К препаратам влияющим на холинергические синапсы относят. Холинергические средства
В холинергических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством ацетилхолина, который синтезируется из холина в цитоплазме холинергических нейронов при участии ацетилкоэнзима А и цитоплазматического энзима холинацетилазы. Депонируется ацетилхолин в синаптических пузырьках. Нервные импульсы вызывают освобождение ацетилхолина в синаптическую щель. После чего он взаимодействует с холинорецепторами, расположенными на постсинаптической мембране.
Холинорецепторы разной локализации обладают неодинаковой чувствительностью к фармакологическим веществам. На этом основано выделение так называемых мускариночувствительных и никотиночувствительных холинорецепторов (М- и Н-холинорецепторы). М-холинорецепторы расположены в органах, иннервируемых постганглионарными парасимпатическими нервами и в потовых железах. Н-холинорецепторы в симпатических и парасимпатических ганглиях, мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и центральной нервной системе. Чувствительность к веществам разных Н-холинорецепторов неодинакова. Так, например, Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев существенно отличаются от Н-холинорецепторов скелетных мышц. Этим объясняется возможность избирательного блока ганглиев (ганглиоблокирующими средствами) или нервно-мышечной передачи (курареподобными препаратами).
Взаимодействуя с холинорецепторами и изменяя их конформацию, ацетилхолин повышает проницаемость постсинаптической мембраны. Ионы натрия проникают внутрь клетки, что ведет к деполяризации постсинаптической мембраны. Первоначально это проявляется локальным синаптическим потенциалом, который, достигнув определенной величины, генерирует потенциал действия. Местное возбуждение, ограниченное синаптической областью, распространяется по всей мембране клетки.
Действие ацетилхолина очень кратковременно, так как он быстро гидролизируется ферментом ацетилхолинэстеразой. Холин, образующийся при гидролизе ацетилхолина, в значительном количестве захватывается пресинаптическими окончаниями, трансформируется в цитоплазму, где вновь используется для биосинтеза ацетилхолина.
В качестве лекарственных препаратов наибольший интерес представляют вещества, влияющие на холинорецепторы и ацетилхолинэстеразу. Вещества, влияющие на холинорецепторы, могут оказывать на них стимулирующее (холиномиметическое) или угнетающее (холиноблокирующее) влияние. Основой классификации таких средств является направленность их действия на определенные холинорецепторы. Исходя из этого принципа, препараты, влияющие на холинергические синапсы, могут быть систематизированы следующим образом:
1. Средства, влияющие на М- и Н-холинорецепторы.
2. Антихолинэстеразные средства.
3. Средства, влияющие на М-холинорецепторы.
4. Средства, влияющие на Н-холинорецепторы.
Средства, возбуждающие холинорецепторы
М- и Н-холиномиметические средства возбуждают М- и Н-холинорецепторы одновременно, вызывая усиление активности преганглионарных и постганглионарных парасимпатических, а также преганглионарных симпатических нервов. Это клинически проявляется усилением секреции и перистальтики желудочно-кишечного тракта, замедлением сердечного ритма, бронхоспазмом, сужением зрачка, активизацией моторной функции матки и др. Они подразделяются на средства прямого и непрямого действия.
8.1. Средства, стимулирующие холинергические синапсы
В этой группе выделяют холиномиметики - вещества, которые подобно ацетилхолину непосредственно стимулируют холинорецепторы, и а н т и х о л и н э с т е р а з н ы е с р е д с т в а, которые, ингибируя ацетилхолинэстеразу, повышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели и таким образом усиливают и пролонгируют действие ацетилхолина.
8.1.1. Холиномиметики
Холинорецепторы разных холинергических синапсов одинаково чувствительны к ацетилхолину, но проявляют неодинаковую чувствительность к другим веществам. Холинорецепторы, локализованные в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных парасимпатических волокон, проявляют высокую чувствительность к мускарину (алкалоиду, выделенному из некоторых видов мухоморов). Такие рецепторы называют мускариночувствительными, или М-холинорецепторами.
Холинорецепторы, расположенные в постсинаптической мембране нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках (которые находятся в месте деления общих сонных артерий) и на концевой пластинке скелетных мышц (в нервно-мышечных синапсах), наиболее чувствительны к никотину и поэтому называются никотиночувствительными рецепторами или Н-холинорецепторами. Эти рецепторы подразделяются на Н-холинорецепторы ней- ронального типа (Н н) и Н-холинорецепторы мышечного типа (Н м),
различающиеся по локализации (табл. 8-1) и по чувствительности к фармакологическим веществам.
Вещества, которые избирательно блокируют Н н -холинорецепторы ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков, называются ганглиоблокаторами, а вещества, преимущественно блокирующие Н м -холинорецепторы скелетных мышц, - курареподобными средствами.
Среди холиномиметиков выделяют вещества, которые преимущественно стимулируют М-холинорецепторы (М-холиномиметики), Н-холинорецепторы (Н-холиномиметики) или оба подтипа холинорецепторов одновременно (М-, Н-холиномиметики). Классификация холиномиметико в М-холиномиметики: мускарин**, пилокарпин, ацеклидин Н-холиномиметики: никотин, цитизин (цититон*), лобелин. М-, Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбахол (карбахолин*).
М-холиномиметики
М-холиномиметики стимулируют М-холинорецепторы, расположенные в мембране клеток эффекторных органов и тканей, получающих парасимпатическую иннервацию. М-холинорецепторы подразделяют на несколько подтипов, которые проявляют неодинаковую чувствительность к разным фармакологическим веществам. Обнаружено 5 подтипов М-холинорецепторов (М 1 , М 2 , М 3 , М 4 , М 5). Наиболее под- робно изучены М 1 -, М 2 - и М 3 -холинорецепторы (см. табл. 8-1). Все М-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, взаимодействующим с G-белками, а через них с определенными ферментами или ионными каналами.
Так, М 2 -холинорецепторы мембран кардиомиоцитов взаимодействуют с G i -белками, угнетающими аденилатциклазу. При их стимуляции в клетках снижается синтез цАМФ и, как следствие, активность цАМФ-зависимых протеинкиназ, фосфорилирующих белки. В кардиомиоцитах нарушается фосфорилирование кальциевых каналов, в результате меньше Са 2+ поступает в клетку во время деполяризации мембраны. Это приводит к снижению автоматизма синоатриального узла и, следовательно, к уменьшению частоты сердечных сокращений. Уменьшаются также и другие показатели работы сердца (см. табл. 8-1). Кроме того, при стимуляции М 2 -холинорецепторов активируются калиевые каналы и усиливается выход калия из клетки, что приводит
к гиперполяризации мембраны и развитию тормозных эффектов. М 2 -холинорецепторы локализованы также на пресинаптической мембране окончаний постганглионарных парасимпатических волокон. При их возбуждении уменьшается выделение ацетилхолина в синап- тическую щель.
М 3 -холинорецепторы гладкомышечных клеток и клеток экзокринных желез взаимодействуют с Gq-белками, которые активируют фосфолипазу С. При участии этого фермента из фосфолипидов клеточных мембран образуется инозитол-1,4,5-трифосфат, который способствует высвобождению Са 2+ из саркоплазматического/эндоплазматического ретикулума (внутриклеточного депо кальция). В результате при стимуляции М 3 -холинорецепторов концентрация Са 2+ в цитоплазме клеток увеличивается, что вызывает повышение тонуса гладких мышц внутренних органов и увеличение секреции экзокринных желез. Кроме того, в мембране эндотелиальных клеток сосудов располагаются неиннервируемые (внесинаптические) М 3 -холинорецепторы. При их стимуляции увеличивается высвобождение из эндотелиальных клеток эндотелиального релаксирующего фактора (NO), который вызывает расслабление гладкомышечных клеток сосудов. Это приводит к снижению тонуса сосудов и уменьшению АД.
М 1 -холинорецепторы также сопряжены с Gq-белками. Стимуляция М 1 -холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка приводит к повышению концентрации цитоплазматического Са 2+ и увеличению секреции этими клетками гистамина. Гистамин в свою очередь, действуя на париетальные клетки желудка, стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты. Подтипы М-холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией, представлены в табл. 8-1.
Прототип М-холиномиметиков - алкалоид мускарин, содержащийся в ядовитых грибах (мухоморах). Мускарин вызывает эффекты, связанные со стимуляцией всех подтипов М-холинорецепторов, при- веденных в табл. 8-1. Через ГЭБ мускарин не проникает и поэтому не оказывает существенного влияния на ЦНС. Мускарин не используют в качестве лекарственного средства. При отравлении мухоморами, содержащими мускарин, проявляется его токсическое действие, связанное с возбуждением М-холинорецепторов. При этом отмечают сужение зрачков, спазм аккомодации, обильное слюнотечение и пото- отделение, повышение тонуса бронхов и секреции бронхиальных желез (что проявляется ощущением удушья), брадикардию и снижение АД,
Таблица 8-1
Подтипы холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией
спастические боли в животе, диарею, тошноту и рвоту. Центральные эффекты при отравлении мухоморами вызваны содержащимися в них галлюциногенами. При отравлении мухоморами проводят промывание желудка и дают солевые слабительные. Для устранения действия мускарина применяют М-холиноблокатор атропин.
П и л о к а р п и н - алкалоид листьев кустарника Pilocarpus pinnatifolius Jaborandi, произрастающего в Южной Америке. Пилокарпин, применяемый в медицинской практике, получают синтетическим путем. Пилокарпин оказывает прямое стимулирующее действие на М- холинорецепторы и вызывает все эффекты, характерные для препаратов этой группы (см. табл. 8-1). Особенно сильно пилокарпин повышает секрецию желез, поэтому его иногда в небольших дозах (5-10 мг) назначают внутрь при ксеростомии (сухость слизистой оболочки полости рта). В ряде стран выпускают препарат пилокарпина для введения внутрь (салаген**). Но поскольку пилокарпин обладает довольно высокой токсичностью, его в основном применяют местно в виде глазных лекарственных форм для снижения внутриглазного давления.
Величина внутриглазного давления в основном зависит от двух процессов: образования и оттока внутриглазной жидкости (водянистой влаги глаза). Внутриглазная жидкость продуцируется ресничным телом, а оттекает главным образом через дренажную систему угла передней камеры глаза (между радужкой и роговицей). Эта дренажная система включает трабекулярную сеть (гребешковую связку) и венозный синус склеры (шлеммов канал). Через щелевидные пространства между трабекулами (фонтановы пространства) трабекулярной сети жидкость фильтруется в шлеммов канал, а оттуда по коллекторным сосудам оттекает в поверхностные вены склеры (рис. 8-2).
Рис. 8-2. Действие на глаз веществ, влияющих на холинергическую иннервацию (толщиной стрелки показана интенсивность оттока внутриглазной жидкости)
Снизить внутриглазное давление можно, уменьшив продукцию внутриглазной жидкости и/или увеличив ее отток. Отток внутриглазной жидкости во многом зависит от размера зрачка, величина которо-
го регулируется двумя мышцами радужной оболочки: круговой мышцей (m. sphincter pupillae) и радиальной мышцей (m. dilatator pupillae). Круговая мышца иннервируется парасимпатическими волокнами (n. oculomotorius), а радиальная - симпатическими (n. sympaticus). При сокращении круговой мышцы зрачок сужается, а при сокращении радиальной мышцы расширяется.
Способность пилокарпина снижать внутриглазное давление используют при лечении глаукомы - заболевания, которое характеризуется постоянным или периодическим повышением внутриглазного давле- ния, что может привести к атрофии зрительного нерва и потере зрения. Глаукома бывает закрытоугольной и открытоугольной. Закрытоугольная форма развивается при нарушении доступа к углу передней камеры глаза чаще всего при его частичном или полном закрытии корнем радужки. Внутриглазное давление при этом может повыситься до 60-80 мм рт.ст. (в норме внутриглазное давление составляет 16-26 мм рт.ст.). Открытоугольная форма глаукомы связана с нарушением дренажной системы угла передней камеры глаза, через которую осуществляется отток внутриглазной жидкости; сам угол при этом открыт.
Пилокарпин, как все М-холиномиметики, вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки и сужение зрачков (миоз). Также он вызывает сокращение цилиарной (ресничной) мышцы.
В связи со способностью сужать зрачки (миотическое действие) пилокарпин обладает высокой эффективностью при лечении закрытоугольной глаукомы и в этом случае его используют в первую очередь (препарат выбора). При сужении зрачков радужная оболочка становится тоньше, что способствует раскрытию угла передней камеры глаза (между радужкой и роговицей) и оттоку внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал. Это приводит к снижению внутриглазного давления.
Назначают пилокарпин и при открытоугольной глаукоме. При этой форме глаукомы имеет значение действие пилокарпина на цилиарную мышцу. Сокращение цилиарной мыщцы вызывает натяжение трабекул гребешковой связки, вследствие чего фонтановы пространства увеличиваются в размерах и улучшается отток внутриглазной жидкости.
Пилокарпин применяют в виде 1-2% водных растворов (продолжительность действия - 4-8 ч), растворов с добавлением полимерных соединений, оказывающих пролонгированное действие (8-12 ч), мазей и специальных глазных пленок из полимерного материала (глазные пленки с пилокарпином закладывают за нижнее веко 1-2 раза в сутки).
Вызываемое пилокарпином сокращение ресничной мышцы приводит к расслаблению цинновой связки, расстягивающей хрусталик. Кривизна хрусталика увеличивается, он приобретает более выпуклую форму. При увеличении кривизны хрусталика повышается его преломляющая способность - глаз устанавливается на ближнюю точку видения (лучше видны предметы, находящиеся вблизи). Это явление, которое называют спазмом аккомодации, относится к побочным эффектам пилокарпина.
При закапывании в конъюнктивальный мешок пилокарпин практически не всасывается в кровь и не оказывает заметного резорбтивного действия.
Ацеклидин - синтетическое соединение с прямым стимулирующим действием на М-холинорецепторы, вызывает все эффекты, связанные с возбуждением этих рецепторов (см. табл. 8-1).
Ацеклидин можно применять местно (инстиллировать в конъюнктивальный мешок) для понижения внутриглазного давления при глаукоме. После однократной инстилляции снижение уровня внутриглазного давления продолжается до 6 ч. Однако растворы ацеклидина обладают местнораздражающим действием и могут вызвать раздражение конъюнктивы.
В связи с меньшей по сравнению с пилокарпином токсичностью ацеклидин можно применять для резорбтивного действия при атонии кишечника и мочевого пузыря. Назначают внутрь и парентерально.
Побочные эффекты: слюнотечение, диарея, спазмы гладкомышечных органов. Вследствие того, что ацеклидин повышает тонус гладких мышц бронхов, он противопоказан при бронхиальной астме.
Бетанехол** - также синтетический М-холиномиметик, применяемый при атонии кишечника и мочевого пузыря. Назначают внутрь и парентерально.
При передозировке М-холиномиметиков используют их антагонисты - М-холиноблокаторы (атропин и атропиноподобные средства).
Н-холиномиметики
К этой группе относят алкалоиды никотин, лобелин, цитизин, которые действуют преимущественно на Н-холинорецепторы нейронального типа, локализованные на нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках и в ЦНС. На Н-холинорецепторы скелетных мышц эти вещества действуют в значительно больших дозах.
Н-холинорецепторы относят к мембранным рецепторам, непосредственно связанным с ионными каналами. По структуре это - гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Так, Н-холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъединиц (α, α, β, γ, δ), которые окружают ионный (натриевый) канал. При связывании двух молекул ацетилхолина с α-субъединицами происходит открытие Na + -канала. Ионы Na + входят в клетку, что приводит к деполяризации постсинаптической мембраны концевой пластинки скелетных мышц и мышечному сокращению.
Н и к о т и н - алкалоид, который содержится в листьях табака (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). В основном никотин попадает в организм человека во время курения табака, примерно 3 мг за время курения одной сигареты (смертельная доза никотина - 60 мг). Он быстро всасывается со слизистых оболочек дыхательных путей (также хорошо проникает через неповрежденную кожу).
Никотин стимулирует Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (повышает выделение адреналина и норадреналина) и каротидных клубочков (стимулирует дыхательный и сосудодвигательный центры). Стимуляция симпатических ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков приводит к наиболее характерным для никотина эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличению частоты сердечных сокращений, сужению сосудов и повышению АД. Стимуляция парасимпатических ганглиев вызывает повышение тонуса и моторики кишечника и повышение секреции экзокринных желез (большие дозы никотина оказывают на эти процессы угнетающее влияние). Стимуляция Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев также является причиной брадикардии, которую можно наблюдать в начале действия никотина.
Так как никотин обладает высокой липофильностью (третичный амин), он быстро проникает через ГЭБ в ткани мозга. В ЦНС никотин вызывает высвобождение дофамина, некоторых других биогенных аминов и возбуждающих аминокислот, с чем связывают субъектив-
ные приятные ощущения, возникающие у курильщиков. В небольших дозах никотин стимулирует дыхательный центр, а в больших дозах вызывает его угнетение вплоть до остановки дыхания (паралич дыхательного центра). В больших дозах никотин вызывает тремор и судороги. Действуя на триггерную зону рвотного центра, никотин может вызвать тошноту и рвоту.
Никотин в основном метаболизируется в печени и выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. Таким образом, он быстро элиминируется из организма (t 1/2 - 1,5-2 ч). К действию никотина быстро развивается толерантность (привыкание).
Острое отравление никотином может произойти при попадании растворов никотина на кожу или слизистые оболочки. При этом отмечают гиперсаливацию, тошноту, рвоту, диарею, брадикардию, а затем тахикардию, повышение АД, сначала одышку, а затем угнетение дыхания, возможны судороги. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Основная мера помощи - искусственное дыхание.
При курении табака возможно хроническое отравление никотином, а также другими токсичными веществами, которые содержатся в табачном дыме и могут оказывать раздражающее и канцерогенное действие. Для большинства курильщиков типичны воспалительные заболевания дыхательных путей, например хронический бронхит; чаще отмечают рак легких. Повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний.
К никотину развивается психическая зависимость, при прекращении курения у курильщиков возникает синдром отмены, который связан с возникновением тягостных ощущений, снижением работос- пособности. Для уменьшения синдрома отмены рекомендуют в период отвыкания от курения использовать жевательную резинку, содержащую никотин (2 или 4 мг), или трансдермальную терапевтическую систему (специальный накожный пластырь, который в течение 24 ч равномерно выделяет небольшие количества никотина).
В медицинской практике иногда используют Н-холиномиметики лобелин и цитизин.
Лобелин - алкалоид растения Lobelia inflata, третичный амин. Стимулируя Н-холинорецепторы каротидных клубочков, лобелин рефлекторно возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры.
Цитизин - алкалоид, который содержится в растениях ракитник (Cytisus laburnum) и термопсис (Thermopsis lanceolata), вторичный амин. По действию сходен с лобелином, но несколько сильнее возбуждает дыхательный центр.
Цитизин и лобелин входят в состав таблеток «Табекс»* и «Лобесил»*, которые применяют для облегчения отвыкания от курения. Препарат цититон* (0,15% раствор цитизина) и раствор лобелина иногда вводят внутривенно для рефлекторной стимуляции дыхания. Однако эти препараты эффективны только при сохранении рефлекторной возбудимости дыхательного центра. Поэтому их не применяют при отравлении веществами, которые снижают возбудимость дыхательного центра (снотворные средства, наркотические анальгетики).
М-, Н-холиномиметики
Ацетилхолин - медиатор, который передает возбуждение во всех холинергических синапсах, стимулирует как М-, так и Н-холи- норецепторы. Ацетилхолин выпускают в виде лиофилизированного препарата ацетилхолин-хлорида * . При введении ацетилхолина в организм преобладают его эффекты, связанные со стимуляцией М-холинорецепторов: брадикардия, расширение сосудов и понижение АД, повышение тонуса и усиление перистальтики ЖКТ, повышение тонуса гладких мышц бронхов, желчного и мочевого пузыря, матки, усиление секреции бронхиальных и пищеварительных желез. Стимулирующее влияние ацетилхолина на периферические Н-холинорецепторы (нико- тиноподобное действие) проявляется при блокаде М-холинорецепторов (например, атропином). В результате на фоне атропина ацетилхолин вызывает тахикардию, сужение сосудов и, как следствие, повышение АД. Происходит это вследствие возбуждения симпатических ганглиев, повышения выделения адреналина хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников и стимуляции каротидных клубочков.
В очень больших дозах ацетилхолин может вызвать стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны и блокаду передачи возбуждения в холинергических синапсах.
По химической структуре ацетилхолин - четвертичное аммониевое соединение и поэтому плохо проникает через ГЭБ и не оказывает существенного влияния на ЦНС. В организме ацетилхолин быстро разрушается холинэстеразой плазмы крови и ацетилхолинэстеразой и поэтому оказывает кратковременное действие, которое продолжается всего несколько минут.
Ацетилхолин применяют только местно для сужения зрачка при глазных хирургических операциях. Для этих целей используют отечественный препарат ацетилхолин-хлорид * .
Карбахол (карбахолин*) - аналог ацетилхолина, но в отличие от него практически не разрушается ацетилхолинэстеразой и поэтому действует более продолжительно (в течение 1-1,5 ч). Вызывает такие же фармакологические эффекты. Раствор карбахола в виде глазных капель можно использовать при глаукоме.
Лекарственные вещества классифицированы по их влиянию на те или иные системы организма человека: нервную систему, сердечно-сосудистую систему, систему органов пищеварения и т.д.
Лекарственные вещества действующие на нервную систему.Выделяют средства, влияющие на центральную нервную систему [ЦНС] (головной и спинной мозг) и средства, влияющие на периферическую нервную систему [ПНС] (нервы и ганглии - нервные узлы)
средства, влияющие на периферическую нервную систему
Нервные волокна, проводящие возбуждение от ЦНС к органам и тканям, называются эфферентными.
Эфферентная (центробежная) иннервация представлена:
1. Двигательными нервными волокнами (иннервируют скелетную мускулатуру).
2. Вегетативными нервами (иннервируют внутренние органы, кровеносные сосуды, железы). Вегетативная (или автономная, независящая от воли человека) нервная система обеспечивает регуляцию функций внутренних органов .
В вегетативной иннервации различают симпатическую и парасимпатическую часть.
Многие внутренние органы получают как симпатическую, так и парасимпатическую иннервацию. Влияние этих двух отделов часто носит антагонистический характер, однако имеется много примеров, когда оба отдела действуют синергично (так называемая функциональная синергия).
Во многих органах, имеющих и симпатическую, и парасимпатическую иннервацию, в физиологических условиях преобладают регуляторные влияния парасимпатических нервов. К таким органам относятся мочевой пузырь и некоторые экзокринные железы (слезные, пищеварительные и др.). Существуют также органы, снабжаемые только симпатическими или только парасимпатическими нервами; к ним принадлежат почти все кровеносные сосуды, селезенка, гладкие мышцы глаз, некоторые экзокринные железы (потовые) и гладкие мышцы волосяных луковиц.
Симпатическая система Общий результат действия - приспособление организма к острому стрессу:
повышается давление крови - за счёт спазма сосудов и
усиления сердцебиения,
увеличиваются процессы дыхания (расширение бронхов),
энергопродукции (повышение температуры тела) и
тепловыделения (потливость),
тормозится деятельность органов пищеварения (их моторика и секреция), и
опорожнение мочевого пузыря;
расширяются зрачки.
понижаются тонус сосудов и работа сердца,
Ослабевают дыхание (сужение бронхов) и
энергопродукция
усиливается деятельность органов пищеварения и
стимулируется опорожнение мочевого пузыря; суживаются зрачки и сокращаются цилиарные мышцы глаз.
Повышение тонуса парасимпатической нервной системы сопровождается снижением силы и частоты сокращений сердца, замедлением скорости проведения возбуждения по миокарду, снижением артериального давления, увеличением секреции инсулина и снижением концентрации глюкозы в крови, усилением секреторной и моторной деятельности желудочно-кишечного тракта.
Парасимпатические нервные волокна берут начало от клеток стволовой части головного мозга (например, волокна блуждающего нерва, иннервирующего многие внутренние органы) и от клеток крестцовой части спинного мозга. Эти волокна (преганглионарные парасимпатические волокна) оканчиваются в парасимпатических ганглиях, которые, в отличие от симпатических ганглиев , расположены обычно в толще иннервируемых органов. В парасимпатических ганглиях окончания преганглионарных волокон контактируют с ганглионарными нервными клетками.
Аксоны ганглионарных клеток (постганглионарные парасимпатические волокна) оканчиваются на клетках иннервируемых органов). В парасимпатической нервной системе выделяют центральный и периферический отдел. Центральный включает ядра VII, IX, X черепно-мозговых нервов головного мозга и крестцового отдела спинного мозга. Преганглионарные волокна выходят в составе глазодвигательного нерва, и заканчиваются на эффекторных клетках ресничного ганглия (gangl. ciliare ). Постганлионарные волокна вступают в глазное яблоко и идут к аккомодационной мышце и сфинктеру зрачка. VII (лицевой) нерв иннервирует подчелюстную и подъязычную слюнные железы, слезные железы и слизистую носа. Волокна парасимпатической системы также входят в состав IX (языкоглоточного) нерва. Через околоушной ганглий он иннервирует околоушные слюнные железы. Основным парасимпатическим нервом является блуждающий нерв (N. vagus ), он иннервирует практически все внутренние органы до ободочной кишки (бронхи – спазм, сердце - уменьшение частоты и силы сердечных сокращений, желудок, толстую и тонкую кишку-усиление моторики и секреции железистых клеток). Ядра спинномозгового центра располагаются в области II-IV крестцовых сегментов, в боковых рогах серого вещества спинного мозга. Они отвечают за иннервацию ободочной кишки и органов малого таза. Основную массу парасимпатических узлов составляют мелкие ганглии, диффузно разбросанные в толще или на поверхности внутренних органов. Для парасимпатической системы характерно наличие длинных отростков у преганглионарных нейронов и чрезвычайно коротких - у постганглионарных.
Фармакологические вещества, влияющие на эфферентную иннервацию, действуют в области контактов между окончаниями нервных волокон и клетками (нервные клетки или клетки тканей), на которых они оканчиваются.
Такие контакты называют термином “синапс” - соединение.
Во всех синапсах возбуждение передается с помощью веществ - медиаторов.
Медиаторы выделяются окончаниями нервных волокон и воздействуют на рецепторы клеток.
Действие медиатора кратковременно, следующее возбуждение нервных волокон вызывает выделение новой порции медиатора и т.д.
Нервные волокна, выделяющие ацетилхолин, называют холинергическими.
Нейроны парасимпатической нервной системы являются холинергическими
В вегетативных ганглиях и симпатической и парасимпатической нервной системы, в синапсах, образованных окончаниями постганглионарных волокон парасимпатической нервной системы и клетками органов и тканей, в нервно-мышечных синапсах (контакты двигательных нервов с клетками скелетных мышц) медиатором (передатчиком возбуждения) является ацетилхолин.
Ацетилхолин представляет собой сложный эфир уксусной кислоты и холина. Он синтезируется в нервной клетке из холина и активной формы ацетата – ацетилкоэнзима А при помощи специального фермента холин-ацетилтрансферазы (холинацетилазы). Действие АХ очень кратковременно, т.к. он разрушается специальным ферментом - ацетилхолинэстеразой. По окончании действия АХ происходит восстановление.
Ацетилхолинэстераза.
Гидролиз ацетилхолина ацетилхолинэстеразой инактивирует этот нейромедиатор в холинсргических синапсах .
Этот фермент (известный также под названием специфической, или истинной, холинэстеразы) присутствует в нейронах и отличается от бутирохолинэстеразы (холинэстеразы сыворотки крови или псевдохолинэстеразы). Последний фермент присутствует в плазме крови и в ненейронных тканях и не играет первостепенной роли в прекращении действия ацетилхилина в вегетативных эффекторах.
Фармакологические эффекты антихолинэстеразных средств обусловлены угнетением нейронной (истинной) ацетилхолинэстеразы.
Вследствие кратковременного действия, ацетилхолин в медицинской практике не используется. Применяют вещества, в своем действии “подражающие” ацетилхолину - возбуждающие холинорецепторы. Такие вещества называют ХОЛИНОМИМЕТИКАМИ. Кроме того, используют АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ вещества, которые блокируют ацетилхолинэстеразу и таким образом замедляют расщепление ацетилхолина.
Холинорецепторы разных синапсов проявляют неодинаковую чувствительность к различным фармакологическим веществам. Постганглионарные нервные окончания парасимпатической нервной системы чувствительны к возбуждающему действию мускарина (алкалоид грибов-мухоморов). Такие рецепторы называют М-холинорецепторы мускариночувствительные).
Остальные холинорецепторы эфферентной иннервации проявляют высокую чувствительность к никотину (алкалоид табака), поэтому их называют Н - холинорецепторы (никотиночувствительные).
Различают два типа Н-холинорецепторов: к первому типу относятся Н-холинорецепторы, представленные в ганглиях парасимпатической и симпатической нервной системы, ко второму типу относятся Н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов поперечно-полосатой мускулатуры.
Вещества, возбуждающие преимущественно М-холино-рецепторы- М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ: ПИЛОКАРПИН, АЦЕКЛИДИН.
Вещества, возбуждающие Н-холинорецепторы Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ: ЛОБЕЛИН, ЦИТИЗИН.
Вещества, одновременно возбуждающие и те и другие рецепторы М, Н, -ХОЛИНОМИМЕТИКИ: АЦЕТИЛХОЛИН, КАРБАХОЛ.
АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ ВЕЩЕСТВА оказывают непрямое М,Н- холиномиметическое действие.
Ответ мускаринорецепторов на действие М-холиномиметиков
Сердце Уменьшение скорости проведения,Уменьшение силы сокращений,Уменьшение частоты сокращений
Глаз Сокращение мышцы сфинктера (суживающей) радужки, цилиарной мышцы, миоз (сужение зрачка).
Легкие Сокращение мышц трахеи и бронхов
Кишечник Увеличение перестальтики (моторики),Увеличение секреции (выделения пищеварительных ферментов),Расслабление сфинктера
Мочевой пузырь Расслабление сфинктера, Сокращение детрузора (мышца, опоражняющая мочевой пузырь).
Строение и Функции глаза
Глаз можно назвать сложным оптическим прибором.
Его основная задача - "передать" правильное изображение зрительному нерву.
Основные функции глаза
: оптическая система, проецирующая изображение; система, воспринимающая и "кодирующая" полученную информацию для головного мозга; "обслуживающая" система жизнеобеспечения.
Нормальное зрение Световые лучи от предметов проходят, преломляясь, через оптическую систему глаза - роговицу, переднюю камеру глаза, хрусталик, стекловидное тело – и фокусируются на определенной области сетчатки. Сила преломляющего аппарата в таком случае соответствует длине глаза. Острота зрения зависит от плотности расположения фоторецепторов в сетчатке глаза и в среднем составляет 1,0.
Нарушение зрения
Близорукость
Дальнозоркость
Астигматизм
Катаракта
Глаукома
Заболевания сетчатки
Косоглазие
Близорукость Изображение приходится не на определенную область сетчатки, а расположено в плоскости перед ней. Поэтому оно воспринимается как нечеткое. Происходит это из-за несоответствия силы оптической системы глаза и его длины. Обычно при близорукости размер глазного яблока увеличен (осевая близорукость), хотя она может возникнуть и как результат чрезмерной силы преломляющего аппарата (рефракционная миопия). Чем больше несоответствие, тем сильнее близорукость. Близорукость может быть врожденной, а может появиться со временем, иногда начинает усиливаться - прогрессировать. При близорукости человек хорошо различает даже мелкие детали вблизи, но чем дальше расположен предмет, тем хуже он его видит.
Дальнозоркость Изображение приходится не на определенную область сетчатки, а расположено в плоскости за ней. Что и приводит к нечеткости изображения, которое воспринимает сетчатка. Причиной этого служит несоответствие размеров глазного яблока и силы преломляющего аппарата. Это может происходить из-за малого размера глазного яблока и (или) слабости преломляющего аппарата. Увеличив ее, можно добиться того, что лучи будут фокусироваться там, где они фокусируются при нормальном зрении. Дальнозоркость - состояние врожденное. Однако при небольших степенях в молодом возрасте она никак не проявляется, так как может быть компенсирована напряжением хрусталика глаза.
Астигматизм Возникает из-за неправильной (не сферичной) формы роговицы (реже - хрусталика). При астигматизме некоторые участки изображения могут фокусироваться на сетчатке, другие - за или перед ней (бывают и более сложные случаи). В результате человек видит искаженное изображение. Довольно часто астигматизм сопровождает близорукость и дальнозоркость. Астигматизм без коррекции зрения может вызвать головные боли и резь в глазах.
Катаракта Заболевание, при котором хрусталик глаза теряет прозрачность. Помутнение служит препятствием на пути световых лучей от предметов, при нормальном зрении свободно попадающих в глаз. Поэтому при катаракте один из основных симптомов - ухудшение зрения. может появиться ощущение мелькания перед глазами полосок, штрихов и пятен, ослепительный блеск вокруг предметов при ярком свете. Возникают затруднения при чтении мелкого шрифта, шитье. По мере развития катаракты цвет зрачка вместо черного становится белым. Катаракта обычно является возрастным заболеванием, но есть особая форма катаракты, являющееся нарушением зрения у детей - врожденная катаракта
Глаукома В настоящее время термин глаукома объединяет довольно большую группу заболеваний, зачастую разного происхождения и с разным течением. Однако при отсутствии лечения исход у этих заболеваний один - атрофия зрительного нерва и слепота. Повышение внутриглазного давления при глаукоме является наиболее частой причиной атрофии зрительного нерва, но не является единственным фактором, ведущим к патологическим изменениям.
Формы глаукомы :закрытоугольная глаукома, открытоугольная глаукома, врожденная глаукома, также глаукома может начаться в результате какого-либо глазного или общего заболевания
Закрытоугольная глаукома нередко сопровождается болью и явными зрительными нарушениями, такими, как периодические затуманивания зрения, появление ореолов вокруг источников света. Боль обычно локализируется в надбровье, височной области, половине головы. Именно при этой форме заболевания возможен острый приступ - резкое повышение давления в глазу.
М-холиномиметические средства (пилокарпин, ацеклидин)
ПИЛОКАРПИН - алкалоид растения, произрастающего в Южной Америке . Токсичен, применяется только местно в глазной практике - суживает зрачок (вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки), в результате чего открываются углы передней камеры глаза, увеличивается отток внутриглазной жидкости, снижается внутриглазное давление, что используется для лечения глаукомы (заболевания, при котором резко повышается внутриглазное давление) в виде глазной мази или капель. Побочное действие - спазм аккомодации (установление глаза на ближнее видение), нарушение зрения.
АЦЕКЛИДИН - синтетическое соединение, отличающееся меньшей токсичностью, поэтому применяют его не только местно, но и парентерально для повышения тонуса гладко-мышечных клеток ЖКТ и мочевого пузыря - при атонии мочевого пузыря и кишечника.
Местно, как и пилокарпин, применяется в виде глазных капель для лечения глаукомы. При отравлении М-ХМ, в том числе мускарином, содержащимся в мухоморах, наблюдается урежение сердечных сокращений, падение АД, сужение зрачков, бронхоспазм, сильное слюнотечение, рвота, понос. Для устранения этих явлений следует назначать вещества, блокирующие М-ХР - атропин, скополамин.
Н-холинмиметики
ЛОБЕЛИН - алкалоид североамериканского растения из рода лобелия, названного индейский табак. При внутривенном введении возбуждают ХР синокаротидной зоны, при этом рефлекторно возбуждается дыхательный центр, дыхание становится более глубоким и частым. Применяются как стимуляторы дыхания при асфиксии новорожденных, удушении угарным газом, в случаях, когда не нарушена рефлекторная возбудимость дыхательного центра.
Цитизин в составе таблеток “Табекс”, лобелин в составе таблеток “Лобесил” применяются как вспомогательное средство для борьбы с курением табака
Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ)
ФИЗОСТИГМИН, НЕОСТИГМИН (прозерин), ГАЛАНТАМИН (нивалин) не длительно блокируют ацетилхолинэстеразу; ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ - ПАРАОКСАН /фосфакол/ - длительно блокируют ацетилхолинэстеразу, высоко токсичны. Препараты применяются для лечения глаукомы (физостигмин, галантамин), лечения миастении (заболевания, при котором вследствие нарушения передачи возбуждения в нервно-мышечных синапсах развивается мышечная слабость) - прозерин; как антидоты при отравлении холинолитиками (физостигмин).
В холинергических синапсах (парасимпатические нервы, преганглионарные симпатические волокна, ганглии, все соматические) передача возбуждения осуществляется медиатором ацетилхолином. Ацетилхолин образуется из холина и ацетилхоэнзима А в цитоплазме окончаний холинергических нервов.
Холинорецепторы, возбуждаемые ацетилхолином, обладают неодинаковой чувствительностью к некоторым фармакологическим средствам. На этом основано выделение так называемых: 1) мускариночувствительных и 2) никотиночувствительных холинорецепторов, то есть М- и Н -холинорецепторы. М -холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон, а также в ЦНС (кора, ретикулярная формация). Н -холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных клеток у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и парасимпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и ЦНС (в нейрогипофизе, клетках Реншоу и др.). Чувствительность к фармакологическим веществам разных Н-холинорецепторов неодинакова, что позволяет выделять Н-холинорецепторы ганглиев и Н-холинорецепторы скелетных мышц.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АЦЕТИЛХОЛИНА Взаимодействуя с холинорецепторами и изменяя их конформацию, тилхолин изменяет проницаемость постсинаптической мембраны. При возбуждающем эффекте ацетилхолина ионы Na проникают внутрь клетки, приводя к деполяризации постсинаптической мембраны. Это проявляется локальным синаптическим потенциалом, который достигнув определенной величины, генерирует потенциал действия. Местное возбуждение, ограниченное синаптической областью, распространяется по всей мембране клетки (вторичный мессенджер - циклический гуанозинмонофосфат - цГМФ).
Действие ацетилхолина очень кратковременно, он разрушается (гидролизуется) ферментом ацетилхолинэстеразой.
Лекарственные вещества могут воздействовать на следующие этапы синаптической передачи:
1) синтез ацетилхолина;
2) процесс освобождения медиатора;
3) взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами;
4) энзиматический гидролиз ацетилхолина;
5) захват пресинаприческими окончаниями холина, образующегося при гидролизе ацетилхолина.
Классификация холинергических средств
I. М-, Н-холиномиметически средства
Ацетилхолин
Карбохолин
II. М-холиномиметические средства (антихолинэстеразные средства, АХЭ) а) обратимого действия
Прозерин - галантамин
Физостигмин - оксазил
Эдрофоний - пиридостигмин б) необратимого действия
Фосфакол - армин
Инсектициды (хлорофос, карбофос, дихлофос)
Фунгициды (пестициды, дефолианты)
Боевые отравляющие вещества (зарин, заман, табун)
III. М-холиномиметики
Пилокарпин
Ацеклидин
Мускарин
IV. М- холиноблокаторы (препараты группы атропина) а) несе
лективные
Атропин - скополамин
Платифиллин - метацин
б) селективные (М-один - холиноблокаторы)
Пирензипин (гастроцепин)
V. Н-холиномиметики
Цититон
Лобелин
Никотин
VI. Н-холиноблокаторы
а) ганглиоблокаторы
Бензогексоний - пирилен
Гигроний - арфонад
Пентамин
б) миорелаксанты
Тубокурарин - панкуроний
Анатруксоний - дитилин
Разберем группу средств, относящихся к М-, Н-холиномиметикам. К средствам, прямо стимулирующим М- и Н-холинорецепторы (М-, Н-холиномиметикам) относятся ацетилхолин и его аналоги (карбахолин). Ацетилхолин, является медиатором в холинергических синапсах, представляет собой сложный эфир холина и уксусной кислоты и относится к моночетвертичным аммониевым соединениям.
В качестве лекарственного средства его практически не применяют, так как он действует резко, быстро, практически молниеносно, очень кратковременно (минуты). При приеме внутрь неэффективен, так как гидролизуется. В виде хлорида ацетилхолин используют в экспериментальной физиологии и фармакологии.
Ацетилхолин оказывает прямое стимулирующее влияние на М- и Н -холинорецепторы. При системном действии ацетилхолина (в/в введение недопустимо, так как резко понижается АД) преобладают М-холиномиметические эффекты: брадикардия, расширение сосудов, повышение тонуса и сократительной активности мышц бронхов, ЖКТ. Перечисленные эффекты аналогичны тому, что наблюдаются при раздражении соответствующих холинергических (парасимпатических) нервов. Стимулирующее влияние ацетилхолина на Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев также имеет место, но оно маскируется М-холиномиметическим действием. Ацетилхлин вызывает стимулирующий эффект и на Н-холинорецепторы скелетных мышц.
В связи со сказанным, в дальнейшем основное внимание уделим антихолинэстеразным средствам. Антихолинэстеразные средства (АХЭ) - это лекарственные средства, оказывающие свое действие путем ингибирования, блокирования ацетилхолинэстеразы. Ингибирование фермента сопровождается накоплением медиатора ацетилхолина в области синапса, то есть в области холинореактивных рецепторов. Под влиянием антихолинэстеразных средств замедляется скорость разрушения ацетилхолина, который и проявляет более длительное действие на Ми Н-холинорецепторы. Таким образом, эти препараты действуют аналогично М, Н-холиномиметикам, но эффект антихолинэстеразных средств опосредован через эндогенный (собственный) ацетилхолин. В этом заключается основной механзим действия антихолинэстеразных средств. Следует добавить, что данные средства обладают также некоторым и прямым возбуждающим действием на М, Н-холинорецепторы.
Исходя из стойкости взаимодействия антихолинэстеразных препаратов с ацетилхолнэстеразой, их подразделяют на 2 группы:
1) АХЭ средства обратимого действия. Их действие длится 2-10 часов. К ним относятся: физостигмин, прозерин, галантамин и другие.
2) АХЭ средства необратимого типа действия. Эти средства очень мощно связываются с ацетилхолинэстеразой на много дней, даже месяцев. Однако постепенно, примерно через 2 недели активность энзима может восстанавливаться. К данным средствам относятся: армин, фосфакол и другие антихолинэстеразные средства из группы фосфорорганических соединений (инсектициды, фунгициды, гербициды, БОВ).
Эталонным средством группы обратимо действующих АХЭ средств является ФИЗОСТИГМИН (его длительное время использовали как оружие и как средство правосудия, так как согласно поверию, от яда погибает лишь истинно виновный человека), являющийся природным алкалоидом из калабарских бобов, т. е. высушенных зрелых семян западно-африканского вьющегося дерева Physotigma venenosum. В нашей стране чаще используется ПРОЗЕРИН (таблетки по 0, 015; ампулы по 1 мл 0, 05%, в глазной практике - 0, 5%; Proserinum), являющийся, как и другие средства этой группы (галантамин, оксазил, эдрофоний и др.), синтетическим соединением. Прозерин по химическому строению представляет собой упрощенный аналог физостигмина, содержащий четвертичную аммониевую группу. Это отличает его от физостигмина. В связи с однонаправленностью действия всех перечисленных препаратов у них будут практически общие эффекты.
Значительный практический интерес представляет влияние АХЭ средств как природных, так и синтетических на некоторые функции:
2) тонус и моторику ЖКТ;
3) нервно-мышечную передачу;
4) мочевого пузыря;
Прежде всего, разберем эффекты прозерина, связанные с его воздействием на М-холинорецепторы. Антихолинэстразные средства, в частности прозерин, влияют на глаз следующим образом:
а) вызывают сужение зрачка (миоз - от греческого - myosis - закрывание), что связано сопосредованным возбуждением М-холинорецепторов круговой мышцы радужки (m. sphincter puрillae) и сокращением этой мышцы;
б) снижают внутриглазное давление, что является результатом миоза. Радужка при этом становится тоньше, в большей степени раскрываются углы передней камеры глаза и в связи с этим улучшается отток (реабсорбция) внутриглазной жидкости через Фонтановы пространства и Шлеммов канал.
в) прозерин, как все АХЭ, вызывает спазм аккомодации (приспособления). В этом случае, средства опосредованно стимулируют М -холинорецепторы ресничной мышцы (m. ciliaris), имеющей только холинергическую иннервацию. Сокращение указанной мышцы расслабляет Циннову связку и, соответственно, увеличивает кривизну хрусталика. Хрусталик становится более выпуклым, а глаз устанавливается на ближнюю точку видения (вдаль плохо видит). Исходя из сказанного, становится понятным, почему прозерин иногда используется в офтальмологической практике. В этом плане прозерин показан при открытоугольной форме глаукомы (0, 5% р-р 1-2 капли 1- 4 раза в день).
Прозерин оказывает стимулирующее влияние на тонус и двигательную активность (перистальтику) ЖКТ, за счет чего улучшается продвижение содержимого, усиливает тонус бронхов (вызывает бронхоспазм), а также тонус и сократительную активность мочеточников. Одним словом, АХЭ, в частности прозерин, усиливают тонус всех гладкомышечных органов. Кроме того, прозерин усиливает секретерную активность желез внешней секреции (слюнных, бронхиальных, кишечника, потовых) за счет ацетилхолина.
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА. Прозерин обычно снижает частоту сокращений сердца и обладает тенденцией к снижению АД.
Использование прозерина в клинической практике связано с перечисленными его фармакологическими эффектами. Благодаря тонизирующему его влиянию на тонус и сократительную активность кишечника и мочевого пузыря препарат используется для устранения послеоперационных атонии кишечника и мочевого пузыря. На значают в виде таблеток или инъекции под кожу.
ЭФФЕКТЫ ПРОЗЕРИНА (АХЭ) ПРИ ДЕЙСТВИИ НА Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (НИКОТИНОПОДОБНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Никотиноподобные эффекты прозерина проявляются в облегчении:
1) нервно-мышечной передачи
2) передачи возбуждения в вегетативных ганглиях В результате этого прозерин вызывает значительные повышение силы сокращения скелетных мышц, а благодаря этому показан к применению у больных с миастенией. Miasthenia gravis - нервно мышечное заболевание с двумя характерными, протекающими параллельно процессами:
а) поражение мышечной ткани по типу полимиозита (аутоиммунные нарушения);
б) поражение синаптической проводимости, синаптический блок (синтез Ацетилхолина меньше, затруднение его освобождения, недостаточная чувствительность рецепторов). Клиника: мышечная слабость и резкая утомляемость. Кроме того, препарат используется в неврологической практике при параличах, парезах, возникающих после механических травм, после перенесенного полиомиелита (остаточные явления), энцефалита, неврита зрительного нерва, при невритах. В связи с тем, что прозерин облегчает передачу возбуждения в вегетативных ганглиях, он показан при отравлениях ганглиоблокаторами. Кроме того, прозерин эффективен при передозировке миорелаксантов (мышечная слабость, угнетение дыхания) антидеполяризующего действия (в/в до 10-12 мл 0, 05% р-ра) например d-тубокурарином. Иногда прозерин назначают при слабости родовой деятельности (раньше чаще, сейчас очень редко). Как видно, у препарата широкий спектр деятельности, в связи с этим есть и побочные реакции.
Побочные эффекты: эффект однократно введенной дозы прозерина проявляется через 10 минут и продолжается до 3-4 часов. При передозировке или повышенной чувствительности могут быть такие нежелательные реакции как усиление тонуса кишечника (вплоть до поноса), брадикардия, бронхоспазм (особенно у лиц, склонных к этому).
Выбор препаратов АХЭ средств определяется их активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, длительностью действия, наличием раздражающих свойств, токсичностью. При глаукоме используют прозерин, физостигмин, фосфакол. Следует подчеркнуть, что галантамин с этой целью не используют, так как он оказывает раздражающее действие и вызывает отек коньюнктивы. ГАЛАНТАМИН - алкалоид подснежника кавказкого - имеет практически те же показания к применению, что и прозерин. В связи с тем, что он лучше проникает через ГЭБ (третичный амин, а не четвертичный, как прозерин), он более показан при лечении остаточных явлений после полиомиелита.
Для резорбтивного действия назначают (то есть действия после всасывания) ПИРИДОСТИГМИН и ОКСАЗИЛ, влияниеие которых более продолжительно, чем прозерина. Противопоказания: эпилепсия, гиперкинезн, бронхиальная астма, стенокардия, атеросклероз, у больных с нарушением глотания и дыхания.
ВТОРАЯ ГРУППА АХЭ СРЕДСТВ - АХЭ средства "необратимого" типа действия. Здесь, по-существу, одно лекарство, фосфорорганическое соединение - органический эфир фосфорной кислоты - ФОСФАКОЛ. Phosphacolum - флаконы по 10 мл 0, 013% и 0, 02% растворов. Высочайшая токсичность свойственна препарату, поэтому используется только местно в отфальмологической практике. Отсюда и показания к применению:
1) острая и хроническая глаукома;
2) при прободении роговицы; выпадении хрусталика (искусственный хрусталик, нужен длительный миоз). Фармакологические эффекты те же, что и у прозерина в отношении глаза. Следует сказать, что в офтальмологии растворы прозерина и фосфакола в настоящее время используются редко.
Второй препарат - армин (Arminum) - эфир этилфосфоновой кислоты, ФОС входит в группу сильнодействующих, дли- Значительный интерес представляют для врача другие ФОС, та тельно действующих препаратов. Обладает высокой токсичностью (гиперактивация цент-ак инсектециды, фунгициды, гербициды, так как существенно ральных и периферических холинергических систем). В малых кон- чилось число отравлений данными веществами. центрациях используется как местный миотический и противоглаукоматозный Фармакологические эффекты органическихсоединений фосфора препарат. Выпускается в виде глазных капель (0, 01% раствора по 1- 2 кап- овлены накоплением эндогенного (своего) ацетилхолина в ткали 2-3 раза в день). следствие стойкого ингибирования ацетилхолинэстеразы. Острые Значительный интерес представляют для врача другие ФОС, такие как инсектициды, фунгициды, гербициды, так как существенно увеличилось число отравлений данными веществами.
Фармакологические эффекты органических соединений фосфора обусловлены накоплением эндогенного (общего) ацетилхолина в тканях вследствие стойкого ингибирования ацетилхолинэстеразы. Острые отравления ФОС требуют безотлагательной помощи.
ПРИЗНАКИ ОТРАВЛЕНИЯ ФОС И АХЭ ВЕЩЕСТВАМИ ВООБЩЕ. Отравления ФОС имеют очень характерную клиническую картину. Состояние больного обычно тяжелое. Отмечаются эффекты мускаринового и никотинового типа. Прежде всего у больного обнаруживается:
1) спазм зрачка (миоз);
2) сильнейший спазм ЖКТ (тенезмы, боли в животе, диарея, рвота, тошнота);
3) тяжелый спазм бронхов, удушье;
4) гиперсекреция всех желез (слюнотечение, отек легких - булькание, хрипы, чувство стеснения за грудиной, одышка);
5) кожа мокрая, холодная, липкая.
Все перечисленные эффекты связаны с возбуждением М-холинорецепторов (мускариновые эффекты) и соответствуют клинике при отравлении грибами (мухоморами), содержащими мускарин.
Никотиновые эффекты проявляются судорогами, подергиваниями мышечных волокон, сокращениями отдельных групп мышц, общей слабостью и параличом вследствии деполяризации. Со стороны сердца может отмечаться как тахикардия, так и (чаще) брадикардия.
Центральные эффекты отравлений ФОС реализуются головокружением, возбуждением, спутанностью сознания, гипотензией, угнетением дыхания, комой. Смерть обычно наступает вследствие недостаточности дыхательной функции.
Что делать? Какие меры и в какой последовательности проводить? В соответствии с рекомендациями ВОЗ, "лечение должно быть начато незамедлительно". При этом меры помощи должны быть полными и всесторонними.
Прежде всего, следует удалить ФОС с места введения. С кожных покровов и слизистых ФОС следует смыть 3-5% раствором НАТРИЯ ГИДРОКАРБОНАТА или просто водою с мылом. При интоксикации вследствие попадания веществ внутрь, необходимо промывание желудка, назначение адсорбирующих и слабительных средств, используют высокие сифонные клизмы. Эти мероприятия проводят многократно. Если ФОС попало в кровь, ускоряют его выведение с мочой (форсированный диурез). Эффективно применение ГЕМОСОРБЦИИ, гемодиализа и перитонеального диализа.
Важнейшим компонентом лечения острых отравлений ФОС является медикаментозная терапия. Если при отравлении ФОС наблюдается перевозбуждение М-холинорецепторов, то логично использование антагонистов - М-холиноблокаторов. Прежде всего, следует в/ в ввести АТРОПИН в больших дозах (10-20-30 мл суммарно). Дозы атропина увеличивают в зависимости от степени интоксикации. Следят за проходимостью дыхательных путей и, если необходимо, проводят интубацию и искусственное дыхание. Руководством к дополнительному введению атропина являются состояние дыхания, судорожная реакция, АД, частота пульса, саливация (слюнотечение). Описано в литературе введение атропина в дозе нескольких сот миллиграммов в сутки. При этом частота пульса не должна превышать 120 ударов в 1 минуту.
Кроме того, при отравлениях ФОС необходимо применение специфических противоядий - реактиваторов ацетилхолинэстеразы. К последним относят ряд соединений, содержащих в молекуле ОКСИМНУЮ группу (-NOH): дипироксим - четвертичный амин, а также изонитрозин - третичный амин; (aмпp., 15% - 1 мл). Реакция идет по схеме: АХЭ - Р = NOH. Дипироксим взаимодействует с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, высвобождая фермент. Атом фосфора в АХЭ соеднинениях прочно связан, но связь Р = NOH, то есть фосфора с оксимной группой, еще более прочная. Таким путем фермент высвобождается и восстанавливает свою физиологическую активность. Но действие реактиваторо холинэстеразы развивается недостаточно быстро, поэтому наиболее целесообразно применение реактиваторов АХЭ вкупе с М-холиноблокаторами. Дипироксин назначают парентерально (по 1-3 мл п/к и только в особо тяжелых случаях в/в).
М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее действие на Мхолинопецепторы. Эталоном таких веществ служит алкалоид мускарин, обладающий избирательным влиянием в отношении М-холинорецепторов. Мускарин не лекарство, а яд, содержащийся в мухоморах, может быть причиной острых отравлений.
Отравление мускарином дает такую же клиническую картину и фармакологические эффекты, как и АХЭ средствами. Отличие одно - здесь действие на М-рецепторы прямое. Отмечаются те же основные симптомы: диарея, затрудненное дыхание, боли в животе, саливация, сужение зрачка (миоз - круговая мышца зрачка сокращается), снижается внутриглазное давление, отмечается спазм аккомодации (ближняя точка видения), спутанность сознания, конвульсии, кома.
Из М-холиномиметиков в медицинской практике наиболее широко используются: ПИЛОКАРИНА ГИДРОХЛОРИД (Pilocarpini hydrochloridum) порошок; глазные капли 1-2% раствор во флаконах по 5 и 10 мл, мазь глазная - 1% и 2%, глазные пленки, содержащие по 2, 7 мг пилокарпина), АЦЕКЛИДИН (Aceclidinum) - aмп. - по 1 и 2 мл 0, 2% р-ра; 3% и 5% - глазная мазь.
Пилокарпин является алкалоидом из кустарника Pilocarpus microphyllus, (Южная Америка). В настоящее время получен синтетически. Оказывает прямое М-холиномиметическое действие.
Стимулируя эффекторные органы, получающие холинергическую иннервацию, М-холиномиметики вызывают эффекты, подобные тем, которые наблюдаются при раздражении вегетативных колинергических нервов. Особенно сильно повышает пилокарпин секрецию желез. Но пилокарпин, являясь очень сильным и токсичным препаратом, применяется только в глазной практике при глаукоме. Кроме того, пилокарпин применяют при тромбозе сосудов сетчатки. Используют местно, в виде глазных капель (1-2% р-р) и глазной мази (1 и 2%) и в виде глазных пленок. Он суживает зрачок (от 3 до 24 часов) и снижает внутриглазное давление. Кроме того, вызывает спазм аккомодации. Основное отличие от АХЭ средств заключается в том, что пилокарпин оказывает прямое действие на М-холинрпецепторы мышц глаза, а АХЭ средства опосредованное.
АЦЕКЛИДИН (Aceclidinum) - синтетический М-холиномиметик прямого действия. Менее токсичен. Применяют для местного и резорбтивного действия, то есть используют как в глазной практике, так и при общем воздействии. Назначают ацеклидин при глаукоме (немного раздражает коньюнктиву), а также при атомии ЖКТ (в послеоперационном периоде), мочевого пузыря и матки. При парентеральном введении могут быть побочные эффекты: понос, потливость, слюнотечение. Противопоказания: бронхиальнаяй астма, беременность, атеросклероз.
|
|
|
|
|
|
|
|
| H N - XP |
|
|
|
|
Рис.4.1. Общая схема соматической и вегетативной нервной системы
По морфологическим признакам вегетативная нервная система подразделяется на симпатическую нервную систему и парасимпатическую нервную систему (рис.4.2.), а по образующимся в синапсах медиаторам на адренергическую и холинергическую. Соответственно медиатором адренергических нервов служит норадреналин (НА) и адреналин (Адр) , а холинергических – ацетилхолин (АХ) . В центральной нервной системе медиаторную функцию осуществляют ацетилхолин, норадреналин, дофамин, серотонин, ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) и др.
Эфферентный путь парасимпатической нервной системы (ПСНС) исходит из двух нейрональных центров – краниального и сакрального отделов. Краниальные ядры находятся в среднем и продолговатом мозге в составе черепно-мозговых нервов – III, VII, IX и X пар. Сакральные вегетативные нейроны парасимпатической нервной системы берут свое начало из боковых рогов серого вещества нижнего отдела спинного мозга. Из этих центров отходят к ганглиям длинные преганглионарные волокна. Сами парасимпатические ганглии расположены непосредственно в органах и от них отходят короткие постганглионарные волокна.
Центры симпатической нервной системы (СНС) расположены в боковых рогах серого вещества тораколюмбального отдела спиного мозга. Ганглии симпатической нервной системы расположены после выхода из нервного ствола спинного мозга и их называют двухсторонние паравертебральные ганглии, однако медиатором для них является ацетилхолин . Преганглионарные волокна симпатической нервной системы короткие, а постганглионарные длинные и оканчиваются в органах, где их медиатором является норадреналин. Дополнительным медиатором симпатической нервной системы является адреналин, выделяющийся из мозгового слоя надпочечников в кровь при стрессовых состояниях. В иннервации внутренних органов участвуют и другие биологические активные системы - дофаминергические, серотонинергические и пуринергические, а также субстанция Р, нейропептид V и VIР (вазоактивный интесинальный пептид) и окись азота.
Рис. 4.2. Схематическое изображение строения вегетативной нервной системы человека и иннервируемых ею органов (красным цветом изображена симпатическая нервная система, синим - парасимпатическая; связи между корковыми и подкорковыми центрами и образованиями спинного мозга обозначены пунктиром):
1 и 2 - корковые и подкорковые центры; 3 - глазодвигательный нерв; 4 - лицевой нерв; 5 - языкоглоточный нерв; 6 - блуждающий нерв; 7 - верхний шейный симпатический узел; 8 - звездчатый узел; 9 - узлы (ганглии) симпатического ствола; 10 - симпатические нервные волокна (вегетативные ветви) спинномозговых нервов; 11 - чревное (солнечное) сплетение; 12 - верхний брыжеечный узел; 13 - нижний брыжеечный узел; 14 - подчревное сплетение; 15 - крестцовое парасимпатическое ядро спинного мозга; 16 - тазовый внутренносный нерв; 17 - подчревный нерв; 18 - прямая кишка; 19 - матка; 20 - мочевой пузырь; 21 - тонкая кишка; 22 - толстая кишка; 23 - желудок; 24 - селезенка; 25 - печень; 26 - сердце; 27 - легкое; 28 - пищевод; 29 - гортань; 30 - глотка; 31 и 32 - слюнные железы; 33 - язык; 34 - околоушная слюнная железа; 35 - глазное яблоко; 36 - слезная железа; 37 - ресничный узел; 38 - крылонебный узел; 39 - ушной узел; 40 - подчелюстной узел.
Холинергические средства или «Средства, влияющие на окончания чувствительных нервных волокон в холинергических синапсах» относятся к «Средствам, влияющим на эфферетную иннервацию», т.е. сигналы идут из центральной нервной системы к исполнительным органам (рис.4.3.).
Рис. 4.3. Схема парасимпатической иннервации
Холинергические нервные структуры обладают неодинаковой чувствительностью к фармакологическим веществам и ядам. В связи с этим холинергические синапсы и рецеторы делятся на М (чувствительные к яду мускарину из гриба мухомора) и Н (к никотину из листа табака).
К мускариночувствительным холинорецепторам (в дальнейшем как М-холинорецепторы) относятся – постсинаптические мембраны клеток эффекторных органов у окончаний парасимпатического нервного волокна, на нейронах вегетативных ганглиев парасимпатической нервной системы, а также в центральной нервной системе, а именно в коре головного мозга и ретикулярной формации.
Выделяют 5 видов М-холинорецепторов:
М 1 -холинорецепторы (в вегетативных ганглиях и в центральной нервной системе),
М 2 -холинорецепторы (в сердце),
М 3 -холинорецепторы (в гладких мышцах, большинстве эндокринных желез),
М 4 -холинорецепторы (в сердце, стенке легочных альвеол, центральной нервной системе)
М 5 -холинорецепторы (в центральной нервной системе, слюнных железах, радужной оболочке, в мононуклеарных клетках крови).
При возбуждении М-холинорецепторов развиваются такие эффекты:
Как сокращение ресничной мышцы, миоз, снижение внутриглазного давления,
Активация перистальтики желудка и кишечника,
Стимуляция секреции слезных, слюнных желудочных и поджелудочных желез,
Сокращение гладких мышц бронхов и мочевого пузыря,
Брадикардия, уменьшение сердечного выброса, гипотензия,
Десинхронизация электроэнцефалограммы.
К никотиночувствительным холинорецепторам (в дальнейшем как Н-холинорецепторы) относятся ганглионарные нейроны у окончаний всех преганглионарных волокон симпатической и парасимпатической нервной систем, мозговой слой надпочечника, в синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и центральной нервной системе (нейрогипофизе или задней доле гипофиза).
При возбуждении Н-холинорецепторов происходит возникновение потенциала действия в концевых пластинках и в ганглиях, стимуляция дыхательного и сосудодвигательного центров, высвобождение катехоламинов.
Чувствительность Н-холинорецепторов к разным веществам неодинакова. Так, Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев нейронального типа существенно отличаются от Н-холинорецепторов скелетных мышц. Этим объясняется возможность избирательного блока ганглиев (ганглиоблокирующими средствами) и нервно-мышечной передачи (миорелаксантами).
Этапы передачи нервного импульса:
1. Синтез и депонирование в пресинаптическом волокне
2. Включение механизма освобождения медиатора в синаптическую щель
3. Взаимодействие медиатора с рецепторами постсинаптической мембраны
4. Включение механизма сопряжения активированных рецепторов постсинаптической мембраны с обменом и функциями клетки
5. Ферментная инактивация медиатора или его реабсорбция в пресинаптических окончаниях и восстановление исходного состояния клетки.
Механизм передачи нервного импульса в холинергических синапсах:
1. В пресинаптическом волокне происходит синтез и депонирование медиатора. Для синтеза АХ необходима активность фермента холинацетилазы и большого количества аминокислоты холина. Увеличение содержания холина происходит после прихода рабочего импульса и в присутствии холинацетилазы синтезируется медиатор (рис. 4.4).
Медиатор, который синтезируется в ретикулах, соединяется с белком, с АТФ – данные компоненты являются защитой медиатора от действия ферментов, которые могут его разрушить.
2. В пресинаптической мембране существуют каналы, к которым изнутри обратимо подходят везикулы с медиатором. После появления рабочего импульса в клетку входят ионы Na, которые увлекают за собой ионы К, который попав в клетку, захватывается белком – кальмодулином и приносится к ферменту, который расположен на сократительных элементах клетки. Этим ферментом является Са-зависимая АТФ-аза (фосфатаза). Под влиянием Са активность фермента увеличивается, а функция этого фермента сводится к деформированию АТФ. При деформации АТФ выделяется энергия, которая идет на сокращение актиновых и миозиновых нитей, везикулы сокращаются и медиатор выходит в синаптическую щель (рис.4.5).
3. В постсинаптической мембране есть рецепторы, с которыми реагирует медиатор. Это взаимодействие основано на электросилах: у медиатора, который поступает на постсинаптическую мембрану, есть положительный заряд (катионная головка). Рецептор имеет анионный центр, представленный карбонильными белками и имеющий отрицательный заряд. При передаче импульса медиатор и рецептор взаимно подстраиваются друг к другу и при наличии разности зарядов взаимодействуют друг с другом.
4. После взаимодействия медиатора и рецептора идет ответная реакция со стороны рабочих органов, эта реакция может быть или положительной или отрицательной, при действии одного и того же медиатора. Например, АХ резко возбуждает перистальтику кишечника и может быть диарея, т.е. один и тот же медиатор может вызывать различные эффекты. Если будет усиление ответной реакции – будет вхождение Na, Са, повышение внутриклеточной активности. Са является биокатализатором обменных процессов в клетке. При торможении – в клетке открываются каналы для Cl, и в клетку входит Cl, вместо деполяризации развивается суперполяризация – отсутствие возможности передачи импульса, одновременно включаются насосы, которые выводят из клетки Na и Са.
5. 75% АХ уходит из синаптической щели и не разрушается ацетилхолинэстеразой (АХЭ), а разрушается в крови (бутирилхолинэстеразой) – это объясняет кратковременность действия медиатора. При недостаточности БХЭ некоторые лекарственные вещества действуют дольше (например, дитилин).
Рис. 4.4. Метаболизм ацетилхолина
Рис.4.5. Холинергические синапсы
Вещества, действующие на холинергическую систему, делятся на стимулирующие и угнетающие типы действия. И таким образом, они подразделяются на следующие группы:
1. М,-Н – холиномиметики (антихолинэстеразные средства)
2. М-холиномиметики
3. Н-холиномиметики
4. М-холинолитики
5. Холинолитики (ганглиоблокаторы и миорелаксанты)