снижается наполовину доза препарата также уменьшается вдвое. Когда лейкоцитоз падает до 20*10^9/л миелосан временно отменяют. Затем переходят на поддерживающую дозу - 2 мг 1-2 раза в неделю.

Кроме миелосана можно применять миелобромол по 0,125-0,25 один раз в день 3 недели, затем поддерживающее лечение по 0,125-0,25 один раз в 5-7-10 дней.

Полихимиотерапия может осуществляться по программе АВАМП, включающей в себя введение цитозара, метотрексата, винкристина, 6-меркаптопурина, преднизолона. Существуют и другие схемы многокомпонентной терапии цитостатиками.

Применение альфа-интерферона (реаферон, интрон А) обосновывается его способностью стимулировать противоопухолевый и противовирусный иммунитет. Хотя цитостатическим действием препарат не обладает, он все же способствует лейкопении и тромбоцитопении. Альфа-интерферон назначают в виде подкожных инъекций по 3-4 млн. ЕД/м 2 2 раза в неделю в течение полугода.

Цитоферез позволяет уменьшить содержание лейкоцитов в периферической крови. Прямым показанием к применению этого метода является резистентность к химиотерапии. В срочном цитоферезе нуждаются больные с синдромом гиперлейкоцитоза и гипертромбоцитоза с преимущественным поражением головного мозга, сетчатки глаз. Сеансы цитофереза проводят от 4-5 раз в неделю до 4-5 раз в месяц.

Показанием для локальной лучевой терапии является гигантская спленомегалия с периспленитом, опухолеподобные лейкемиды. Доза гамма-лучевого воздействия на селезенку около 1 Грей.

Спленэктомия применяется при угрожающем разрыве селезенки, глубокой тромбоцитопении, выраженном гемолизе эритроцитов.

Хорошие результаты дает пересадка костного мозга. У 60% больных подвергшихся этой процедуре достигается полная ремиссия.

Прогноз. Средняя продолжительность жизни больных хроническим миелолейкозом при естественном течении без лечения 2-3,5 года. Применение цитостатиков увеличивает продолжительность жизни до 3,8-4,5 лет. Более значительное удлинение продолжительности жизни больных возможно после трансплантации костного мозга.

Хронический миелолейкоз определяется ростом и делением клеток крови, причем происходит это бесконтрольно. Проще говоря – это злокачественное заболевание крови, носящее клоновый характер, при котором онкологические клетки способны созревать до зрелых форм. Синоним хронического миелолейкоза – хронический миелоидный лейкоз, в народе его называют «белокровие».

Костный мозг продуцирует кровяные клетки, при миелолейкозе в крови образуются незрелые клетки, которые медики называют бласты, поэтому в некоторых случаях это заболевание именуется хронический миелобластный лейкоз. Бласты постепенно вытесняют здоровые кровяные клетки, и с током крови проникают во все органы человеческого организма.

Клетка человеческого организма содержит 46 хромосом. Каждая из них имеет участки, которые расположены в определенной последовательности – называются они генами. Каждый отрезок (ген) ответственен за выработку белков (только одного вида), которые нужны организму для жизнедеятельности.

Под воздействием провоцирующих факторов – радиационное излучение и прочие факторы, включая неизвестные, две хромосомы обмениваются между собой своими участками. В результате возникает изменённая хромосома, которую ученные назвали Филадельфийской (так как она была впервые обнаружена там). Известно, что эта хромосома регулирует выработку определенного белка, который вызывает мутационные процессы в клетке, то есть позволяет ей бесконтрольно делиться.

В здоровом организме часто возникают атипичные клетки, однако иммунная система быстро их уничтожает. Но ген филадельфийской хромосомы придает ей устойчивость, и защитные силы организма не могут ее уничтожить. В результате через некоторое время количество изменённых клеток превышает численность здоровых и неизменных, так развивается хронический миелолейкоз.

Причины развития заболевания

До конца этиология ХМЛ на сегодняшний день еще не изучена, ученые всего мира бьются над этим вопросом, как только причина заболевания будет раскрыта, от этого недуга появится исцеление. Все клетки берут свое начало из стволовых клеток, которые в основном локализуются в костном мозге, после того, как их созревание заканчивается, клетки приступают к своим функциям.

Лейкоциты – защищают от инфекции, эритроциты осуществляют доставку кислорода и прочих веществ ко всем клеткам, тромбоциты – не допускают кровотечений, образуя сгустки. Бесконтрольно делиться начинает как правило, именно лейкоцитарная клетка, однако, при этом не все клетки созревают, поэтому в кровяном русле оказывается большое количество зрелых и незрелых клеток.

В настоящее время известны лишь косвенные причины, по которым развивается болезнь:

Стволовые клетки меняют свою структуру, эта мутация постепенно прогрессирует, и в результате клетки крови становятся патологическими. Они так и называются «патологические клоны». Цитостатические препараты не могут устранить их или прекратить их деление.
Вредные химические вещества.
Радиация. Иногда у больных, которые принимали лучевую терапию для лечения других злокачественных опухолей, диагностируется хронический миелолейкоз.
Длительное воздействие на организм цитостатических препаратов, которые также применяются для лечения раковых заболеваний. Есть целый список препаратов, которые могут провоцировать хронический миелолейкоз.
Синдром Дауна.
Патологическое воздействие ароматических углеводов.
Вирусы.

Однако, все эти причины не могут дать полной картины этиологии заболевания, так как являются лишь косвенными, истинная причина науке пока не известна.

Виды лейкоза

Миелолейкоз различают по характеру течения и по типу патологических клеток. По течению болезни различают острую и хроническую форму. Хронический миелолейкоз характеризуется более медленным развитием патологии, а также при этом в крови происходят определенные изменения, чего не случается в острой форме.

По клеточному составу лейкоз делится на:

промиелоцинтарный;
миеломоноцитарный, который в свою очередь тоже делится на несколько подвидов;
миеломонобластный;
базофильный;
мегакариобластный;
эритроидные лейкозы.

Что касается хронической формы, то она подразделяется на ювенильный, миелоцинтраный, миеломоноцинтарный (ХММЛ), нейтрофильный и первичный.

Хронический миеломоноцитарный лейкоз отличается от хронического миелолейкоза тем, что клонируются самые крупные лейкоциты (моноциты), которые не имеют гранул, и попадают в кровь еще незрелыми.

Стадии хронического миелолейкоза

Хронический миелолейкоз протекает в три стадии:

начальная;
развернутая;
терминальная.

Если на начальной стадии заболевания больной не получает адекватного лечения, то миелолейкоз постепенно проходит все три стадии, однако, при своевременном и правильном лечении, заболевание можно затормозить на начальной или развернутой стадии.

Хроническая (начальная) стадия может наблюдаться длительное время, при этом симптоматика практически отсутствует и определить наличие патологии можно только сдав анализ крови. Пациент может ощущать лишь некоторое недомогание, на которое как правило, внимание не обращается. Иногда после приема пищи может ощущаться перенасыщение, которое возникает из-за увеличения селезенки.

Фаза акселерации (развернутая стадия) – это следующая стадия заболевания. С ее наступлением клинические признаки становится более ярко выражены, это свидетельствует о том, что лейкемический процесс развивается. У больного появляется обильное потовыделение, упадок сил, поднимается температура, снижается вес, появляются боли в левом боку под ребрами. Кроме того, могут появиться сердечные боли, аритмия – это говорит о том, что процесс перешел на сердечно-сосудистую систему.

Финальная стадия заболевания – терминальная (бластный криз). Состояние больного резко ухудшается, температура продолжает подниматься и уже не опускается до нормальных отметок. В этой стадии организм больного уже не реагирует на медикаментозное лечение, часто к процессу присоединяются инфекции, они, как правило, и становятся причинами летального исхода.

Клиническая картина

Хроническая форма миелолейкоза диагностируется в 15% всех случаев заболевания. При диагнозе хронический миелолейкоз, симптомы сначала не выраженные, заболевание может продолжаться бессимптомно около 4-5 лет, в некоторых случаях до 10 лет. Первым ярким симптомом, на который человек может обратить внимание, является повышение температуры без видимых на то причин. Повышение температуры происходит по причине увеличения селезенки и печени, что может вызывать некоторые болевые и дискомфортные ощущения в правом и левом боку.

При пальпации органы болезненны. Если базофилы в крови значительно повышаются, у больного может появиться кожный зуд и ощущение жара, при близости терминальной стадии могут возникнуть суставные боли. В некоторых случаях существует риск инфаркта селезенки, если имеется поражение мозговых центров, то возможны параличи. Лимфоузлы увеличены.

Одной из форм хронического миелолейкоза является ювенильный миелоз. Он диагностируется у детей дошкольного возраста. Острой формы это заболевание не имеет, и симптоматика нарастает постепенно:

ребенок не активен;
часто болеет инфекционными заболеваниями;
имеет плохой аппетит и плохо набирает вес;
развитие затормаживается;
нередко наблюдаются носовые кровотечения.

Диагностика заболевания

Чаще всего заподозрить заболевание помогает анализ крови, кроме того, врача может насторожить гепатомегалия и увеличение селезенки. Гематолог может направить больного на УЗИ и на генетическое исследование.

Кровь больного подвергается следующей диагностике:

общий анализ;
биохимический;
цитогенетический;
цитохимический.

Развёрнутый анализ крови помогает проследить динамику клеточного состава. Если у больного начальная стадия заболевания, то происходит оценка здоровых, зрелых кровяных клеток и выясняется количество незрелых кровяных структур. При акселеративной стадии анализ показывает увеличение незрелых кровяных телец и резкое изменение уровня тромбоцитов. Когда бласты достигают 20%, то можно сказать, что наступила финальная стадия заболевания.

Биохимический анализ определяет уровень мочевой кислоты и другие показатели, которые характерны для хронического миелолейкоза. Цитохимия проводится для дифференциации хронической формы лейкоза от других форм заболевания.

При цитогенетическом исследовании специалисты выявляют в кровяных клетках атипичные хромосомы. Это необходимо не только для плавильного диагноза, но и для прогнозирования течения болезни.

Биопсия – нужна для выявления атипичных клеток, специалист для проведения анализа берет материал из бедренной кости. УЗИ, КТ и МРТ дают представление о размерах печени и селезенки, что также помогает отличить хроническую форму заболони от лейкозов других форм.

Лечение заболевания

При диагнозе хронический миелолейкоз, лечение определяется в соответствии со стадией заболевания. Если гематологические и симптоматические проявления выражены не ярко, то специалисты рекомендуют полноценное питание, витаминотерапию, общеукрепляющие мероприятия, а также регулярное обследование. Иными словами, выбирается тактика слежения за недугом и укрепление иммунных сил организма.

Некоторые врачи говорят о положительной динамике течения заболевания при использовании интерферона.Если больного беспокоят носовые (или другие) кровотечения или он стал чаще болеть инфекционными заболеваниями, то одних только укрепляющих мероприятий будет недостаточно, необходимо принимать более агрессивное лечение.

На более поздних этапах заболевания применяются цитостатики, которые осуществляют блокировку роста всех клеток. Это по своей сути клеточные яды, конечно они подавляют рост онкологических клеток, но и вызывают тяжелые побочные реакции организма. Это и тошнота, и плохое самочувствие, и выпадение волос, и воспалительные процессы в кишечнике и желудке. Практикуется пересадка костного мозга, переливание крови. В некоторых случаях трансплантация костного мозга может полностью излечить больного, однако, для успеха этой операции необходим абсолютно совместимый с больным донор костного мозга.

Лечить миелолейкоз самостоятельно или при помощи средств народной медицины невозможно. Лекарственные травы помогают только укреплять организм больного и повышать его иммунитет. В финальной стадии заболевания назначаются препараты, которые применяются при острых лейкозах.

Исследования, проведенные в конце прошлого века, доказали, что Иматиниб (Гливек) может привести к гематологической ремиссии. Это происходит благодаря тому, что в крови исчезает филадельфийская хромосома, которая и является причиной развития хронического миелолейкоза. На сегодняшний момент накоплен сравнительно небольшой опыт, чтобы можно было обсуждать недостатки и достоинства этого препарата. Но можно с уверенностью сказать, что он превосходит ранее известные медикаментозные средства, которые использовались для лечения хронического миелолейкоза.

В крайних случаях больному удаляют селезенку, как правило, такое вмешательство проводят при бластном кризе. После удаления кроветворного органа, течение заболевания улучшается, а также повышается эффективность медикаментозного лечения.

При условии, что уровень лейкоцитов предельно высоко возрастает, больным проводят лейкоферез. По сути эта процедура похожа на очищение плазмы. Часто эту процедуру назначают в комплексе с медикаментозным лечением.

Прогнозы для жизни

Прогноз при хроническом течении болезни неблагоприятный, так как это заболевание относится с опасным для жизни недугам. Летальный исход чаще всего наступает в акселеративной и в финальной стадии заболевания. Продолжительность жизни в среднем у больных составляет 2 года.

После бластного криза больные погибают примерно через полгода, но если удается добиться ремиссии, то срок жизни увеличивается о года. Однако, сдаваться не стоит, в какой бы стадии не протекало заболевание, шанс продлить жизнь есть всегда. Возможно в статистику не включаются единичные случаи, когда ремиссия продолжалась годы, к тому же ученые не перестают проводить исследования, и быть может очень скоро появится новая методика эффективного лечения хронического миелолейкоза.

Хронический миелолейкоз (хронический миелоидный лейкоз) — гематобластоз, образующийся из клеток ранних предшественниц миелопоэза, дифференцирующихся до зрелых форм, морфологическим субстратом которого являются созревающие гранулоциты (нейтрофилы).

Этиология и патогенез

Этиология и патогенез соответствуют таковым для всех гематобластозов. В своем развитии болезнь последовательно проходит моноклоновую (доброкачественную) и поликлоновую (злокачественную) стадии. Причем безграничная опухолевая прогрессия развивается преимущественно в гранулоцитарном ростке кроветворения, а иногда (редко) сочетается с увеличенной генерацией мегакариоцитов.

У большинства больных (95%) в клетках-предшественницах гранулопоэза, в гранулоцитах, моноцитах, а также эритрокариоцитах и мегакариоцитах выявляется аномальная филадельфийская хромосома (Ph-хромосома), несущая реципрокную транслокацию t(9;22). Характерным является ее отсутствие в лимфоцитах.

На примере хронического миелоидного лейкоза впервые была показана связь злокачественного заболевания с конкретной генетической аномалией. В случае данного заболевания такой характерной аномалией является хромосомная транслокация, которая проявляется присутствием в кариотипе так называемой филадельфийской хромосомы, которая была описана исследователями П.Ноуеллом (Пенсильванский университет) и Д.Хангерфордом (Онкологический центр Фокса Чейза) в 1960 году в Филадельфии (штат Пенсильвания, США).

При этой транслокации, участки 9-й и 22-й хромосом меняются местами. В результате, фрагмент гена BCR из хромосомы 22 и ген ABL из хромосомы 9 объединяются в аномальный слитый ген BCR-ABL. Продуктами этого аномального слитого гена могут быть белки с молекулярной массой 210 (p210) или, реже, 185 кДа (p185). Так как в норме белок ABL содержит тирозинкиназный домен и управляет выработкой фермента тирозинкиназы, то продукт мутантного гена также является тирозинкиназой, но неправильной.

Белок BCR-ABL взаимодействует с одной из субъединиц клеточного рецептора к интерлейкину 3. Транскрипция гена BCR-ABL происходит непрерывно и не нуждается в активации другими белками. BCR-ABL активирует сигнальный каскад, контролирующий клеточный цикл, ускоряя деление клеток. Более того, белок BCR-ABL подавляет репарацию ДНК, вызывая неустойчивость генома и делая клетку более восприимчивой к дальнейшим генетическим аномалиям.

Активность BCR-ABL — патофизиологическая причина хронического миелолейкоза. Продукция BCR-ABL-зависимой тирозинкиназы играет ключевую роль в лейкозном перерождении клеток. Постоянная высокая тирозинкиназная активность приводит к безудержному размножению клеток, блокированию их запрограммированного старения и гибели, увеличению выхода лейкозных клеток из костного мозга в кровь.

По мере изучения природы белка BCR-ABL и его тирозинкиназной активности, была разработана таргетная (целевая) терапия, позволяющая специфически ингибировать эту активность. Ингибиторы тирозинкиназ могут способствовать полной ремиссии болезни, что ещё раз подтверждает ведущую роль BCR-ABL в развитии заболевания

В отличие от острого миелоидного лейкоза, при хроническом миелоидном лейкозе образуются зрелые белые кровяные клетки и тромбоциты, которые полностью выполняют свои функции. Это важное отличие от острого лейкоза объясняет менее тяжелое начальное течение хронического миелоидного лейкоза.

Непосредственная причина, вызывающая транслокацию BCR-ABL, практически не известна. Влияние каких-либо вредных экологических факторов, наследственности или пищевых веществ на повышение частоты заболевания не выявлено.

У части пациентов причиной такой мутации является воздействие очень высоких доз радиации. Этот эффект наиболее подробно изучен у японцев, переживших ядерную бомбардировку в период Второй мировой войны. У выживших людей после ядерной бомбардировки было выявлено повышение частоты заболевания в 30-50 раз, причем пик заболеваемости отмечался в сроки от 5 до 12 лет после лучевого воздействия. Небольшое повышение риска имеет место также у некоторых пациентов, получивших высокие дозы лучевой терапии для лечения других видов рака.

Предполагается, что в большинстве случаев причиной хронического миелоидного лейкоза может являться внутренняя генетическая нестабильность.

Симптомы и диагностика

Клинико-гематологическая картина заболевания включает развернутую (доброкачественную) и терминальную (злокачественную) стадии.

Начальный период болезни

Начальный период заболевания протекает бессимптомно. Хронический миелолейкоз можно заподозрить при наличии нейтрофильного лейкоцитоза (до 15х10 9 /л) со сдвигом до единичных миелоцитов и метамиелоцитов, что, как правило, сопряжено с умеренным увеличением селезенки, обнаруживаемой при ультразвуковом исследовании. Селезенка в этих случаях обычно не пальпируется. Ранняя диагностика заболевания возможна по обнаружению Ph-хромосомы. Клиническая манифестация заболевания наступает в период генерализации опухоли по костному мозгу с миелоидной пролиферацией в другие органы.

Развернутая стадия болезни

В развернутую стадию болезни наблюдаются общие симптомы, обусловленные интоксикацией: потливость, общая слабость, субфебрильная лихорадка, одышка при ходьбе, быстрая утомляемость, постепенное снижение массы тела. С проявлениями миелопролиферативного синдрома связаны боли в костях, чувство тяжести и боли в правом и левом подреберьях.

Увеличение печени и особенно селезенки являются характерными признаками хронического миелолейкоза. Спленомегалия наблюдается у 95% больных и, как правило, коррелирует с прогрессированием лейкоцитоза. Постепенно селезенка становится плотной, безболезненной, край ее закруглен, на нем четко определяется инцизура. Гиперурикемический синдром развивается вследствие повышенного распада опухолевых клеток и характеризуется высоким содержанием в крови мочевой кислоты и формированием конкрементов в почках.

Высокий лейкоцитоз (более 300х10 9 /л) может быть причиной лейкостаза и нарушений кровообращения в головном мозге, а также в стенках желудочно-кишечного тракта, что нередко осложняется кровотечениями и ДВС-синдромом. Лимфатические узлы в этот период, как правило, не изменены. Иногда встречается их умеренное увеличение (до 1 см).

В периферической крови в развернутой стадии обнаруживается высокий (до 50х10 9 /л и более) нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы до единичных промиелоцитов и метамиелоцитов. Характерно наличие базофилии или эозинофилии, а иногда базофильно-эозинофильной ассоциации, у 25-30% больных выявляется тромбоцитоз (до 2000х10 9 /л), а также единичные эритрокариоциты. Анемия не характерна для этой стадии, содержание гемоглобина не менее 100 г/л.

Пунктат костного мозга в развернутую стадию богат клеточными элементами. Изменения в миелограмме характеризуются замещением нормального миелопоэза патологическим гранулоцитарным клоном, в результате чего соотношение лейкоциты/эритроциты возрастает до 20/1. Отмечается также гиперплазия мегакариоцитарного ростка, степень которой коррелирует с тромбоцитозом в периферической крови.

Гистологическая картина трепанобиоптата характеризуется выраженным рассасыванием костной ткани. Жировые клетки вытеснены гранулоцитами. Костно-мозговые полости заполнены элементами гранулоцитарного ряда на различных стадиях созревания с большим количеством нейтрофилов. Эритропоэз сохранен. Мегакариоцитарный росток гиперплазирован.

При цитохимическом анализе выявляется значительное падение активности щелочной фосфатазы в зрелых нейтрофилах, что является характерным признаком хронического миелолейкоза. Активность миелопероксидазы снижена как в зрелых нейтрофилах, так и в промиелоцитах и миелоцитах.

В пунктате селезенки обнаруживается пролиферация миелоидных клеток. При цитогенетическом анализе в 95-96% случаев обнаруживается аномальная Ph-хромосома — t(22;9).

Терминальная стадия болезни

Трансформация развернутой стадии болезни в терминальную стадию происходит постепенно, особенно у больных, получающих цитостатическую терапию. У больных развивается тотальная миелоидная пролиферация костного мозга, печени, селезенки, лимфоузлов и других органов и тканей. Наблюдается стойкая лихорадка, прогрессирует общая слабость, снижается масса тела. Выявляется дальнейшее увеличение печени и в более быстром темпе — селезенки, а также периферических лимфатических узлов.

Характерным признаком терминальной стадии является возникновение лейкемидов в коже, которые способны метастазировать как по коже, так и в другие органы. Лейкемиды имеют коричневатую или розовую окраску, слегка приподнимаются над кожей, имеют плотную консистенцию, безболезненные при пальпации.

В периферической крови в терминальной стадии обнаруживаются анемия, тромбоцитопения, иногда — лейкоцитопения. Эти изменения служат достоверными "маркерами" наступления терминального периода. Нередко наблюдается значительная базофилия, представленная как зрелыми, так и молодыми формами (до бластов). Закономерным проявлением терминальной стадии является прогрессирующее нарастание в крови процента бластных форм. Этому процессу часто предшествует "омоложение" лейкоцитарной формулы — возрастает процент промиелоцитов и метамиелоцитов.

Бластный криз

Значительная активация процесса миелоидной пролиферации приводит к возникновению бластных кризов, которые следует расценивать как клинико-гематологическое ухудшение течения терминальной стадии. Ранним признаком наступающего бластного криза является формирование резистентности к цитостатической терапии.

Клинически бластный криз характеризуется сильными болями в костях и суставах, высокой лихорадкой без признаков инфекции, геморрагическим синдромом (кожными проявлениями, различными кровотечениями), увеличением лимфоузлов с очагами саркомного роста, которые также могут развиваться в любых органах и сопровождаются нарушением их функции. Отмечается прогрессирующее похудание, быстрое увеличение селезенки, в которой нередко возникают очаги инфарктов. При этом орган становится резко болезненным при пальпации, над ним может выслушиваться шум трения брюшины. Тяжесть течения криза усугубляется инфекциями, что связано с падением фагоцитарной активности нейтрофилов, уровня лизоцима и β-лизинов в сыворотке крови.

Гемограмма в периоде бластного криза характеризуется значительным увеличением промиелоцитов — более 10%, миелобластов — до 60% и выше, среди которых могут быть лимфобласты (30%) и мегакариобласты (10%), которые могут поступать в кровь и из их "селезеночной" фракции.

В процессе бластного криза основная масса клеток миелограммы представлена различными формами бластов: преимущественно миелобластами, или лимфобластами, или миеломонобластами, или монобластами, эритробластами, мегакариобластами. Конкретная гематологическая форма бластного криза устанавливается с помощью цитохимического и цитогенетического анализа. Выделяют три варианта бластного криза: миелобластный, эритробластный и лимфобластный.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз хронического миелолейкоза проводится прежде всего с лейкемоидными реакциями миелоидного типа и с сублейкемическим миелозом.

Лейкемоидные реакции миелоидного типа встречаются при туберкулезе, сепсисе, лекарственных интоксикациях, злокачественных опухолях с метастазами в костный мозг, крупозной пневмонии. В гемограмме выявляется лейкоцитоз различной степени со сдвигом нейтрофильного ряда до единичных промиелоцитов и миелоцитов. В отличие от хронического миелолейкоза отмечается отсутствие базофильно-эозинофильной ассоциации и лейкозной бластемии.

В миелограмме при лейкемоидной реакции отсутствует выраженная клеточная пролиферация, а также патологическая бластная трансформация, при раке могут обнаруживаться клетки злокачественной опухоли. Лейкемоидные реакции протекают без очагов экстрамедуллярного кроветворения и исчезают после ликвидации причинного фактора.

Сублейкемический миелоз встречается у лиц старше 40 лет, имеет варианты доброкачественного (хронического) и злокачественного (острого) течения. У большинства больных обнаруживается выраженная спленомегалия, у 50% — гепатомегалия. Могут развиваться синдром портальной гипертонии, анемия, геморрагический синдром, инфекционные осложнения.

В гемограмме при сублейкемическом миелозе выявляется нейтрофильный лейкоцитоз — 20-30х10 9 /л, со сдвигом до миелоцитов, иногда встречаются единичные миелобласты, у 50% больных — тромбоцитоз, у большинства больных — нормохромная анемия, анизоцитоз, пойкилоцитоз, эритрокариоцитоз. Активность щелочной фосфатазы, в отличие от больных хроническим миелолейкозом, в зрелых нейтрофилах не снижена.

Аспирация костного мозга затруднена. В миелограмме увеличен процент незрелых форм нейтрофилов, при гистологическом исследовании обнаруживается, в отличие от хронического миелолейкоза, массивное разрастание костной ткани, уменьшение объема и полостей костного мозга, заполненных фиброзной тканью. На рентгенограмме костей (таз, позвонки, трубчатые кости) утрачена нормальная трабекулярная структура, кортикальный слой утолщен, костные полости облитерированы. При хроническом миелолейкозе эти изменения не выражены.

Прогноз и категории риска

Выделение в популяции больных хроническим миелолейкозом групп с различными категориями риска имеет большое значение в оценке дальнейшего течения заболевания, в выборе адекватной химиотерапии и прогнозе ее результатов.

Согласно современным исследованиям наиболее значимыми неблагоприятными прогностическими факторами (в периоде установления диагноза) являются:

содержание гемоглобина в эритроцитах менее 100 г/л;
уровень бластемии и бластоза костного мозга выше 3%;
степень спленомегалии — на 5 и более сантиметров ниже края реберной дуги;
эозинофилия в крови выше 4%.

К категории низкого риска принадлежат больные, не имеющие данных признаков, промежуточного риска — имеющие 1 — 2 фактора, высокого риска — 3 и более. Средняя продолжительность жизни больных с низким и промежуточным риском составляет 3 — 4 года.

Основная причина смерти — бластный криз (90%), вторая причина — быстрое прогрессирование лейкоза. Полное выздоровление возможно только у отдельных больных, которым была произведена трансплантация костного мозга.

Лечение

Цель современной терапии — максимальное подавление Ph-положительного опухолевого клона и восстановление нормального кроветворения. Достижение полного цитогенетического ответа и большого молекулярного ответа - это ранние благоприятные прогностические признаки длительной выживаемости без прогрессирования при условии продолжения постоянной терапии. Лечение может проводиться в амбулаторных условиях.

Выбор методов терапии определяется стадией заболевания и категорией прогностического риска. В настоящее время существует три метода лечения, которые способны улучшить прогноз при хроническом миелобластном лейкозе:

терапия ингибиторами тирозинкиназ (препараты таргетной терапии),
терапия интерфероном-альфа,
трансплантация костного мозга от совместимого донора.

До появления препаратов таргетной терапии первичным лечением была химиотерапия такими препаратами как гидроксимочевина, бусульфан и цитарабин. Химиотерапия в высоких дозах также назначается для уничтожения клеток костного мозга перед предстоящей трансплантацией.

Терапия ингибиторами тирозинкиназы

В настоящее время основным и наиболее эффективным методом лечения хронического миелобластного лейкоза является целенаправленная (таргетная) терапия ингибиторами тирозинкиназы, которая у большинства пациентов позволяет добиться хорошего и продолжительного контроля заболевания. Лечение ингибиторами тирозинкиназы существенно изменило прогноз этого тяжелого заболевания, улучшив общую выживаемость в несколько раз и сделав возможной перспективу максимального подавления лейкозного клона.

Иматиниб (Гливек) - это новый тип противоракового препарата, который представляет собой молекулу, которая встраивается в участок ABL-тирозинкиназы и прерывает бесконтрольное размножение лейкозных клеток. Препарат блокирует (ингибирует) фермент тирозинкиназу, заставляющий стволовые клетки проходить пролиферацию в патогенные лейкоциты. В настоящее время, кроме препарата Иматиниб, используются еще два других препарата из этой группы: Дазатиниб (Спрайсел) и Нилотиниб (Тасигна).

Эффективность Иматиниба была многократно показана в ряде международных исследований. Крупное рандомизированное клиническое исследование IRIS (International Radomized Study IFN + Ara - C vs Imatinib) показало, что при лечении Иматинибом больных, ранее не получавших терапию хронического миелобластного лейкоза, полная клинико-гематологическая ремиссия достигается у 95% пациентов, полная цитогенетическая ремиссия - у 76%. После 54 мес наблюдения у 93% больных, начавших лечение Иматинибом в хронической фазе, не было отмечено каких-либо признаков прогрессирования, а выживаемость составила 90%. У 84% пациентов не было признаков гематологического или цитогенетического рецидива.

Иматиниб является препаратом первой линии терапии хронического миелолейкоза и доступен российским пациентам для бесплатного лечения в рамках программы льготного лекарственного обеспечения. Таргетная терапия Иматинибом назначается сразу же после постановки диагноза хронического миелобластного лейкоза. Эта терапевтическая инновация привела к быстрому и значительному прогрессу в лечении болезни, а также к важным изменениям в тактике ведения больных.

Прием Иматиниба следует продолжать, даже если все анализы указывают на ремиссию заболевания. Если болезнь резистентна к Иматинибу с самого начала лечения или если резистентность развилась во время приема препарата, то врач может рассмотреть возможность перевести пациента на другое лекарство из группы препаратов таргетной терапии (Дазатиниб, Нилотиниб) или перейти к другим методам лечения.

Терапия альфа-интерфероном

В раннем периоде (в течение 12 месяцев после установления диагноза) может быть назначена терапия препаратами альфа-интерферона (α-интерферон). Альфа-интерферон назначается после предварительной нормализации лейкоцитоза с помощью гидроксимочевины. Использование альфа-интерферона в случае успеха существенно замедляет развитие болезни.

В ходе лечения доза альфа-интерферона повышается: 1 неделя — 3 млн МЕ в день, 2 неделя — 5 млн МЕ в день, в последующие дни дозу препарата постепенно увеличивают до максимально переносимой (6-10 млн МЕ). Лечение длительное, с контролем гемограммы (1 раз в неделю), миелограммы (1 раз в полгода) и с цитогенетическими исследованиями. У 86% больных достигается полная гематологическая ремиссия.

В группах больных среднего и высокого риска монотерапия альфа-интерфероном менее эффективна и требует сочетания с цитостатиком (цитарабин, цитозар). Интерферонотерапия в терминальную стадию неэффективна.

Лечение альфа-интерфероном может сопровождаться побочными действиями: ознобом, лихорадкой, анорексией, которые предупреждаются приемом парацетамола. В поздние сроки лечения возможны формирование депрессии, нарушения функций печени и почек, алопеции. Они корригируются снижением дозы препарата или его временной отменой.

Трансплантация костного мозга

Аллогенная трансплантация костного мозга в развернутой хронической стадии болезни обеспечивает развитие полной клинико-гематологической ремиссии у 70% больных в возрасте до 50 лет. У пациентов молодого возраста в ранний период развернутой стадии с помощью данного метода нередко удается добиться полного излечения.

Цель трансплантации костного мозга - полностью заменить больной костный мозг пациента на здоровый костный мозг, не содержащий клетки с мутацией филадельфийской хромосомы. Высокодозная химиотерапия назначается перед трансплантацией костного мозга для того, чтобы полностью уничтожить кроветворные клетки в костном мозге. Затем стволовые клетки донора вводятся в кровь пациента. Пересаженные стволовые клетки дают рост новым, здоровым клеткам крови.

К значительным ограничениям трансплантации костного мозга относятся высокая вероятность ранней летальности (20 — 40%) от осложнений и отсутствие гистосовместимого донора (до 70%).

Лечение гидроксимочевиной или бусульфаном

Для лечения больных, не отвечающих на ингибиторы тирозинкиназы, интерферонотерапию и не являющимися кандидатами для трансплантации, используются гидроксимочевина (гидреа) или бусульфан (миелосан, милеран).

Доза гидреа определяется исходным лейкоцитозом: при уровне выше 100х10 9 /л она составляет 50 мг/кг ежедневно внутрь, при лейкоцитозе 40-100х10 9 /л — 40 мг/кг, при числе лейкоцитов 5-15х10 9 /л — 20 мг/кг. При положительном эффекте лечения лейкоцитоз снижается до 3-7х10 9 /л, поддерживающая терапия осуществляется низкими дозами (10 мг/кг ежедневно) гидреа.

Миелосан назначается при лейкоцитозе 30-50х10 9 /л в дозе 2-4 мг/сут, при числе лейкоцитов 60-150х10 9 /л — по 6 мг/сут, в случаях с лейкоцитозом выше 150х10 9 /л — по 8 мг/сут. Общая курсовая доза препарата составляет 250-300 мг. В режиме поддерживающей терапии миелосан используется по 2-4 мг 1 раз в неделю. При лечении нередко развиваются осложнения: длительная миелосупрессия, легочный и костномозговой фиброз, гиперпигментация.

Лучевая терапия

Лучевая терапия (облучение селезенки) применяется в качестве первичного лечения хронического миелолейкоза, когда основным клиническим симптомом является спленомегалия, а число лейкоцитов в крови превышает 100х10 9 /л. Облучение прекращают при снижении лейкоцитоза до 7-10х10 9 /л.

Хирургическое вмешательство

В некоторых случаях есть необходимость удаления селезенки, как часть комплексного лечения хронического миелолейкоза. Спленэктомия, как правило, является вынужденной мерой. Ее осуществляют при разрыве селезенки, при выраженном гиперспленизме с развитием гемолитической анемии и тромбоцитопении, а также в случаях повторных инфарктов селезенки без явлений бластной трансформации в костном мозге.

Лечение в терминальную стадию болезни

Лечение в терминальную стадию производится в соответствии с вариантами бластных кризов. При миелобластном и эритробластном вариантах криза проводят такое же лечение, как и при острых миелоидных лейкозах. У больных с лимфоидным вариантом криза применяются программы лечения острого лимфобластного лейкоза, содержащие преднизолон, винкристин, даунорубицин, L-аспарагиназу.

В качестве поддерживающей терапии используются программы COAP (циклофосфан, винкристин, цитарабин, преднизолон) с частотой 1 курс в 3 месяца и с постоянным приемом между курсами 6-меркаптопурина (ежедневно) и метотрексата (1 раз в неделю). Трансплантация костного мозга в периоде бластного криза неэффективна.

Наряду с базисной терапией проводится дополнительное лечение, направленное прежде всего на коррекцию осложнений: инфекционных (антибактериальные средства), геморрагических (тромбоцитарная масса), анемических (переливание эритроцитарной массы). Кроме этого, широко используются дезинтоксикационные и общеукрепляющие средства.

Критерии эффективности лечения

Полная ремиссия. Нормализация клинических проявлений заболевания, уровень лейкоцитов не выше 9х10 9 /л, нормальная лейкоцитарная формула, нормальный уровень гемоглобина и тромбоцитов. Клетки костного мозга с транслокацией t(9;22) при цитологическом исследовании отсутствуют.

Частичная ремиссия. Исчезновение основных симптомов заболевания, умеренная спленомегалия, уровень лейкоцитов больше 10х10 9 /л, число тромбоцитов менее 350х10 9 /л. При цитологическом исследовании клеток костного мозга с транслокацией t(9;22) около 35%, их увеличение до 36 — 85% свидетельствует о минимальном ответе на лечение.

Отсутствие ремиссии. Спленомегалия, уровень лейкоцитов больше 20х10 9 /л, количество клеток в костном мозге с транслокацией t(9;22) больше 86%.

Виды ответа на терапию

Гематологический ответ характеризуется началом нормализации состава крови и уменьшением размеров селезенки. Достижение гематологического ответа важно, но оно не гарантирует, что болезнь полностью контролируется.
Цитогенетический ответ характеризуется полным или частичным исчезновением транслокации (полное или частичное отсутствие филадельфийской хромосомы).
Молекулярный ответ на лечение определяет степень исчезновения белка BCR-ABL.

20.10.2017

При поражении гранулоцитарного ростка диагностируется хронический миелолейкоз. Он относится к категории миелопролиферативных злокачественных недугов. Его течение не сопровождается характерными проявлениями.

Чем раньше будет начато подходящее лечение, тем положительным для пациента будет прогноз на жизнь. Лечение выбирается в зависимости от анамнеза и результатов диагностики.

Что это такое?

Хронический миелобластный — опухолевое новообразование, которое формируется из миелоидных клеток. Развивается недуг бессимптомно. Для окончательной постановки диагноза требуется выполнить костно-мозговую пробу наряду с анализом крови.

Первые подозрения вызывает высокий уровень в крови гранулоцитов – одной из форм лейкоцитов. Процесс их формирования протекает в костно-мозговом веществе, после они массово устремляются в кровь в незрелом состоянии.

Причины развития заболевания

Хронический миелоидный лейкоз, как и причины, провоцирующее нарушение, изучены недостаточно хорошо.

Специалисты провоцирующих факторов называют такое:

действие радиации в небольших количествах;
прием лекарственных препаратов, цитостатиков;
влияние химических веществ, электромагнитного излучения и вирусов;
наследственные нарушения хромосомного характера.

На фоне нарушений хромосомного состава в клетках, из которых составлен красный костный мозг, формируется новая ДНК, отличающаяся не характерной структурой. Потом злокачественные клетки заменяют нормальные.

Они попадают в кровь, не успевая трансформироваться в полноценные лейкоциты. В этом случае лейкоциты перестают выполнять свои обязанности.

Патогенез и этиология заболевания

Для хронического миелоидного лейкоза специалисты установили взаимосвязь с нарушениями генетического плана. Почти во всех случаях имеет место транслокация хромосомная в качестве причины развития недуга. Эта проблема известна в качестве филадельфийской хромосомы.

Она предполагает замену 9 участка хромосом 22-м и наоборот. В конечном итоге происходит формирование открытой рамки считывания с высокой устойчивостью. Это не только повышает скорость процессов деления клеток, но и уменьшает восстановительные механизмы для ДНК. Указанный процесс повышает вероятность развития аномалий генетического плана.

Другой фактор, который играет роль в формировании филадельфийской хромосомы для больных, у которых диагностирована миелоидная форма лейкоза в хроническом течении – реакция с химическими соединениями, с ионизирующим облучением. Это приводит к мутации, в результате формируется пролиферация для стволовых полипотентных клеток по усиленному типу. В процесс вовлекаются зрелые гранулоциты и составные элементы крови.

Патологический процесс характеризуется стадийным течением. На начальном его этапе происходит усугубление имеющихся негативных изменений, но общее состояние человека остается удовлетворительным. На следующем этапе проблема проявляет себя, формируются такие недуги, как тромбоцитопения, серьезная анемия.

Серьезная стадия – бластный криз, когда происходит пролиферация бластных клеток экстрамедуллярного типа. Поставляют их органы и системы организма, в том числе кожа, кости и цнс, лимфатические узлы. На этом этапе будет ухудшение состояния человека, развиваются осложнения, больной погибает.

Последовательность стадий развития недуга бывает разной. Это касается ситуаций, когда на смену хронической фазе приходит завершающая, бластный криз, минуя акселерацию.

Фазы развития недуга

Специалисты выделяют три фазы при миелолейкозе:

хроническая;
акселеративная;
терминальная (бластный криз).

Продолжительность хронической стадии составляет порядка 4 лет. Основная масса больных именно на этом этапе узнает о своем недуге. Для нее характерно постоянство, минимальные проявления недуга.

Обнаруживается проблема при сдаче крови – результаты исследований наводят на подозрения. На внешние проявления внимания не обращают.

Вторая стадия – акселеративная. Патологические процессы становятся явными и стремительными, количество лейкоцитов в незрелой форме возрастает. Занимает это около полутора лет. Чтобы повысить вероятность возвращения состояния больного к хронической стадии, нужно подобрать подходящее лечение.

Острая фаза заболевания – бластный криз. Продолжительность составляет несколько месяцев, после чего наступает летальный исход. На этом этапе происходит полное замещение злокачественными клетками нормальных составляющих костного мозга.

Характерная симптоматика

Симптомы хронического миелобластного лейкоза могут быть различными в зависимости от стадии и степени течения патологического процесса. Специалисты выделяют и определенные общие проявления.

Миелоидная форма проявляет себя в отсутствии аппетита и вялости наряду с сильным уменьшением массы тела. Увеличивается в размерах селезенка и печень, отмечается ряд геморрагических проявлений.

К числу перечисленных проявлений добавляются:

гиперпотливость в ночное время;
костные боли;
явная кровоточивость;
бледность кожных покровов.

Проявления заболевания в хронической стадии

Миелоидная форма в хронической стадии имеет проявления:

хроническая усталость с явным ухудшением самочувствия, сопровождающееся потерей веса и бессилием;
нехарактерная эрекция, сильные боли;
быстрое насыщение от пищи, что объясняется разрастанием селезенки;
боли в левой части живота;
тромбообразование, и одышка отмечаются редко.

Проявления заболевания на акселерационной стадии

На этом этапе симптомы становятся более явными, патологический процесс усугубляется.
По результатам лабораторных исследований крови проявляется развивающаяся анемия, которая не корректируется медикаментами. Анализ позволяет определить нарастание численности лейкоцитарных элементов крови.

Проявления заболевания на терминальной стадии
На этом этапе происходит бластный криз, состояние больного ухудшается. Это выражается в:

нарастающей геморрагической симптоматике, схожей с белокровием, что объясняется кровотечениями через слизистые, оболочки кишечника;
увеличение в размерах селезенки, что определяется при прощупывании наряду с сильными болями в животе;
появление лихорадочной симптоматики, рост температуры тела;
слабость, состояние истощения.

Всегда завершение летальное.

Диагностика заболевания

Хронический миелолейкоз диагностируется по результатам проведенных лабораторных исследований наряду с особенностями общей клинической картины недуга.
Актуальными будут методики:

Исследование крови. Позволяет выявить показатели крови и их соотношение. На фоне развития недуга происходит возрастание белых клеток крови, пребывающих в незрелой форме. По мере усугубления патологического процесса сокращаются показатели тромбоцитов, эритроцитов.
Биохимические исследование показателей крови. Методика позволяет определить нарушения в функционировании селезенки и печени, которые начинаются из-за проникновения незрелых лейкоцитов.
Цитогенетический анализ, предполагающий выполнение исследования хромосом. Если заболевание начинает развиваться, в лейкозных клетках присутствует аномальная хромосома, именуемая филадельфийской, которая отличается урезанным видом.
Аспирация и биопсия костного мозга. Исследование позволяет получить максимум информации. В идеале их выполняют сразу, забирая материал для исследования с задней области бедренной кости.
Гибридизация, направленная на определение аномальных хромосом.
МРТ и КТ.
Ультразвуковое исследование.

Первичные признаки хронического миелолейкоза определяются посредством анализа крови, когда в нем прослеживается высокий уровень гранулоцитов. Это требует проведения дополнительных исследований и дифференцированной диагностики. Возникает необходимость в гистологическом исследовании.

Диагноз подтверждается или опровергается результатами цитогенетического исследования либо ПЦР, посредством которых определяется присутствие филадельфийской хромосомы.

Варианты лечения

Лечение выбирается от стадии и особенностей патологического процесса. Среди актуальных терапевтических методик специалисты выделяют:

химиотерапию и облучение;
эктомия селезенки и костно-мозговую пересадку;

В рамках химиотерапии назначаются такие медикаменты: Цитозар, Миелосан и прочие. Также возможно назначение медикаментов, представляющих последнее поколение разработок фармацевтической промышленности, в том числе Гливек или Спрайсел.

Дополняется лечение препаратами, изготовленными с использование гидромочевины.
Чтобы обеспечить выздоровление больного с диагнозом хронический миелоидный лейкоз, требуется выполнение пересадки костного мозга. Донора материала надо брать из родственников, хотя в редких случаях при наличии совместимости будет использование материала от других людей.

Когда специалисты назначают пересадку костного мозга, пациента на протяжении длительного периода времени наблюдают в стационаре.

Первое время организм больного лишен защитных свойств. Когда полученные от донора клетки будут приживаться в организме пациента, будет нормализовываться его состояние, наступать выздоровление.

В случаях, когда применение химиотерапии оказывается неэффективным, назначается облучение. Оно основано на использовании гамма-лучей, которые должны воздействовать на селезенку. Манипуляция позволяет уничтожить имеющиеся аномальные клетки и остановить их выработку.

В сложных случаях назначается удаление селезенки. Это актуально на этапе бластного криза. Это позволяет увеличить эффективность терапии, а также стабилизировать течение деструктивного процесса.

Для случаев, когда присутствие лейкоцитов доходит до критической отметки, требуется манипуляция, как лейкоферез. Это схоже с плазмаферезным очищением. Процедура может сопровождаться комплексной медикаментозной терапией.

Прогноз жизни

Прогноз для каждого больного индивидуален. Он зависит от стадии, на которой был выявлен недуг. По статистике большая часть больных умирает на терминальной стадии развития патологического процесса. Для 10% летальный исход наступает в последующие 2 года. Если недуг достиг бластного криза, продолжительность жизни составляет не более полугода.

Когда приложенные медиками усилия обеспечили переход заболевания в стадию ремиссии, продолжительность жизни пациента увеличивается еще на год. Для больных с диагнозом лейкемия или с белокровием, как и при миелолейкозе, прогноз оказывается положительным.