Il metabolismo del colesterolo nel corpo umano gioca un ruolo estremamente importante. Il colesterolo svolge numerose funzioni fisiologiche:

• è un materiale plastico - fa parte della membrana cellulare, garantendone la stabilità;
• partecipa alla sintesi degli acidi biliari necessari per l'emulsificazione e l'assorbimento dei grassi nell'intestino tenue;
• funge da precursore degli ormoni steroidei della corteccia surrenale e partecipa anche alla sintesi degli ormoni sessuali (estradiolo, testosterone, ecc.), Senza colesterolo la produzione di questi ormoni è impossibile;
• partecipa alla sintesi della vitamina D.

Il corpo adulto contiene circa 140-150 g di colesterolo - circa 2 mg per 1 kg di peso corporeo. Tutto questo importo è concentrato in 3 pool:

• pool a scambio rapido (pool A) - è di circa 30 g, comprende il colesterolo contenuto nel fegato e in altri organi parenchimali, nella parete intestinale e nel plasma sanguigno. Questo pool viene aggiornato quotidianamente ad una velocità di circa 1 g/giorno, pertanto un aggiornamento completo del pool richiede circa 30 giorni;
• pool a scambio lento (pool B) - è di circa 50 g, comprende il colesterolo proveniente da tutti gli altri organi e tessuti, ad eccezione del sistema nervoso e del tessuto connettivo;
• pool a scambio molto lento (pool B) - è di 60 g, comprende il colesterolo proveniente dal cervello, dai nervi e dal tessuto connettivo. Il tasso di rinnovamento di questo pool è molto basso e può essere calcolato in mesi e anni, il che vale in misura maggiore per la sostanza bianca del cervello.

Ogni giorno l'organismo utilizza circa 1200-1300 mg di colesterolo. Una parte di questa quantità va alla formazione di acidi biliari e ormoni steroidei, l'altra parte viene escreta con le feci, persa con l'epitelio esfoliante della pelle e la secrezione delle ghiandole sebacee, utilizzando le riserve del pool a rapido scambio. Per compensare queste perdite, cioè per ripristinare le riserve del pool in rapido scambio, il corpo sintetizza circa 800-1000 mg di colesterolo al giorno, ricevendone inoltre circa 400-500 mg dal cibo.

L'assorbimento del colesterolo dal cibo avviene nell'intestino tenue. Vale la pena notare che non solo il colesterolo alimentare (esogeno), ma anche il colesterolo endogeno, entra nell'intestino tenue. In generale, circa 1,8-2,5 g di colesterolo entrano nell'intestino tenue dalle seguenti fonti:

• cibo ricco di colesterolo- circa 0,4-0,5 g/giorno;
• colesterolo biliare- 1-2 g/giorno;
• colesterolo dell'epitelio del tratto gastrointestinale e del succo intestinale- circa 0,5 g/giorno.

Parte del colesterolo nell'epitelio del tratto gastrointestinale e nel succo intestinale viene esposto agli enzimi della flora microbica del colon, convertito in coprosterolo ed escreto nelle feci. L'assorbimento del colesterolo avviene in forma non esterificata come parte di micelle di grasso miste costituite da acidi biliari, acidi grassi, monogliceridi e fosfolipidi.

La sintesi del colesterolo avviene nelle cellule di quasi tutti gli organi e tessuti, con circa l’80% della quantità totale sintetizzata negli epatociti, il 10% nella parete dell’intestino tenue e circa il 5% nella pelle. Pertanto, la principale fonte di colesterolo endogeno è il fegato.

Un gran numero di enzimi sono coinvolti nella sintesi del colesterolo. L'enzima chiave che determina la velocità del processo di sintesi è l'idrossimetil-glutaril-CoA reduttasi (HMG-CoA reduttasi). Il blocco dell’attività di questo enzima è il meccanismo d’azione più importante delle statine, i farmaci per abbassare il colesterolo più attivi.

Come accennato in precedenza, il principale fornitore di colesterolo endogeno è il fegato, ma anch'esso necessita di colesterolo per garantire il funzionamento degli epatociti. Il fabbisogno di colesterolo del fegato è soddisfatto sia dalla sua sintesi da parte degli epatociti sia dal suo ricevimento dal sangue.

Quando c'è insufficienza di colesterolo negli epatociti (ad esempio sotto l'influenza di statine o durante vari processi patologici nel fegato), vengono attivati ​​recettori specifici situati sulla superficie degli epatociti, che riconoscono e catturano le lipoproteine ​​​​a bassa densità ricche di colesterolo. Questi recettori sono coinvolti nella regolazione dei livelli di colesterolo nel sangue, che diminuiscono con la loro attivazione.

Metabolismo del colesterolo. Lipoproteine

Colesterolo entra nel corpo con il cibo e viene sintetizzato nel corpo. Il trasporto del colesterolo alimentare e del colesterolo endogeno ai tessuti viene effettuato con la partecipazione di VLDL e LDL. Con la partecipazione dell'enzima lipoproteina lipasi nel plasma sanguigno, i trigliceridi delle VLDL vengono idrolizzati e si forma l'LDL. LDL trasporta il colesterolo ai tessuti dal fegato. Il trasporto inverso del colesterolo dai tessuti al luogo della sua ulteriore trasformazione (fegato) e rimozione dal corpo viene effettuato dall'HDL con la partecipazione dell'enzima LCAT (lecitina colesterolo acil transferasi). Il modo principale per rimuovere il colesterolo è la sua ossidazione negli acidi biliari. Parte del colesterolo viene eliminato con sebo e feci.

Il colesterolo viene sintetizzato da acetil-CoA. Il processo di biosintesi del colesterolo comprende la fase di formazione dell'acido mevalonico, che viene convertito attraverso una serie di prodotti intermedi in squalene. Lo squalene subisce ciclizzazione e attraverso una serie di composti viene convertito in colesterolo. Nel corpo, il colesterolo viene utilizzato per costruire le membrane cellulari, sintetizzare gli ormoni steroidei, le vitamine D e gli acidi biliari. La regolazione della biosintesi del colesterolo dipende dall'attività dell'enzima che catalizza la reazione di sintesi dell'acido mevalonico. La maggior parte del colesterolo viene eliminata dal corpo sotto forma di acidi biliari, una certa quantità viene rilasciata nell'intestino invariata o come acidi biliari secondari, sotto l'azione degli enzimi batterici viene trasformata in coprostanolo e colestanolo, escreti in feci. Una piccola parte del colesterolo viene convertita in ormoni steroidei e viene escreta nelle urine come metaboliti finali.

È noto che i lipidi, sia semplici che complessi, sono insolubili nell'ambiente acquoso del siero sanguigno. Sono presenti in esso e si spostano da un organo all'altro come parte di complessi lipoproteici, disuguali nella loro composizione chimica e struttura. A questo proposito le lipoproteine ​​sieriche vengono classificate:

A) per densità - in chilomicroni (CM), lipoproteine ​​a densità molto bassa (VLDL), lipoproteine ​​a bassa densità (LDL), lipoproteine ​​ad alta densità (HDL); lipoproteine ​​a densità intermedia (IDL, lipoproteine ​​fluttuanti), b) mediante mobilità elettroforetica: le lipoproteine ​​a bassa densità sono chiamate b-lipoproteine ​​(b-LP), le lipoproteine ​​a densità molto bassa sono chiamate pre-b-lipoproteine ​​(pre-b-LP); lipoproteine ​​ad alta densità - a-lipoproteine ​​(a-LP), chilomicroni - g-LP.

Chilomicroni (CM)- complessi lipoproteici, ricchi di lipidi (98-99%) e soprattutto di trigliceridi (85-94%) ed estremamente poveri di proteine ​​(meno del 2%). Per questo motivo durante l'elettroforesi rimangono sulla linea di partenza. I ChM si formano nelle cellule dell'intestino tenue dai lipidi alimentari, dopo la loro digestione nel tratto gastrointestinale e la risintesi. Di conseguenza trasportano principalmente trigliceridi esogeni dal cibo.

Lipoproteine ​​a densità molto bassa (VLDL) (pre-b-LP). Questi complessi lipoproteici contengono anche molti lipidi (82-88%) e, soprattutto, trigliceridi (55-65%). La percentuale di contenuto proteico in essi aumenta (12-18%). Durante l'elettroforesi si trovano immediatamente dietro il CM, ma davanti alle lipoproteine ​​​​a bassa densità, motivo per cui sono anche chiamate pre-b-lipoproteine ​​(pre-b-LP). Le VLDL sono sintetizzate nel fegato e in piccole quantità nell'intestino. Trasportano principalmente trigliceridi endogeni.

Lipoproteine ​​a bassa densità (LDL). Contengono una quantità relativamente elevata di colesterolo (40-60%) e aumenta anche la percentuale di proteine ​​(20-24%). Per questo motivo, durante l'elettroforesi si muovono più velocemente delle pre-b-lipoproteine ​​e vengono chiamate b-lipoproteine ​​(b-LP). LDL si forma da VLDL quando quest'ultimo viene modificato nel plasma sanguigno con la partecipazione della lipoproteina lipasi. Trasportano il colesterolo ai tessuti.

Lipoproteine ​​ad alta densità (HDL). Questi complessi lipoproteici sono i più ricchi di proteine ​​(45-50%) e relativamente poveri di lipidi (trigliceridi 3-6%, colesterolo 17-23%, fosfolipidi 20-30%). Durante l'elettroforesi si muovono alla massima velocità. Si chiamano a-lipoproteine ​​(a-LP). Sono sintetizzati nel fegato e svolgono una funzione di trasporto: trasferiscono i lipidi catabolizzati, principalmente esteri del colesterolo, dalla superficie delle cellule di vari tessuti al fegato, dove vengono ossidati nei prodotti finali (acidi biliari).

Esistono 2 tipi di colesterolo nel corpo umano: 1) colesterolo fornito con il cibo attraverso il tratto gastrointestinale e chiamato esogeno e 2) colesterolo sintetizzato da Ac-CoA - endogeno.

0,2 - 0,5 g vengono forniti quotidianamente con il cibo, 1 g viene sintetizzato (quasi tutte le cellule tranne gli eritrociti sintetizzano il colesterolo, l'80% del colesterolo viene sintetizzato nel fegato.

Il rapporto tra colesterolo esogeno ed endogeno è in una certa misura competitivo: il colesterolo alimentare ne inibisce la sintesi nel fegato.

La riserva di colesterolo presente nel tratto gastrointestinale è composta da 3 parti: colesterolo alimentare nella mucosa intestinale - può arrivare fino al 20% e colesterolo biliare (colesterolo biliare in media 2,5 - 3,0 g)

L'assorbimento del colesterolo avviene principalmente nel digiuno (il colesterolo alimentare viene assorbito quasi completamente - se non ce n'è molto nel cibo), il colesterolo biliare viene assorbito di circa il 50% - il resto viene escreto.

L'assorbimento del colesterolo avviene solo dopo l'emulsificazione degli esteri del colesterolo. Gli emulsionanti sono acidi biliari, mono- e digliceridi e lisolecitine. I colesteroli vengono idrolizzati dalla colesterolo esterasi pancreatica.

Il colesterolo alimentare ed endogeno si trova nel lume intestinale in forma non esterificata come parte di micelle complesse (bile, acidi grassi, lisolecitina) e non l'intera micella, ma le sue singole frazioni entrano nella mucosa intestinale. L'assorbimento del colesterolo dalle micelle è un processo passivo che segue un gradiente di concentrazione. Il colesterolo che entra nelle cellule della mucosa viene esterificato dalla colesterolo esterasi o ACHAT (nell'uomo si tratta principalmente di acido oleico). Dalle cellule della mucosa intestinale, il colesterolo entra nella linfa come parte di ANP e CM, da cui passa in LDL e HDL. Nella linfa e nel sangue, il 60-80% di tutto il colesterolo è in forma esterificata.

Il processo di assorbimento del colesterolo dall'intestino dipende dalla composizione del cibo: grassi e carboidrati ne favoriscono l'assorbimento, gli steroidi vegetali (analoghi strutturali) bloccano questo processo. Gli acidi biliari sono di grande importanza (attivano tutte le funzioni - migliorano l'emulsificazione e l'assorbimento). Da qui l'importanza delle sostanze medicinali che bloccano l'assorbimento degli acidi biliari.

Un forte aumento del colesterolo alimentare (fino a 1,5 g al giorno) può essere accompagnato da una certa ipercolesterolemia nelle persone sane.

Biosintesi del colesterolo

Le cellule del fegato sintetizzano l'80% di tutto il colesterolo, circa il 10% del colesterolo è sintetizzato nella mucosa intestinale. Il colesterolo viene sintetizzato non solo per se stesso, ma anche per “esportare”.

I mitocondri sono i detentori del substrato per la sintesi del colesterolo. L'acetil-CoA viene rilasciato come citrato e acetoacetato.

La sintesi del colesterolo avviene nel citoplasma e comprende 4 fasi.

Stadio 1 - formazione di acido mevalonico:

Stadio 2 - formazione di squalene (30 atomi di C)

Questo stadio (come il 1) inizia nella fase acquosa della cellula e termina nella membrana del reticolo endoplasmatico con la formazione di squalene insolubile in acqua.

6 moli di acido mevalonico, 18 ATP, NADP NN vengono consumate per formare una struttura a catena di 30 C - squalene.

Fase 3: ciclizzazione dello squalene a lanosterolo.

Fase 4: conversione del lanosterolo in colesterolo.

Il colesterolo è un alcol insaturo ciclico. Contiene un nucleo di ciclopentano-peridrofenantrene.

Regolazione della biosintesi del colesterolo

Con un alto contenuto di colesterolo, inibisce l'attività dell'enzima -idrossi-metiluracile-CoA reduttasi e la sintesi del colesterolo viene inibita nella fase di formazione dell'acido mevalonico - questo è il primo stadio specifico della sintesi. -L'idrossi-metiluracile-CoA, che non viene utilizzato per la sintesi del colesterolo, può essere utilizzato per la sintesi dei corpi chetonici. Questa è la regolazione in base al tipo di connessione negativa inversa.

Trasporto del colesterolo

Il plasma sanguigno di persone sane contiene 0,8 - 1,5 g/l VLDL, 3,2 - 4,5 g/l LDL e 1,3 - 4,2 g/l HDL.

La componente lipidica di quasi tutti i farmaci è rappresentata da un involucro esterno, formato da un monostrato di PL e colesterolo e da un nucleo idrofobico interno costituito da TG e colesterolo. Oltre ai lipidi Gli LP contengono proteine: apolipoproteine ​​A, B o C. Il colesterolo libero situato sulla superficie del farmaco viene facilmente scambiato tra particelle: il colesterolo marcato introdotto nel plasma come parte di un gruppo di farmaci viene rapidamente distribuito tra tutti i gruppi.

I CM si formano nelle cellule epiteliali intestinali, le VLDL e le HDL si formano indipendentemente negli epatociti.

Gli LP scambiano il loro colesterolo con le membrane cellulari; uno scambio particolarmente intenso avviene tra gli LP e gli epatociti, sulla cui superficie sono presenti i recettori per le LDL. Il processo di trasferimento del colesterolo negli epatociti richiede energia.

Il destino del colesterolo nella cellula

1. Legame delle LDL ai recettori dei fibroblasti, degli epatociti e di altre cellule. La superficie del fibroblasto contiene 7500 - 15000 recettori sensibili al colesterolo. I recettori per le LDL contengono cellule endoteliali, cellule surrenali, uova e una varietà di cellule tumorali. Legando le LDL, le cellule mantengono un certo livello di questi LP nel sangue.

In tutte le persone sane esaminate, l'internalizzazione delle LDL è inevitabilmente accompagnata dal legame ai recettori cellulari. Il legame e l'internalizzazione delle LDL sono assicurati dalla stessa proteina, che fa parte dei recettori delle LDL. Nei fibroblasti di pazienti con ipercolesterolemia familiare, carenti di recettori per le LDL, la loro internalizzazione è raramente inibita.

2. LDL con il recettore subisce endocitosi ed è incluso nei lisosomi. Lì le LDL (apolipoproteine, colesterolo) si scompongono. La clorochina, un inibitore dell'idrolisi lisosomiale, sopprime questi processi.

3. La comparsa di colesterolo libero nelle cellule inibisce la OMG-CoA reduttasi e riduce la sintesi del colesterolo endogeno. A concentrazioni di LDL > 50 μg/ml, la sintesi del colesterolo nei fibroblasti è completamente soppressa. L'incubazione dei linfociti per 2-3 minuti con siero liberato dalle LDL aumenta la velocità di sintesi del colesterolo di 5-15 volte. Quando l’LDL viene aggiunto ai linfociti, la sintesi del colesterolo rallenta. Nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote non si verifica una diminuzione della sintesi del colesterolo nelle cellule.

4. Nelle cellule capaci di convertire il colesterolo in altri steroidi, l'LDL stimola la sintesi di questi steroidi. Ad esempio, nelle cellule della corteccia surrenale, il 75% del pregnenalone è formato dal colesterolo, che fa parte del LDL.

5. Il colesterolo libero aumenta l'attività dell'acetil-CoA olesteril aciltransferasi (ACAT), portando ad un'accelerata riesterificazione del colesterolo con la formazione principalmente di oleato. Quest'ultimo talvolta si accumula nelle cellule sotto forma di inclusioni. Probabilmente il significato biologico di questo processo è quello di combattere l'accumulo di colesterolo libero.

6. Il colesterolo libero riduce la biosintesi del recettore LDL, che inibisce l'assorbimento delle LDL da parte della cellula e quindi la protegge dal sovraccarico di colesterolo.

7. Il colesterolo accumulato penetra nel doppio strato fosfolipidico della membrana citoplasmatica. Dalla membrana il colesterolo può passare all'HDL, che circola nel sangue.

Conversione del colesterolo nel corpo

L'attenzione che in precedenza veniva prestata al metabolismo del colesterolo quando si discuteva del suo ruolo nell'organismo è chiaramente esagerata. Il ruolo strutturale del colesterolo nelle biomembrane è attualmente al primo posto.

La maggior parte del colesterolo libero viene trasportato intracellulare. Gli esteri del colesterolo vengono trasportati intracellularmente a una velocità molto bassa solo con l'aiuto di speciali proteine ​​trasportatrici oppure non lo vengono affatto.

Esterificazione del colesterolo

Aumenta la non polarità della molecola. Questo processo avviene sia esternamente che intracellularmente ed è sempre finalizzato a rimuovere le molecole di colesterolo dall'interfaccia lipidi/acqua in profondità nella particella lipoproteica. In questo modo il colesterolo viene trasportato o attivato.

L’esterificazione extracellulare del colesterolo è catalizzata dall’enzima lecitina colesterolo acetiltransferasi (LCAT).

Lecitina + colesterolo lisolecina + colesterolo

Viene trasportato principalmente acido linoleico. L'attività enzimatica dell'LCAT è associata principalmente all'HDL. L'attivatore di LCAT è apo-A-I. L'estere del colesterolo formatosi a seguito della reazione viene immerso all'interno dell'HDL. Allo stesso tempo, la concentrazione di colesterolo libero sulla superficie delle HDL diminuisce e quindi la superficie viene preparata per l'arrivo di una nuova porzione di colesterolo libero, che le HDL sono in grado di rimuovere dalla superficie della membrana plasmatica delle cellule, comprese eritrociti. Pertanto, l’HDL, insieme all’LCAT, funziona come una sorta di “trappola” per il colesterolo.

Gli esteri del colesterolo vengono trasferiti dalle HDL alle VLDL e da queste ultime alle LDL. L'LDL viene sintetizzato nel fegato e lì catabolizzato. L'HDL trasporta il colesterolo sotto forma di esteri al fegato e viene eliminato dal fegato sotto forma di acidi biliari. Nei pazienti con un difetto ereditario LCAT, nel plasma è presente molto colesterolo libero. I pazienti con danno epatico di solito hanno una bassa attività LCAT e alti livelli di colesterolo libero nel plasma sanguigno.

Pertanto, HDL e LCAT rappresentano un sistema unificato per il trasporto del colesterolo dalle membrane plasmatiche delle cellule di vari organi sotto forma dei suoi esteri al fegato.

A livello intracellulare, il colesterolo viene esterificato in una reazione catalizzata dall'acil-CoA colesterolo acetiltransferasi (ACAT).

Acil-CoA + colestride di colesterolo + HSKoA

L'arricchimento delle membrane con colesterolo attiva ACHAT.

Di conseguenza, l’accelerazione dell’assunzione o della sintesi del colesterolo è accompagnata da un’accelerazione della sua esterificazione. Nell'uomo, l'acido linoleico è spesso coinvolto nell'esterificazione del colesterolo.

L'esterificazione del colesterolo in una cellula dovrebbe essere considerata come una reazione accompagnata dall'accumulo di uno steroide in essa. Nel fegato, gli esteri del colesterolo dopo l'idrolisi vengono utilizzati per la sintesi degli acidi biliari e nelle ghiandole surrenali - ormoni steroidei.

Quello. LCAT allevia il colesterolo dalle membrane plasmatiche e ACHAT allevia le membrane intracellulari. Questi enzimi non rimuovono il colesterolo dalle cellule del corpo, ma lo trasferiscono da una forma all'altra, pertanto il ruolo degli enzimi di esterificazione e idrolisi degli esteri del colesterolo nello sviluppo di processi patologici non deve essere esagerato.

Ossidazione del colesterolo.

L'unico processo che rimuove irreversibilmente il colesterolo dalle membrane e dai lipidi è l'ossidazione. I sistemi di ossigenasi si trovano negli epatociti e nelle cellule degli organi che sintetizzano gli ormoni steroidei (corteccia surrenale, testicoli, ovaie, placenta).

Esistono 2 percorsi per la trasformazione ossidativa del colesterolo nel corpo: uno di questi porta alla formazione di acidi biliari e l'altro alla biosintesi degli ormoni steroidei.

Il 60-80% del colesterolo totale formato quotidianamente viene speso nella formazione degli acidi biliari, mentre il 2-4% viene speso nella steroidogenesi.

La conversione ossidativa del colesterolo in entrambe le reazioni procede lungo un percorso a più fasi ed è effettuata da un sistema enzimatico contenente varie isoforme del citocromo P 450. Una caratteristica delle trasformazioni ossidative del colesterolo nel corpo è che il suo anello ciclopentano-peridrofenantrenico non viene scisso e viene escreto invariato dal corpo. Al contrario, la catena laterale viene facilmente scissa e metabolizzata.

L'ossidazione del colesterolo in acidi biliari costituisce la via principale per l'eliminazione di questa molecola idrofobica. La reazione di ossidazione del colesterolo è un caso speciale di ossidazione dei composti idrofobici, cioè il processo alla base della funzione disintossicante del fegato.

Molecola non polare nello spazio della membrana

ossidazione nei sistemi di monoossidasi del fegato e di altri organi

Molecola polare nello spazio acquatico

Coniugazione per esterificazione di proteine ​​legate

Organi escretori

Sistema monossido.

Contiene citocromo P 450, che è in grado di attivare l'ossigeno molecolare (con la partecipazione di NADPH) e utilizza uno dei suoi atomi per l'ossidazione delle sostanze organiche e il secondo per la formazione di acqua.

C 27 H 45 OH + NADPH + H + + O 2 C 27 H 44 (OH) 2 + NADP + H 2 O

Il primo stadio della reazione (idrossilazione in posizione 7) è limitante.

Nel fegato, gli acidi biliari primari vengono sintetizzati dal colesterolo (via di ossidazione del colesterolo). Nel lume intestinale si formano acidi biliari secondari (sotto l'influenza di sistemi enzimatici di microrganismi).

Gli acidi biliari primari sono il colico e il desossicolico. Qui vengono esterificati con glicina o taurina, convertiti nei sali corrispondenti e secreti sotto questa forma nella bile.

Gli acidi biliari secondari ritornano al fegato. Questo ciclo è chiamato circolazione enteroepatica degli acidi biliari, solitamente ogni molecola compie 8-10 giri al giorno.

La riduzione del flusso degli acidi biliari nel fegato a seguito del drenaggio del flusso sanguigno biliare o dell'uso di resine a scambio ionico stimola la biosintesi degli acidi biliari e della 7-idrossilasi. L'introduzione di acidi biliari nella dieta, al contrario, inibisce la genesi della bile e inibisce l'attività enzimatica.

Sotto l'influenza di una dieta a base di colesterolo, la genesi della bile nei cani aumenta di 3-5 volte nei conigli e nelle cavie, tale aumento non viene osservato; Nei pazienti con aterosclerosi è stata osservata una diminuzione del tasso di ossidazione del colesterolo nel fegato. Probabilmente questa diminuzione è un collegamento patologico nello sviluppo dell'aterosclerosi.

Un'altra via di ossidazione del colesterolo porta alla formazione di ormoni steroidei, nonostante costituiscano quantitativamente solo una piccola percentuale del colesterolo scambiato. Questo è un modo molto importante per usarlo. Il colesterolo è il principale precursore di tutti gli ormoni steroidei nelle ghiandole surrenali, nelle ovaie, nei testicoli e nella placenta.

La catena biosintetica comprende numerose reazioni di idrossilasi catalizzate dalle isoforme del citocromo P 450. La velocità del processo è limitata dalla prima reazione di scissione della catena laterale. Nonostante il piccolo contributo quantitativo della steroidogenesi all'ossidazione grossolana del colesterolo, l'inibizione di questo processo in età avanzata, che dura per molti anni, può portare gradualmente all'accumulo di colesterolo nel corpo e allo sviluppo dell'aterosclerosi.

Nella pelle, la vitamina D 3 si forma dal colesterolo disidratato sotto l'influenza dei raggi UV, quindi viene trasportata al fegato.

Il colesterolo viene secreto immodificato dalla bile. Nella bile il suo contenuto raggiunge i 4 g/l. Il colesterolo biliare è costituito per 1/3 dal colesterolo fecale, i 2/3 sono colesterolo alimentare non assorbito.

Metabolismo dei corpi chetonici.

L'acetil-CoA, formato durante l'ossidazione degli acidi grassi, viene bruciato nel ciclo di Krebs o utilizzato per la sintesi dei corpi chetonici. I corpi chetonici includono: acetoacetato, -ossibutirrato, acetone.

I corpi chetonici vengono sintetizzati nel fegato a partire dall'acetil-CoA.

Colesterolo in patologia.

I. Colesterolosi: cambiamenti nei livelli di colesterolo nel corpo.

1. Colesterosi non complicata - (invecchiamento fisiologico, vecchiaia, morte naturale) si manifesta con l'accumulo di colesterolo nelle membrane plasmatiche delle cellule a causa di una diminuzione della sintesi degli ormoni steroidei (steroidogenesi).

2. Complicato: aterosclerosi sotto forma di malattia coronarica (infarto del miocardio), ischemia cerebrale (ictus, trombosi), ischemia degli arti, ischemia di organi e tessuti, associata a una diminuzione della genesi della bile.

II. Cambiamenti nei livelli di colesterolo nel plasma sanguigno.

1. Ipercolesterolemia familiare - causata da un difetto nei recettori LDL. Di conseguenza, il colesterolo non entra nelle cellule e si accumula nel sangue. I recettori sono chimicamente proteine. Di conseguenza, si sviluppa l'aterosclerosi precoce.

III. Accumulo di colesterolo nei singoli organi e tessuti.

Malattia di Wolman - xantomatosi familiare primaria - accumulo di esteri del colesterolo e trigliceridi in tutti gli organi e tessuti, causato dalla carenza di colesterolo esterasi lisosomiale. Morte prematura.

Ipercolesteninemia o -lipoproteinemia familiare. L'assorbimento di LDL da parte delle cellule viene interrotto e la concentrazione di LDL e colesterolo aumenta. Nella -lipoproteinemia si osserva deposito di colesterolo nei tessuti, in particolare nella pelle (xantomi) e nelle pareti delle arterie. La deposizione di colesterolo nelle pareti arteriose è la principale manifestazione biochimica dell'aterosclerosi.

Maggiore è il rapporto tra le concentrazioni di LDL e HDL nel sangue (LDL fornisce colesterolo alle cellule, HDL rimuove da esse il colesterolo in eccesso), maggiore è la probabilità di sviluppare aterosclerosi. Il colesterolo forma placche nelle pareti dei vasi sanguigni. Le placche possono ulcerarsi e le ulcere si ricoprono di tessuto connettivo (si forma una cicatrice), in cui si depositano i sali di calcio. Le pareti dei vasi sanguigni si deformano, diventano rigide, la motilità vascolare viene interrotta e il lume si restringe fino al punto di blocco.

L’ipercolesterolemia è la principale causa dei depositi di colesterolo nelle arterie. Ma è importante anche il danno primario alle pareti dei vasi sanguigni. Il danno all'endotelio può verificarsi a causa di ipertensione e processi infiammatori.

Nell'area del danno endoteliale, i componenti del sangue penetrano nella parete vascolare, comprese le lipoproteine, che vengono assorbite dai macrofagi. Le cellule muscolari vascolari iniziano a moltiplicarsi e anche a fagocitare le lipoproteine. Gli enzimi lisosomiali distruggono le lipoproteine ​​diverse dal colesterolo. Il colesterolo si accumula nella cellula, la cellula muore e il colesterolo finisce nello spazio intercellulare e viene incapsulato dal tessuto connettivo: si forma una placca aterosclerotica.

Esiste uno scambio tra la deposizione di colesterolo nelle arterie e le lipoproteine ​​del sangue, ma con l'ipercolesterolemia predomina il flusso di colesterolo nelle pareti dei vasi.

I metodi per la prevenzione e il trattamento dell'aterosclerosi mirano a ridurre l'ipercolesterolemia. A questo scopo vengono utilizzate una dieta a basso contenuto di colesterolo, farmaci che aumentano l'escrezione di colesterolo o ne inibiscono la sintesi e la rimozione diretta del colesterolo dal sangue mediante emodiffusione.

La colestiramina lega gli acidi biliari e li esclude dalla circolazione enteroepatica, il che porta ad un aumento dell'ossidazione del colesterolo negli acidi biliari.

Chimica biologica Lelevich Vladimir Valeryanovich

Capitolo 22. Metabolismo del colesterolo. Biochimica dell'aterosclerosi

Il colesterolo è uno steroide caratteristico solo degli organismi animali. Il luogo principale della sua formazione nel corpo umano è il fegato, dove viene sintetizzato il 50% del colesterolo, il 15-20% si forma nell'intestino tenue, il resto è sintetizzato nella pelle, nella corteccia surrenale e nelle gonadi. Le fonti della formazione del fondo colesterolo e le modalità della sua spesa sono presentate in Fig. 22.1.

Riso. 22.1. Formazione e distribuzione del pool di colesterolo nel corpo.

Il colesterolo nel corpo umano (la quantità totale è di circa 140 g) può essere suddiviso in tre gruppi:

1. pool A (~ 30 g), rapidamente scambiato, costituito da colesterolo della parete intestinale, plasma sanguigno, fegato e altri organi parenchimali, il rinnovo avviene entro 30 giorni (1 g/giorno);

2. pool B (~ 50 g), che scambia lentamente il colesterolo in altri organi e tessuti;

3. pool B (~ 60 g), un colesterolo a scambio molto lento del midollo spinale e del cervello, tessuto connettivo, il tasso di rinnovamento è calcolato in anni.

La sintesi del colesterolo avviene nel citosol delle cellule. Questa è una delle vie metaboliche più lunghe del corpo umano. Avviene in 3 fasi: la prima termina con la formazione di acido mevalonico, la seconda con la formazione di squalene (un idrocarburo lineare costituito da 30 atomi di carbonio). Durante la terza fase, lo squalene viene convertito in una molecola di lanosterolo, seguita da 20 reazioni consecutive che convertono il lanosterolo in colesterolo.

In alcuni tessuti, il gruppo ossidrile del colesterolo viene esterificato per formare esteri. La reazione è catalizzata dall'enzima intracellulare ACHAT (acilCoA:colesterolo aciltransferasi). La reazione di esterificazione avviene anche nel sangue nelle HDL, dove si trova l'enzima LCAT (lecitina: colesterolo aciltransferasi). Gli esteri del colesterolo sono la forma in cui viene trasportato nel sangue o depositato nelle cellule. Nel sangue circa il 75% del colesterolo è sotto forma di esteri.

La regolazione della sintesi del colesterolo viene effettuata influenzando l'attività e la quantità dell'enzima chiave del processo: la 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA reduttasi (HMG-CoA reduttasi).

Ciò si ottiene in due modi:

1. Fosforilazione/defosforilazione della HMG-CoA reduttasi. L'insulina stimola la defosforilazione dell'HMG-CoA reduttasi, trasferendola così in uno stato attivo. Di conseguenza, durante il periodo di assorbimento, aumenta la sintesi del colesterolo. Durante questo periodo aumenta anche la disponibilità del substrato iniziale per la sintesi, l’acetil-CoA. Il glucagone ha l'effetto opposto: attraverso la proteina chinasi A, stimola la fosforilazione dell'HMG-CoA reduttasi, rendendola inattiva. Di conseguenza, la sintesi del colesterolo nel periodo post-assorbimento e durante il digiuno viene inibita.

2. Inibizione della sintesi della HMG-CoA reduttasi. Il CS (il prodotto finale della via metabolica) riduce la velocità di trascrizione del gene HMG-CoA reduttasi, sopprimendone così la sintesi. Un effetto simile è causato dagli acidi biliari.

Il colesterolo viene trasportato nel sangue come parte del farmaco. Gli LP assicurano l'ingresso del colesterolo esogeno nei tessuti, ne determinano il flusso tra gli organi e la sua rimozione dall'organismo. Il colesterolo esogeno viene consegnato al fegato come parte del colesterolo residuo. Lì, insieme al colesterolo endogeno sintetizzato, forma un fondo comune. Negli epatociti, i TAG e il colesterolo vengono impacchettati nelle VLDL e in questa forma vengono secreti nel sangue. Nel sangue, le VLDL, sotto l'azione della lipasi LP, che idrolizza il TAG in glicerolo e acidi grassi, vengono convertite prima in LDLP e poi in LDL, contenente fino al 55% di colesterolo e suoi esteri. L'LDL è la principale forma di trasporto del colesterolo attraverso la quale viene trasportato ai tessuti (il 70% del colesterolo e dei suoi esteri nel sangue sono contenuti nell'LDL). Dal sangue, l'LDL entra nel fegato (fino al 75%) e in altri tessuti che presentano recettori LDL sulla loro superficie.

Se la quantità di colesterolo che entra nella cellula supera il suo fabbisogno, la sintesi dei recettori LDL viene soppressa, riducendo il flusso di colesterolo dal sangue. Quando la concentrazione di colesterolo libero nella cellula diminuisce, al contrario, si attiva la sintesi dei recettori. Gli ormoni partecipano alla regolazione della sintesi dei recettori LDL: l'insulina, la triiodotironina e gli ormoni sessuali aumentano la formazione dei recettori e i glucocorticoidi li riducono.

Nel cosiddetto “trasporto inverso del colesterolo”, cioè nella via che garantisce il ritorno del colesterolo al fegato, il ruolo principale è svolto dall'HDL. Sono sintetizzati nel fegato sotto forma di precursori immaturi, che praticamente non contengono colesterolo e TAG. Nel sangue, i precursori dell'HDL sono saturi di colesterolo, ricevendolo da altre lipoproteine ​​e membrane cellulari. L'enzima LCAT, situato sulla loro superficie, partecipa al trasferimento del colesterolo all'HDL. Questo enzima lega il residuo di acido grasso della fosfatidilcolina (lecitina) al colesterolo. Di conseguenza, si forma una molecola di estere di colesterolo idrofobico, che si sposta nell'HDL. Pertanto, l'HDL immatura, arricchita con colesterolo, si trasforma in HDL 3 - particelle mature e più grandi. Gli esteri del colesterolo HDL 3 scambiano con i TAG contenuti nelle VLDL e LPPP con la partecipazione di una proteina specifica che trasferisce gli esteri del colesterolo tra le lipoproteine. In questo caso l'HDL 3 viene convertito in HDL 2, la cui dimensione aumenta a causa dell'accumulo di TAG. VLDL e LDLP sotto l'azione della LP lipasi vengono convertiti in LDL, che trasportano principalmente il colesterolo al fegato. Una piccola parte del colesterolo viene trasportata al fegato da HDL2 e LDLP.

Sintesi degli acidi biliari. Nel fegato vengono sintetizzati ogni giorno 500-700 mg di acidi biliari dal colesterolo. La loro formazione comprende reazioni di introduzione di gruppi idrossilici con la partecipazione di idrossilasi e reazioni di ossidazione parziale della catena laterale del colesterolo (Fig. 22.2):

Riso. 22.2. Schema di formazione degli acidi biliari.

La prima reazione di sintesi, la formazione di 7-a-idrossicolesterolo, è regolatrice. L'attività dell'enzima che catalizza questa reazione è inibita dal prodotto finale del percorso, gli acidi biliari. Un altro meccanismo di regolazione è la fosforilazione/defosforilazione dell'enzima (è attiva la forma fosforilata della 7-a-idrossilasi). La regolazione è possibile anche modificando la quantità dell'enzima: il colesterolo induce la trascrizione del gene 7-a-idrossilasi e gli acidi biliari la reprimono. Gli ormoni tiroidei inducono la sintesi della 7-a-idrossilasi e gli estrogeni la reprimono. Questo effetto degli estrogeni sulla sintesi degli acidi biliari spiega perché la colelitiasi si verifica nelle donne 3-4 volte più spesso che negli uomini.

Gli acidi colico e chenodesossicolico formati dal colesterolo sono chiamati “acidi biliari primari”. La maggior parte di questi acidi subiscono la coniugazione: l'aggiunta di molecole di glicina o taurina al gruppo carbossilico dell'acido biliare. La coniugazione inizia con la formazione della forma attiva degli acidi biliari - derivati ​​​​del CoA, quindi viene aggiunta taurina o glicina e, di conseguenza, si formano 4 varianti di coniugati: acidi taurocolico e taurochenodesossicolico, acidi glicocolico e glicochenodesossicolico. Sono emulsionanti molto più forti degli acidi biliari originali. Con la glicina si formano 3 volte più coniugati che con la taurina, poiché la quantità di taurina nel corpo è limitata. Nell'intestino, una piccola quantità di coniugati degli acidi biliari primari viene convertita in acidi biliari secondari dagli enzimi batterici. L'acido desossicolico, formato dall'acido colico, e l'acido litocolico, formato dall'acido desossicolico, sono meno solubili e vengono assorbiti più lentamente nell'intestino.

Circa il 95% degli acidi biliari che entrano nell'intestino ritornano al fegato attraverso la vena porta, quindi vengono nuovamente secreti nella bile e riutilizzati nell'emulsificazione dei grassi. Questa via degli acidi biliari è chiamata circolazione enteroepatica. Gli acidi biliari secondari vengono eliminati principalmente con le feci.

La malattia dei calcoli biliari (GSD) è un processo patologico in cui si formano calcoli nella cistifellea, la cui base è il colesterolo.

Il rilascio di colesterolo nella bile dovrebbe essere accompagnato da un rilascio proporzionale di acidi biliari e fosfolipidi, che mantengono le molecole di colesterolo idrofobiche in uno stato micellare. Le ragioni che portano a un cambiamento nel rapporto tra acidi biliari e colesterolo nella bile sono: cibo ricco di colesterolo, dieta ipercalorica, ristagno della bile nella cistifellea, ridotta circolazione enteroepatica, ridotta sintesi degli acidi biliari, infezioni della cistifellea.

Nella maggior parte dei pazienti con colelitiasi, la sintesi del colesterolo aumenta e la sintesi degli acidi biliari da esso viene rallentata, il che porta ad una sproporzione nella quantità di colesterolo e acidi biliari secreti nella bile. Di conseguenza, il colesterolo inizia a precipitare nella cistifellea, formando un sedimento viscoso che si indurisce gradualmente. A volte è impregnato di bilirubina, proteine ​​e sali di calcio. I calcoli possono essere costituiti solo da colesterolo (calcoli di colesterolo) o da una miscela di colesterolo, bilirubina, proteine ​​e calcio. I calcoli del colesterolo sono solitamente bianchi, mentre quelli misti sono marroni in diverse tonalità.

Nella fase iniziale della formazione dei calcoli, l'acido chenodesossicolico può essere utilizzato come medicinale. Una volta nella cistifellea, scioglie gradualmente i calcoli di colesterolo, ma questo è un processo lento che dura diversi mesi.

Biochimica dell'aterosclerosi

L'aterosclerosi è una patologia caratterizzata dalla comparsa di placche aterogene sulla superficie interna della parete vascolare. Uno dei motivi principali per lo sviluppo di questa patologia è uno squilibrio tra l'assunzione di colesterolo dal cibo, la sua sintesi ed escrezione dal corpo. Nei pazienti affetti da aterosclerosi, le concentrazioni di LDL e VLDL risultano aumentate. Esiste una relazione inversa tra le concentrazioni di HDL e la probabilità di sviluppare aterosclerosi. Ciò è coerente con il concetto che le LDL funzionano come trasportatori del colesterolo nei tessuti e dell’HDL dai tessuti.

Il “prerequisito” metabolico fondamentale per lo sviluppo dell’aterosclerosi è l’ipercolesterolemia. (aumento dei livelli di colesterolo nel sangue).

L'ipercolesterolemia si sviluppa:

1. a causa dell'eccessivo apporto di colesterolo, carboidrati e grassi;

2. predisposizione genetica, consistente in difetti ereditari nella struttura dei recettori LDL o apoB-100, nonché aumento della sintesi o secrezione di apoB-100 (nel caso dell'iperlipidemia familiare combinata, in cui le concentrazioni sia di colesterolo che di TAG nel il sangue aumenta).

La modificazione dell'LP gioca un ruolo importante nei meccanismi di sviluppo dell'aterosclerosi. I cambiamenti nella normale struttura dei lipidi e delle proteine ​​nelle LDL li rendono estranei al corpo e quindi più accessibili ai fagociti.

La modificazione dei farmaci può avvenire attraverso diversi meccanismi:

1. glicosilazione delle proteine, che avviene con un aumento della concentrazione di glucosio nel sangue;

2. modificazione del perossido, che porta a cambiamenti nei lipidi nelle lipoproteine ​​e nella struttura di apoB-100;

3. formazione di complessi autoimmuni LP-anticorpo (gli LP alterati possono causare la formazione di autoanticorpi).

LDL modificato viene assorbito dai macrofagi. Questo processo non è regolato dalla quantità di colesterolo assorbito, come nel caso del suo ingresso nelle cellule attraverso recettori specifici, quindi i macrofagi sono sovraccarichi di colesterolo e si trasformano in “cellule schiumose” che penetrano nello spazio subendoteliale. Ciò porta alla formazione di macchie o striature lipidiche nella parete dei vasi sanguigni. In questa fase, l'endotelio vascolare può mantenere la sua struttura. Quando il numero di cellule schiumose aumenta, si verifica un danno endoteliale. Il danno favorisce l’attivazione piastrinica. Di conseguenza, secernono trombossano, che stimola l'aggregazione piastrinica, e iniziano anche a produrre il fattore di crescita derivato dalle piastrine, che stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce. Questi ultimi migrano dallo strato mediale a quello interno della parete arteriosa, favorendo così la crescita della placca. Successivamente, la placca cresce con tessuto fibroso, le cellule sotto la membrana fibrosa diventano necrotiche e il colesterolo si deposita nello spazio intercellulare. Nelle ultime fasi di sviluppo, la placca è satura di sali di calcio e diventa molto densa. Nell'area della placca si formano spesso coaguli di sangue che bloccano il lume del vaso, il che porta ad un'interruzione acuta della circolazione sanguigna nell'area corrispondente del tessuto e allo sviluppo di un infarto.

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