Какие паразиты вызывают хронический лимфолейкоз. Что такое хронический лимфоцитарный лейкоз

На начальных стадиях проявляется лимфоцитозом и генерализованной лимфоаденопатией. При прогрессировании хронического лимфолейкоза наблюдаются гепатомегалия и спленомегалия, а также анемия и тромбоцитопения, проявляющиеся слабостью, утомляемостью, петехиальными кровоизлияниями и повышенной кровоточивостью. Отмечаются частые инфекции, обусловленные снижением иммунитета. Диагноз устанавливается на основании лабораторных исследований. Лечение – химиотерапия, пересадка костного мозга.

Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз – заболевание из группы неходжкинских лимфом. Сопровождается увеличением количества морфологически зрелых, но неполноценных В-лимфоцитов. Хронический лимфолейкоз является самой распространенной формой гемобластозов, составляет треть всех лейкозов, диагностируемых в США и странах Европы. Мужчины страдают чаще женщин. Пик заболеваемости приходится на возрастлет, в этом периоде выявляется около 70% от общего количества хронических лимфолейкозов.

Пациенты молодого возраста страдают редко, до 40 лет первые симптом болезни возникают всего у 10% больных. В последние годы специалисты отмечают некоторое «омоложение» патологии. Клиническое течение хронического лимфолейкоза очень вариативно, возможно как продолжительное отсутствие прогрессирования, так и крайне агрессивный вариант с летальным исходом в течение 2-3 лет после постановки диагноза. Существует ряд факторов, позволяющих прогнозировать течение заболевания. Лечение осуществляют специалисты в области онкологии и гематологии.

Этиология и патогенез хронического лимфолейкоза

Причины возникновения окончательно не выяснены. Хронический лимфолейкоз считается единственным лейкозом с неподтвержденной связью между развитием заболевания и неблагоприятными факторами внешней среды (ионизирующим излучением, контактом с канцерогенными веществами). Специалисты считают, что основным фактором, способствующим развитию хронического лимфолейкоза, является наследственная предрасположенность. Типичные хромосомные мутации, вызывающие повреждения онкогенов на начальной стадии болезни, пока не выявлены, однако исследования подтверждают мутагенную природу заболевания.

Клиническая картина хронического лимфолейкоза обусловлена лимфоцитозом. Причиной лимфоцитоза становится появление большого количества морфологически зрелых, но иммунологически дефектных В-лимфоцитов, неспособных к обеспечению гуморального иммунитета. Ранее считали, что аномальные В-лимфоциты при хроническом лимфолейкозе являются долго живущими клетками и редко подвергаются делению. В последующем эта теория была опровергнута. Исследования показали, что В-лимфоциты быстро размножаются. Ежедневно в организме больного образуется 0,1-1% от общего количества атипичных клеток. У разных больных поражаются различные клоны клеток, поэтому хронический лимфолейкоз можно рассматривать как группу близкородственных заболеваний с общим этиопатогенезом и сходной клинической симптоматикой.

При изучении клеток выявляется большое разнообразие. В материале могут преобладать широкоплазменные либо узкоплазменные клетки с молодыми либо сморщенными ядрами, почти бесцветной либо ярко окрашенной зернистой цитоплазмой. Пролиферация аномальных клеток происходит в псевдофолликулах – скоплениях лейкозных клеток, располагающихся в лимфоузлах и костном мозге. Причинами цитопении при хроническом лимфолейкозе являются аутоиммунное разрушение форменных элементов крови и подавление пролиферации стволовых клеток, обусловленное повышением уровня Т-лимфоцитов в селезенке и периферической крови. Кроме того, при наличии киллерных свойств разрушение кровяных клеток могут вызывать атипичные В-лимфоциты.

Классификация хронического лимфолейкоза

С учетом симптомов, морфологических признаков, скорости прогрессирования и реакции на терапию различают следующие формы болезни:

• Хронический лимфолейкоз с доброкачественным течением. Состояние больного долго остается удовлетворительным. Отмечается медленное увеличение количества лейкоцитов в крови. С момента постановки диагноза до стабильного увеличения лимфоузлов может пройти несколько лет или даже десятилетий. Больные сохраняют трудоспособность и привычный образ жизни.
• Классическая (прогрессирующая) форма хронического лимфолейкоза. Лейкоцитоз нарастает в течение месяцев, а не лет. Отмечается параллельное увеличение лимфоузлов.
• Опухолевая форма хронического лимфолейкоза. Отличительной особенностью этой формы является нерезко выраженный лейкоцитоз при выраженном увеличении лимфоузлов.
• Костномозговая форма хронического лимфолейкоза. Выявляется прогрессирующая цитопения при отсутствии увеличения лимфатических узлов, печени и селезенки.
• Хронический лимфолейкоз с увеличением селезенки.
• Хронический лимфолейкоз с парапротеинемией. Отмечаются симптомы одной из вышеперечисленных форм заболевания в сочетании с моноклональной G- или M-гаммапатией.
• Прелимфоцитарная форма хронического лимфолейкоза. Отличительной особенностью этой формы является наличие лимфоцитов, содержащих нуклеолы, в мазках крови и костного мозга, образцах ткани селезенки и лимфоузлов.
• Волосатоклеточный лейкоз. Выявляются цитопения и спленомегалия при отсутствии увеличения лимфоузлов. При микроскопическом исследовании обнаруживаются лимфоциты с характерным «моложавым» ядром и «неровной» цитоплазмой с обрывами, фестончатыми краями и ростками в виде волосков либо ворсинок.
• Т-клеточная форма хронического лимфолейкоза. Наблюдается в 5% случаев. Сопровождается лейкемической инфильтрацией дермы. Обычно быстро прогрессирует.

Выделяют три стадии клинических стадии хронического лимфолейкоза: начальную, развернутых клинических проявлений и терминальную.

Симптомы хронического лимфолейкоза

На начальной стадии патология протекает бессимптомно и может выявляться только по анализам крови. В течение нескольких месяцев или лет у больного хроническим лимфолейкозом выявляется лимфоцитоз 40-50%. Количество лейкоцитов приближено к верхней границе нормы. В обычном состоянии периферические и висцеральные лимфоузлы не увеличены. В период инфекционных заболеваний лимфатические узлы могут временно увеличиваться, а после выздоровления снова уменьшаться. Первым признаком прогрессирования хронического лимфолейкоза становится стабильное увеличение лимфоузлов, нередко – в сочетании с гепатомегалией и спленомегалией.

Вначале поражаются шейные и подмышечные лимфоузлы, затем – узлы в области средостения и брюшной полости, потом – в паховой области. При пальпации выявляются подвижные безболезненные плотноэластические образования, не спаянные с кожей и близлежащими тканями. Диаметр узлов при хроническом лимфолейкозе может колебаться от 0,5 до 5 и более сантиметров. Крупные периферические лимфоузлы могут выбухать с образованием видимого косметического дефекта. При значительном увеличении печени, селезенки и висцеральных лимфоузлов может наблюдаться сдавление внутренних органов, сопровождающееся различными функциональными нарушениями.

Пациенты с хроническим лимфолейкозом жалуются на слабость, беспричинную утомляемость и снижение трудоспособности. По анализам крови отмечается увеличение лимфоцитоза до 80-90%. Количество эритроцитов и тромбоцитов обычно остается в пределах нормы, у некоторых больных выявляется незначительная тромбоцитопения. На поздних стадиях хронического лимфолейкоза отмечаются снижение веса, ночные поты и повышение температуры до субфебрильных цифр. Характерны расстройства иммунитета. Больные часто страдают простудными заболеваниями, циститом и уретритом. Наблюдается склонность к нагноению ран и частое образование гнойников в подкожной жировой клетчатке.

Причиной летального исхода при хроническом лимфолейкозе часто становятся тяжелые инфекционные заболевания. Возможны воспаления легких, сопровождающиеся спаданием легочной ткани и грубыми нарушениями вентиляции. У некоторых больных развивается экссудативный плеврит, который может осложняться разрывом или сдавлением грудного лимфатического протока. Еще одним частым проявлением развернутого хронического лимфолейкоза является опоясывающий лишай, который в тяжелых случаях становится генерализованным, захватывая всю поверхность кожи, а иногда и слизистые оболочки. Аналогичные поражения могут наблюдаться при герпесе и ветряной оспе.

В числе других возможных осложнений хронического лимфолейкоза – инфильтрация преддверно-улиткового нерва, сопровождающаяся расстройствами слуха и шумом в ушах. В терминальной стадии хронического лимфолейкоза может наблюдаться инфильтрация мозговых оболочек, мозгового вещества и нервных корешков. По анализам крови выявляются тромбоцитопения, гемолитическая анемия и гранулоцитопения. Возможна трансформация хронического лимфолейкоза в синдром Рихтера – диффузную лимфому, проявляющуюся быстрым ростом лимфоузлов и формированием очагов за пределами лимфатической системы. До развития лимфомы доживает около 5% пациентов. В остальных случаях смерть наступает от инфекционных осложнений, кровотечений, анемии и кахексии. У некоторых больных хроническим лимфолейкозом развивается тяжелая почечная недостаточность, обусловленная инфильтрацией почечной паренхимы.

Диагностика хронического лимфолейкоза

В половине случаев патологию обнаруживают случайно, при обследовании по поводу других заболеваний или при проведении планового осмотра. При постановке диагноза учитывают жалобы, анамнез, данные объективного осмотра, результаты анализов крови и иммунофенотипирования. Диагностическим критерием хронического лимфолейкоза является увеличение количества лейкоцитов в анализе крови до 5×109/л в сочетании с характерными изменениями иммунофенотипа лимфоцитов. При микроскопическом исследовании мазка крови выявляются малые В-лимфоциты и тени Гумпрехта, возможно – в сочетании с атипичными или крупными лимфоцитами. При иммунофенотипировании подтверждается наличие клеток с абберантным иммунофенотипом и клональность.

Определение стадии хронического лимфолейкоза осуществляют на основании клинических проявлений заболевания и результатов объективного осмотра периферических лимфоузлов. Для составления плана лечения и оценки прогноза при хроническом лимфолейкозе проводят цитогенетические исследования. При подозрении на синдром Рихтера назначают биопсию. Для определения причин цитопении выполняют стернальную пункцию костного мозга с последующим микроскопическим исследованием пунктата.

Лечение и прогноз при хроническом лимфолейкозе

На начальных стадиях хронического лимфолейкоза применяют выжидательную тактику. Пациентам назначают обследование каждые 3-6 месяцев. При отсутствии признаков прогрессирования ограничиваются наблюдением. Показанием к проведению активного лечения является увеличение количества лейкоцитов вдвое и более в течение полугода. Основным методом лечения хронического лимфолейкоза является химиотерапия. Наиболее эффективной комбинацией лекарственных препаратов обычно становится сочетание ритуксимаба, циклофосфамида и флударабина.

При упорном течении хронического лимфолейкоза назначают большие дозы кортикостероидов, осуществляют пересадку костного мозга. У больных пожилого возраста с тяжелой соматической патологией использование интенсивной химиотерапии и пересадка костного мозга могут быть затруднены. В подобных случаях проводят монотерапию хлорамбуцилом или применяют данный препарат в сочетании с ритуксимабом. При хроническом лимфолейкозе с аутоиммунной цитопенией назначают преднизолон. Лечение осуществляют до улучшения состояния больного, при этом продолжительность курса терапии составляет не менее 8-12 месяцев. После стабильного улучшения состояния пациента лечение прекращают. Показанием для возобновления терапии является клиническая и лабораторная симптоматика, свидетельствующая о прогрессировании болезни.

Хронический лимфолейкоз рассматривается как практически неизлечимое длительно текущее заболевание с относительно удовлетворительным прогнозом. В 15% случаев наблюдается агрессивное течение с быстрым нарастанием лейкоцитоза и прогрессированием клинической симптоматики. Летальный исход при этой форме хронического лимфолейкоза наступает в течение 2-3 лет. В остальных случаях отмечается медленное прогрессирование, средняя продолжительность жизни с момента постановки диагноза колеблется от 5 до 10 лет. При доброкачественном течении срок жизни может составлять несколько десятилетий. После прохождения курса лечения улучшение наблюдается у 40-70% больных хроническим лимфолейкозом, однако полные ремиссии выявляются редко.

Хронический лимфолейкоз - лечение в Москве

Cправочник болезней

Онкологические болезни

Последние новости

• © 2018 «Красота и медицина»

предназначена только для ознакомления

и не заменяет квалифицированную медицинскую помощь.

B-клеточный хронический лимфолейкоз, понятие.

Лимфопролиферативное заболевание крови B-клеточный хронический лимфолейкоз (B-ХЛЛ) – представляет собой опухоль, возникающую из зрелых B-лимфоцитов, прошедших этап созревания в костном мозге. Данное заболевание крови проявляется такими симптомами, как лимфоцитоз, диффузная лимфоцитарная пролиферациея в костном мозге, увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени.

B-клеточный хронический лимфолейкоз является одним из самым частых видов лейкоза у взрослых. Заболеваемость ХЛЛ составляет 3 случая заболевания на 100 тыс. взрослого населения в год. Средний возраст пациентов в России 57 лет. Мужчины заболевают вдвое чаще женщин. Лица тюркского происхождения очень редко болеют В-ХЛЛ. Этот лейкоз часто наследуется как по рецессивному, так и по доминантному типу.

B-клеточный хронический лимфолейкоз – гетерогенная болезнь. В зависимости от того, были ли подвержены клетки-предшественницы ХЛЛ соматической гипермутации генов, кодирующих вариабельную область тяжелой цепи Ig (IgVH) или нет, выделяют 2 варианта заболевания:

• В-ХЛЛ с наличием соматической гипермутации генов IgVH (протекает более доброкачественно);
• В-ХЛЛ с отсутствием соматической гипермутации генов IgVH (протекает более агрессивно).

На основании клинических и морфологических признаков, включающих и ответ на терапию, выделяются следующие формы ХЛЛ: доброкачественная, прогрессирующая, опухолевая, абдоминальная, селезеночная, костномозговая.

Как проявляется В-клеточный хронический лимфолейкоз?

Заболевание, известное как хронический лимфоцитарный или В-клеточный лейкоз - это онкологический процесс, связанный со скоплением атипичных В-лимфоцитов в крови, лимфе и лимфатических узлах, костном мозге, печени и селезенке. Представляет собой наиболее часто встречающееся заболевание из группы лейкозов.

Причины появления заболевания

В-клеточный хронический лимфолейкоз – опасный и самый распространенный вид лейкоза

Считается, что В-клеточный хронический лимфолейкоз в основном поражает европейцев в достаточно пожилом возрасте. Мужчины страдают от этой болезни намного чаще, чем женщины - у них эта форма лейкоза встречается в 1.5-2 раза чаще.

Интересно, что у представителей азиатских национальностей, проживающих в Юго-Восточной Азии, это заболевание практически не встречается. Причин этой особенности и чем же так сильно отличаются люди из этих стран на данный момент все еще не установлено. В Европе и Америке среди представителей белого населения процент заболеваемости в год составляет 3 случая нанаселения.

Полностью причины появления заболевания неизвестны.

Большое количество случаев регистрируется у представителей одной семьи, что дает основание предполагать, что заболевание передается по наследству и связано с генетическими нарушениями.

Зависимость возникновения болезни от облучения или пагубного влияния загрязнения окружающей среды, негативного действия опасного производства или других факторов на данный момент не доказана.

Симптомы болезни

ХЛЛ – злокачественное онкологическое заболевание

Внешне В-клеточный хронический лимфолейкоз может не проявляться очень долгое время или же на его признаки попросту не обращают внимания из-за смазанности и невыраженности.

Основные симптомы патологии:

• Обычно из внешних признаков больные отмечают немотивированное снижение массы тела при нормальном, здоровом и достаточно калорийном питании. Также могут появиться жалобы на сильное потоотделение, которое появляется буквально при малейшем усилии.
• Следом проявляются симптомы астении - слабость, вялость, быстрая утомляемость, отсутствие интереса к жизни, нарушения сна и нормального поведения, неадекватные реакции и поведение.
• Следующим признаком, на которые обычно реагируют заболевшие люди - это увеличение лимфатических узлов. Они могут быть очень больших размеров, уплотненные, состоящие из групп узлов. На ощупь увеличенные узлы могут быть мягкими или плотными, но сдавления внутренних органов обычно не наблюдается.
• На более поздних этапах присоединяется увеличение печени и селезенки, рост органа ощущается, описывается как чувство тяжести и дискомфорта. На последних стадиях развиваются анемии, появляется тромбоцитопения, возрастает общая слабость, головокружения, внезапные кровотечения.

У больных этой формой лимфолейкоза очень угнетен иммунитет, поэтому они особенно подвержены разнообразным простудным и инфекционным заболеваниям. По этой же причине болезни обычно проходят тяжело, они затяжные и с трудом поддаются лечению.

Из объективных показателей, которые можно зарегистрировать на ранних стадиях болезни, можно назвать лейкоцитоз. Только по этому показателю вкупе с данными полного анамнеза врач может обнаружить первые признаки болезни и начать лечить ее.

Возможные осложнения

Запущенный ХЛЛ – угроза для жизни!

В большинстве своем В-клеточный хронический лимфолейкоз протекает очень медленно и почти не влияет на продолжительность жизни у больных пожилого возраста. В некоторых ситуациях наблюдается достаточно быстрое прогрессирование заболевания, которое приходится сдерживать применением не только лекарственных средств, но и облучением.

В основном же угрозу несут осложнения, вызываемые сильным ослаблением иммунитета. В этом состоянии любая простуда или легкая инфекция может стать причиной очень серьезного заболевания. Переносятся такие болезни очень тяжело. В отличие от здорового человека, пациент, страдающий клеточным лимфолейкозом, очень подвержен любому простудному заболеванию, которое может развиваться очень быстро, протекать в тяжелой форме и давать сильнейшие осложнения.

Опасность могут представлять даже легкие насморки. Из-за слабости иммунитета болезнь может быстро прогрессировать и осложниться гайморитом, отитом, бронхитом, другими заболеваниями. Особую опасность несут пневмонии, они сильно ослабляют больного и могут стать причиной его гибели.

Методы диагностики заболевания

Анализ крови – основной метод диагностики хронического лимфолейкоза

Определение заболевания по внешним признакам, УЗИ и компьютерная томография не несут полной информации. Также редко выполняется и биопсия костного мозга.

Основными методами диагностики заболевания являются следующие:

• Проведение специфического анализа крови (иммунофенотипирование лимфоцитов).
• Выполнение цитогенетического исследования.
• Изучение биоптата костного мозга, лимфатических узлов и селезенки.
• Стернальная пункция, или изучение миелограммы.

По результатам обследования определяется стадия заболевания. От нее зависит выбор конкретного типа лечения, а также продолжительность жизни пациента.По современным данным заболевание разделяется на три периода:

1. Стадия А - полное отсутствие поражений лимфоузлов или наличие не более 2 затронутых лимфатических узлов. Отсутствие анемии и тромбоцитопении.
2. Стадия В - при отсутствии тромбоцитопении и анемии насчитывается 2 и более пораженных лимфатических узла.
3. Стадия С - зарегистрирована тромбоцитопения и анемия вне зависимости от того, имеется ли поражение лимфатических узлов или нет, а также от числа затронутых узлов.

Методика лечения хронического лимфолейкоза

Химиотерапия – самый эффективный метод лечения онкологического заболевания

По мнению множества современных врачей, В-клеточный хронический лимфолейкоз на начальных стадиях не нуждается в специфическом лечении в силу слабовыраженных симптомов и низкого влияния на самочувствие больного.

Интенсивное лечение начинают исключительно в тех случаях, когда заболевание начинает прогрессировать и сказывается на состоянии больного:

• При резком увеличении количества и величины затронутых лимфатических узлов.
• При увеличении печени и селезенки.
• Если диагностируется быстрый рост числа лимфоцитов в крови.
• При росте признаков тромбоцитопении и анемии.

Если больной начинает страдать от проявлений онкологической интоксикации. Обычно это проявляется быстрым необъяснимым похудением, сильной слабостью, появлением лихорадочных состояний и ночного пота.

Основной метод лечения заболевания - химиотерапия.

До недавнего времени основным применявшимся препаратом был Хлорбутин, на данный момент против этой формы лимфолейкоза успешно используется Флудара и Циклофосфамид - интенсивные цитостатические средства.

Хорошим способом воздействия на болезнь является использование биоиммунотерапии. В ней применяются моноклональные антитела, что позволяет избирательно уничтожать пораженные раком клетки, а здоровые оставлять нетронутыми. Эта методика является прогрессивной и способна улучшить качество и продолжительность жизни больного.

Больше информации о лейкозе можно узнать из видео:

Если все остальные методики не показали ожидаемых результатов и заболевание продолжает прогрессировать, больному становится хуже, не остается иного выхода, кроме как использовать высокие дозы активной «химии» с последующим перенесением кроветворных клеток.

В тех сложных случаях, когда пациент страдает от сильного увеличения лимфатических узлов или же их имеется много, может быть показано применение лучевой терапии. Когда селезенка резко увеличивается, становится болезненной и фактически не выполняет своих функций, рекомендуется ее удаление.

Профилактика, помогающая продлить жизнь и уменьшить риски

Несмотря на то, что хронический лимфолейкоз В-клеточный - это онкологическое заболевание, жить с ним можно долгие годы, сохраняя нормальные функции организма и вполне наслаждаясь жизнью. Но для этого необходимо принять определенные меры:

1. Нужно заботиться о своем здоровье и обращаться за медицинской помощью при появлении малейших подозрительных симптомов. Это поможет выявить заболевание на ранних стадиях и предотвратить его спонтанное и неконтролируемое развитие.
2. Так как заболевание сильно сказывается на работе иммунной системы больного, ему необходимо максимально защищать себя от простуд и инфекций любого рода. При наличии инфицирования или контактов с заболевшими, источниками инфекции врач может назначить применение антибиотиков.
3. Для защиты своего здоровья человеку необходимо избегать потенциальных источников инфекции, мест большого скопления людей, особенно в периоды массовых эпидемий.
4. Также значение имеет среда обитания - помещение должно регулярно убираться, больному нужно следить за чистотой своего тела, одежды и постельного белья, так как все это может оказаться источниками инфекции. .
5. Пациентам с этим заболеванием не стоит находиться на солнце, стараясь защищать себя от его вредного воздействия.
6. Также для поддержания иммунитета необходимо правильное сбалансированное питание с обилием растительной пищи и витаминов, отказ от вредных привычек и умеренные физические нагрузки, в основном в виде прогулок, плавания, легкой гимнастики.

Пациент с таким диагнозом должен понимать, что его заболевание - не приговор, что с ним можно жить долгие годы, сохраняя бодрость духа и тела, ясность ума и высокий уровень работоспособности.

Добавить комментарий Отменить ответ

В продолжение статьи

Мы в соц. сетях

Комментарии

• ГРАНТ – 25.09.2017
• Татьяна – 25.09.2017
• Илона – 24.09.2017
• Лара – 22.09.2017
• Татьяна – 22.09.2017
• Мила – 21.09.2017

Темы вопросов

Анализы

УЗИ / МРТ

Facebook

Новые вопросы и ответы

Copyright © 2017 · diagnozlab.com | Все права защищены. г. Москва, ул. Трофимова, д. 33 | Контакты | Карта сайта

Содержание данной страницы исключительно ознакомительного и информационного характера и не может и не являет собой публичную оферту, которая определяется ст. №437 ГК РФ. Предоставленная информация существует с ознакомительной целью и не заменяет обследование и консультацию у врача. Имеются противопоказания и возможны побочные эффекты, проконсультируйтесь с профильным специалистом

Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз, или хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) - злокачественное клональное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся накоплением атипичных CD5/CD23-положительных В-лимфоцитов преимущественно в крови, костном мозге, лимфатических узлах, печени и селезёнке.

Эпидемиология

ХЛЛ - одно из наиболее распространенных онкогематологических заболеваний. Также это наиболее частый вариант лейкоза среди представителей европеоидной расы. Ежегодная заболеваемость составляет ок. 3 случаев на 100 тыс. человек. Дебют заболевания как правило происходит в пожилом возрасте. Мужчины болеют в 1,5-2 раза чаще женщин. Этиологическая связь с канцерогенными химическими веществами и ионизирующим излучением не доказана. Предрасположенность передаётся по наследству (риск развития ХЛЛ у непосредственных родственников в 7 раз превышает популяционный). Описаны семейные случаи с относительно высокой пенетрантностью. По непонятным причинам редко встречается среди населения стран Восточной Азии. Предлейкозное состояние - моноклональный В-клеточный лимфоцитоз - наблюдается у 5-10% людей в возрасте старше 40 лет и прогрессирует в ХЛЛ с частотой около 1% в год.

Клинические проявления

Характерен абсолютный лимфоцитоз в периферической крови (по данным гемограммы) и костном мозге (по данным миелограммы). На ранних стадиях лимфоцитоз является единственным проявлением заболевания. Пациенты могут предъявлять жалобы на так называемые «конституциональные симптомы» - астению, повышенную потливость, спонтанное снижение массы тела.

Характерна генерализованная лимфаденопатия. Увеличение внутригрудных и внутрибрюшных лимфатических узлов выявляется при ультразвуковом или рентгенологическом обследовании, периферические л/у доступны пальпации. Лимфатические узлы могут достигать значительных размеров, образовывать мягкие или плотноватые конгломераты. Сдавление внутренних органов не характерно.

На более поздних стадиях заболевания присоединяется гепатомегалия и спленомегалия. Увеличение селезенки может проявляться ощущением тяжести или дискомфорта в левом подреберье, феноменом раннего насыщения.

За счёт накопления опухолевых клеток в костном мозге и вытеснения нормального гемопоэза на поздних стадиях могут развиваться анемия, тромбоцитопения, редко нейтропения. Поэтому пациенты могут жаловаться на общую слабость, головокружения, петехии, экхимозы, спонтанную кровоточивость.

Анемия и тромбоцитопения также могут иметь аутоиммунный генез.

Для заболевания характерна выраженная иммуносупрессия, затрагивающая преимущественно гуморальный иммунитет (гипогаммаглобулинемия). Из-за этого имеется предрасположенность к инфекциям, например, рецидивирующим простудным заболеваниям.

Необычным клиническим проявлением заболевания может быть гиперреактивность на укусы насекомых.

Диагностика

Опухолевые клетки имеют морфологию зрелых (малых) лимфоцитов: «штампованное» ядро с конденсированным хроматином без ядрышка, узкий ободок цитоплазмы. Иногда отмечается существенная (более 10%) примесь омоложенных клеток (пролимфоцитов и параиммунобластов), требующая проведения дифференциального диагноза с пролимфоцитарным лейкозом.

Необходимым критерием диагноза ХЛЛ является повышение абсолютного числа В-лимфоцитов в крови более 5×10 9 /л. .

Иммунофенотипирование лимфоцитов методом проточной цитометрии обязательно для подтверждения диагноза. В качестве диагностического материала обычно используется периферическая кровь. Для клеток ХЛЛ характерен аберрантный иммунофенотип: одновременная экспрессия (коэкспрессия) маркеров CD19, CD23 и CD5. В дополнение к этому выявляется клональность. Диагноз ХЛЛ также может быть установлен на основании данных иммуногистохимического исследования биоптата лимфатического узла или селезенки.

Цитогенетическое исследование проводится методом стандартного кариотипирования или FISH. Задача исследования - выявление хромосомных мутаций, часть из которых имеет прогностическую значимость. Из-за возможности клональной эволюции исследование должно повторяться перед каждой линией терапии и в случае возникновения рефрактерности. Кариотипирование при ХЛЛ требует применения митогенов, поскольку без стимуляции редко удается получить необходимое для анализа количество метафаз. Интерфазная FISH при ХЛЛ не требует применения митогенов и отличается большей чувствительностью. При анализе используются локус-специфичные метки, позволяющие выявлять del17p13.1, del11q23, трисомию 12 хромосомы (+12) и del13q14. Это наиболее частые хромосомные поломки, встречающиеся при ХЛЛ:

60% случаев и ассоциируется с благоприятным прогнозом

удвоение хр.12 выявляется в

15% случаев и ассоциируется с обычным прогнозом

del11q выявляется в

10% случаев и может ассоциироваться с резистентностью к алкилирующим химиопрепаратам

del17p выявляется в

7% случаев и может указывать на неблагоприятный прогноз

Скрининг гемолитической анемии из-за высокой частоты аутоиммунных осложнений при ХЛЛ необходим даже при отсутствии ее явных клинических проявлений. Рекомендуется проводить прямую пробу Кумбса, подсчет числа ретикулоцитов и определение уровня фракций билирубина. При наличии цитопении для уточнения ее генеза (специфическое поражение костного мозга или аутоиммунное осложнение) иногда необходимо исследование миелограммы, для чего выполняется стернальная пункция.

Рутинный физикальный осмотр позволяет получить достаточное представление о клинической динамике, поскольку заболевание носит системный характер. Выполнение УЗИ и компьютерной томографии для оценки объема внутренних лимфоузлов не является обязательным вне клинических исследований.

Стадирование

Используются системы стадирования, предложенные K.Rai и J.Binet . В них отражено естественное течение заболевания - постепенное накопление опухолевой массы. Прогноз пациентов на поздних стадиях может быть хуже, чем на более ранних.

Лечение

Хронический лимфолейкоз является неизлечимым, однако медленнопрогрессирующим (индолентным) заболеванием.

Лечение не начинается сразу после подтверждения диагноза. Заболевание может сохранять стабильность годами, иногда в течение всей жизни больного. Часто наблюдается волнообразное течение с периодами увеличения и уменьшения опухолевого объема. Решение о необходимости начала терапии принимается обычно после периода более или менее длительного наблюдения.

Показания для начала лечения сформулированы в современных рекомендациях. Они отражают картину активной прогрессии заболевания, приводящей к ухудшению медицинского состояния больного и/или качества его жизни.

Из-за системного характера заболевания радиотерапия при ХЛЛ не применяется. Стандартом терапии являются химиотерапевтические режимы с включением нуклеотидных аналогов, алкилирующих препаратов и моноклональных антител.

Один из наиболее эффективных режимов - «FCR». Он позволяет получить полную ремиссию примерно у 85% больных низкой группы риска.

Активно исследуется возможность применения в терапии алкилирующего препарата бендамустин.

Резистентость к цитостатикам, как правило, обусловлена нарушением механизмов инициации апоптоза в ответ на повреждения ДНК в клетках опухоли. Наиболее типичны мутации гена TP53, приводящие к его инактивации. Клетки с инактивированным p53 не погибают при накоплении повреждений генома. Более того, мутации, индуцированные цитостатиками, могут давать таким клеткам дополнительное преимущество за счет активации онкогенов или инактивации антионкогенов. Таким образом, мутагенез, индуцированный цитостатиками, может являться двигателем клональной эволюции.

У пациентов с резистентным течением в настоящее время используются высокие дозы глюкокортикостероидов, алемтузумаб (англ.) русск. (моноклональное антитело к CD52 ), режимы, его содержащие, а также аллогенная ТКМ.

Проведение интенсивной химиотерапии и ТКМ у пожилых может быть затруднено плохим соматическим статусом и наличием серьезных сопутствующих заболеваний. В этой группе больных часто используется хлорамбуцил или комбинации на его основе.

Новые препараты (леналидомид, флавопиридол, облимерсен, люмиликсимаб, офатумумаб) и комбинированные режимы на их основе в настоящее время проходят заключительные этапы клинических испытаний. Большой потенциал имеет использование ингибиторов внутриклеточного сигналинга - CAL-101 (ингибитор дельта изоформы PI3K) и PCI(ингибитор тирозинкиназы Брутона).

Существует также значительное количество новых экспериментальных подходов к терапии ХЛЛ, эффективность и безопасность которых окончательно не установлена.

Прогноз

Прогноз сравнительно благоприятный, заболевание может протекать длительно без прогрессии. Медиана выживаемости от момента постановки диагноза достигает 8-10 лет. Однако у части больных лейкоз имеет агрессивное течение. Известен ряд факторов, которые позволяют прогнозировать результаты лечения и продолжительность жизни, в том числе

1. Наличие или отсутствие признаков соматической гипермутации в генах вариабельных фрагментов иммуноглобулинов В-клеточного рецептора
2. Использование определенных V-генов в структуре В-клеточного рецептора (например, V H 3-21)
3. Уровень экспрессии тирозинкиназы Zap-70
4. Уровень экспрессии поверхностного маркера CD38
5. Хромосомные мутации del17p, del11q, затрагивающие гены TP53 и ATM
6. Уровень бета-2-микроглобулина в сыворотке крови
7. Стадия заболевания по Rai и Binet
8. Время удвоения числа лимфоцитов периферической крови и т.д.

Опухолевая трансформация, при которой клетки клона приобретают новые характеристики, делающие их похожими на диффузную крупноклеточную лимфому, носит название синдром Рихтера. Прогноз при наличии трансформации крайне неблагоприятный.

См. также

Примечания

1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008 Jun 15;111(12):. Epub 2008 Jan 23
2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/KR Rai et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1975 Aug;46(2):219-34.
3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/JL Binet et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer. 1981 Jul 1;48(1):.
4. Лекарство, применяемое при лейкемии, может стать мощным оружием в борьбе против рассеянного склероза

Ссылки

• Патологическая анатомия. Курс лекций. Под ред. В. В. Серова, М. А. Пальцева. - М.: Медицина, 1998

и оболочки мозга

Гены опухолевой супрессии Онкоген Стадирование Градации Канцерогенез Метастазирование Канцероген Исследования Паранеопластические феномены МКБ-О Список онкологических терминов

Wikimedia Foundation . 2010 .

Смотреть что такое «Хронический лимфолейкоз» в других словарях:

ЛИМФОЛЕЙКОЗ ХРОНИЧЕСКИЙ - мед. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) характеризуется резким увеличением количества зрелых лимфоидных клеток в крови, лимфатических узлах, селезёнке, печени. Источник опухоли клетка предшественник лимфопоэза. Генетические аспекты. Заболевание имеет… … Справочник по болезням

лимфолейкоз хронический - (l. chronica; син. лейкоз лимфоидный хронический) Л., морфологический субстрат которого представлен в основном лимфоцитами … Большой медицинский словарь

МИЕЛОЛЕЙКОЗ ХРОНИЧЕСКИЙ - мед. Хронический миелолейкоз (ХМЛ) характеризуется пролиферацией клеток моноцитарного и гранулоцитарного происхождения при повышении количества лейкоцитов в периферической крови до 50х109/ли выше. Кроме сегментированных ней трофилов мазки… … Справочник по болезням

лейкоз лимфоидный хронический - (l. lymphoidea chronica) см. Лимфолейкоз хронический … Большой медицинский словарь

Противоопухолевые средства - I Противоопухолевые средства лекарственные средства, используемые для лечения опухолей. Применяемые в онкологии лекарственные средства могут оказывать цитотоксический эффект или угнетать пролиферативную активность опухолевых клеток… … Медицинская энциклопедия

Лейко́зы - (leucoscs; греч. leukos белый + ōsis; синоним лейкемия) заболевания опухолевой природы, протекающие с вытеснением нормальных ростков кроветворения: опухоль возникает из кроветворных клеток костного мозга. Заболеваемость Л. неодинакова в различных … Медицинская энциклопедия

ЛЕЙКОЗ - мед. Лейкоз (лейкемия) системное заболевание крови, характеризующееся замещением нормального костномозгового кроветворения пролиферацией менее дифференцированных и функционально активных клеток ранних предшественников клеток лейкоцитарного ряда.… … Справочник по болезням

Хронические лимфоцитарные лейкозы - медленно прогрессирующие онкологические заболевания крови и костного мозга, возникающие в результате накопления и/или пролиферации клональных морфологически зрелых лимфоцитов. Классификации С учетом природы пролиферирующих клональных клеток… … Википедия

ЛЕЙКОЗЫ - – опухоль из кроветворных клеток, поражающая костный мозг с вытеснением нормальных ростков кроветворения, а также другие органы и ткани. Острые лейкозы характеризуются увеличением количества бластных, или лейкозных, «молодых», клеток в костном… … Энциклопедический словарь по психологии и педагогике

лейкоз - а; м. [от греч. leukos белый] Мед. = Лейкемия. Больной лейкозом. Л. излечим. ◁ Лейкозный, ая, ое. Л. больной. * * * лейкоз (лейкемия, белокровие), опухолевые заболевания кроветворной ткани с поражением костного мозга и вытеснением нормальных… … Энциклопедический словарь

Мы используем куки для наилучшего представления нашего сайта. Продолжая использовать данный сайт, вы соглашаетесь с этим. Хорошо

Архив врача: здоровье и болезни

О болезнях знать полезно

Лейкозы хронические

Хронический миелолейкоз

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - миелоидная опухоль, возникающая на уровне полипотентной клетки предшественницы, пролиферация и дифференцировка которой приводят к расширению ростков кроветворения, представленных (в отличие от острых лейкозов) преимущественно зрелыми и промежуточными формами. Поражается как гранулоцитарный, так и тромбоцитарный и эритроцитарный ростки костного мозга. Этот самый распространенный из всех лейкозов составляет 20% всех взрослых и 5% всех детских гемобластозов. Не выявляется расового или полового преобладания в заболеваемости. Доказана возможная роль в возникновении заболевания ионизирующего излучения и других экзогенных мутагенных факторов.

Патогенез. На уровне очень ранней клетки-предшественницы происходит транслокация t (9;22), что приводит к появлению так называемой «филадельфийской» хромосомы и мутантного гена bcr-abl, кодирующего белок р210, обладающий свойствами тирозинкиназы. Экспансия Ph-noзитивных клеток в костном мозге, периферической крови и экстрамедуллярных областях объяснима не столько их высокой пролиферативной активностью, сколько расширением пула гранулоцитарных предшественников, утерявших чувствительность к регуляторным стимулам и изменениям микроокружения. Это приводит к их диссеминации, нарушению продукции цитокинов и подавлению нормального гемопоэза. Период полужизни гранулоцита хронического миелолейкоза превышает таковой нормального гранулоцита в 10 раз.

Различают три клинические стадии хронического миелолейкоза.

• 1- я стадия, развернутая. В периферической крови обнаруживаются нейтрофилез, гранулоциты всех стадий созревания, эозинофилия, базофилия. Число тромбоцитов обычно нормальное. Бластов 1-2-3%. Костный мозг богат клеточными элементами с преобладанием элементов гранулоцитарного ряда. Может быть увеличено количество эозинофилов, базофилов, мегакариоцитов.
• 2- я стадия, переходная. В периферической крови увеличено содержание незрелых форм (промиелоциты 20-30%); базофилия. Тромбоцитоз, реже - тромбоцитопения. Бластов - до 10%. В костном мозге - многоклеточность, выраженный сдвиг гранулопоэза влево, увеличение числа промиелоцитов, содержание бластов около 10%.
• 3- я стадия, терминальная, бластный криз. Отмечается выраженная тромбоцитопения, появление в периферической крови более 10% уродливых бластных клеток. В костном мозге - сдвиг грану лопоэза влево, содержание бластов нарастает, эритропоэз и тромбоцитопоэз угнетены.

Процесс может распространяться на печень, селезенку, а в терминальной стадии пораженной может оказаться любая ткань. В клиническом течении хронического миелолейкоза выделяют развернутую и терминальную стадии. В начале развернутой стадии у больного отсутствуют жалобы, не увеличена или незначительно увеличена селезенка, состав периферической крови изменен.

В этой стадии диагноз можно установить путем анализа «немотивированной» природы нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом в формуле до миелоцитов и промиелоцитов, обнаружения существенно повышенного соотношения лейкоциты/эритроциты в костном мозге и «филадельфийской» хромосомы в гранулоцитах крови и клетках костного мозга. В трепанате костного мозга уже в этот период, как правило, наблюдается почти полное вытеснение жира миелоидной тканью. Развернутая стадия может продолжаться в среднем 4 года. При правильной терапии состояние больных остается удовлетворительным, они сохраняют трудоспособность, ведут обычный образ жизни при амбулаторном наблюдении и лечении.

В терминальной стадии течение хронического миелолейкоза приобретает черты злокачественности: высокая лихорадка, быстро прогрессирующее истощение, боль в костях, резкая слабость, быстрое увеличение селезенки, печени, иногда увеличение лимфатических узлов. Для этой стадии характерны появление и быстрое нарастание признаков подавления нормальных ростков кроветворения - анемия, тромбоцитопения, осложняющаяся геморрагическим синдромом, гранулоцитопения, осложняющаяся инфекцией, неврозами слизистых оболочек.

Важнейшим гематологическим признаком терминальной стадии хронического миелолейкоза является бластный криз - увеличение содержания бластных клеток в костном мозге и крови (сначала чаще миелобластов, затем недифференцируемых бластов). Кариологически в терминальной стадии более чем в 80% случаев определяется появление анеуплоидных клонов - кроветворных клеток, содержащих ненормальное число хромосом. Длительность жизни больных в этой стадии чаще не превышает 6-12 мес.

Лабораторные и инструментальные методы обследования.

• Развернутый анализ крови.
• Треианобиоисия с аспирацией костного мозга и последующим цитогенетическим исследованием; оценивается клеточный состав, степень фиброза, проводится цитохимическое исследование или проточная цитофлюориметрия.
• Цитогенетическое исследование клеток периферической крови и костного мозга, при возможности с помощью специфических проб к Ьсг/аЫ.
• Определение щелочной фосфатазы (она снижена) нейтрофилов периферической крови.
• УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, почки), при кожных поражениях - биопсия с последующим иммуногистохимическим исследованием. Это позволяет определить распространенность и массу опухоли.

Лечение. Терапию хронического миелолейкоза начинают с момента установления диагноза и обычно она проводится амбулаторно. В хроническую фазу болезни лечение направлено на снижение лейкоцитоза и лейкемической инфильтрации органов. Назначают гидроксимочевину в доземг/кг веса/сут или бусульфан (миелосан) в дозе 4 мг/день до получения клинического ответа в виде снижения лейкоцитоза и уменьшении инфильтрации органов.

В развернутой стадии эффективна терапия бусульфаном в дозе 4 мг/сут (при уровне лейкоцитов болеев 1 мкл назначают до 6 мг/сут). Лечение проводят по возможности амбулаторно. При неэффективности бусульфана возможна его комбинация с гидроксимочевиной или цитарабином, однако эффект от этого обычно невелик. При значительной спленомегалии можно провести облучение селезенки. Одним из новых препаратов в лечении хронического миелолейкоза является альфа-интерферон. Назначение его в дозе 5-9 млн ЕД трижды в неделю п/к, в/к или в/м дает полные гематологические ремиссии у 70-80% больных, а цитогенетические ремиссии у 60% больных.

При переходе процесса в терминальную стадию используют комбинации цитостатических препаратов, применяемых для лечения острых лейкозов: винкристин и преднизолон, цитозар и рубомицин. В начале терминальной стадии нередко эффективен миелобромол. Хорошие предварительные результаты лечения как Ph-позитивного хронического миелолейкоза, так и острого лимфобластного лейкоза с транслокацией t (9;22), получены при использовании препарата нового поколения - ингибитора белка р210, мутантной тирозинкиназы. Трансплантация костного мозга проводится больным моложе 50 лет в I стадии заболевания, в 70% случаев приводит к выздоровлению.

Течение, прогноз. На фоне химиотерапии средняя продолжительность жизни составляет 5-7 лет. Смерть при хроническом миелолейкозе наступает в период бластного криза от инфекционных осложнений и геморрагического синдрома. Длительность жизни развития бластного криза редко превышает 12 мес. На прогноз существенно влияет наличие филадельфийской хромосомы и чувствительность заболевания к терапии. Использование альфа- интерферона существенно изменяет прогноз заболевания к лучшему. В развернутой стадии терапия проводится амбулаторно.

Лимфопролиферативные заболевания зрелоклеточные (хронический лимфолейкоз, лимфоцитомы, волосатоклеточный лейкоз и др.) и бластные (лимфосаркомы)

К ним относятся костномозговые и внекостновые лимфатические опухоли. Они могут быть образованы бластными клетками (лимфосаркомы) и зрелыми лимфоцитами (зрелоклеточные лейкозы, лимфомы, или лимфоцитомы). Все лимфатические опухоли подразделяются в зависимости от их принадлежности к В- или Т-лимфоцитарному ряду.

Хронический В-клеточный лимфолейкоз

Хронический В-клеточный лимфолейкоз (ХЛЛ) доброкачественная опухоль из CD5 позитивных В-клеток, первично поражающая костный мозг. Установлено, что В-клетки хронического лимфолейкоза могут быть как наливными (антиген-независимой стадии дифференцировки - до соматической гипермутации), так и иммунологически зрелыми (после дифференцировки в зародышевом центре и прохождения соматической гипермутации), в последнем случае течение заболевания более доброкачественное. В-хронический лимфолейкоз характеризуется увеличением количества зрелых лимфоидных клеток в костном мозге, крови, лимфатических узлах, селезенке, печени. Болезнь нередко имеет наследственный характер.

Частота заболеваемости варьирует в различных географических регионах и этнических группах, но болеют в основном пожилые, В-хронический лимфолейкоз составляет около 25% всех лейкозов, встречающихся в пожилом возрасте. Детская заболеваемость казуистична. У молодых заболевание чаще (но не обязательно) протекает более тяжело. Мужчины болеют вдвое чаще женщин.

Патогенез. На уровне CD5 позитивного предшественника В клетки происходит хромосомная аберрация, приводящая или к трисомии 12-й хромосомы, или к структурным нарушениям 11, 13, 14 или 16-й хромосомы. Есть гипотеза, что при иммунологически зрелом В-хроническом лимфолейкозе экспрессия антигена CD5 индуцируется в ходе дифференцировки исходно CD5 негативных опухолевых клеток. Патологические клетки дифференцируются до уровня рециркулирующих В-лимфоцитов (при иммунологически незрелом В-хроническом лимфолейкозе) или В-клеток памяти (при иммунологически зрелом В-хроническом лимфолейкозе). Нормальные клеточные аналоги их характеризуются как длительноживущие, неактивированные, митотически пассивные В-клетки.

Последующие деления генетически нестабильных лимфоцитов могут привести к появлению новых мутаций и соответственно новых биологических свойств, т.е. субклонов. Клинически это проявляется в появлении симптомов интоксикации, трансформации В-хронического лимфолейкоза в злокачественную и агрессивную лимфоидную опухоль, саркому или острый лейкоз, что наблюдается по сравнению с другими лимфомами редко - в 1-3% случаев. Болезнь иногда сопровождается появлением секреции моноклонального иммуноглобулина типа IgM или IgG.

Классификация. Хронический лимфолейкоз разделяют на ряд самостоятельных форм, которые различаются по клиническому течению, локализации основного опухолевого очага, морфологии клеток. Выделенные формы болезней отличаются и по программам лечения, и по продолжительности течения болезни. Выделяют доброкачественную, прогрессирующую, опухолевую, селезеночную, пролимфоцитарную, абдоминальную и костномозговую формы.

Клиническая картина. Синдром лимфаденопатии - увеличиваются лимфатические узлы верхней половины тела (в основном шейные, надключичные и подмышечные, тестоватой консистенции), селезенка, печень. Поражение органов и различных групп лимфатических узлов обусловлено своеобразным «инстинктом дома» клеток опухоли. В крови - абсолютный лейкоцитоз из зрелых лимфоцитов.

Нередкое осложнение - аутоиммунная гемолитическая анемия. При этом отмечается легкая желтушность, ретику лоцитоз, положительная проба Кумбса, раздражение красного ростка костного мозга. Реже встречается аутоиммунная тромбоцитопения с антитромбоцитными антителами и петехиальной кровоточивостью. Очень редкое осложнение - аутоиммунный агранулоцитоз. Частые бактериальные, вирусные и грибковые инфекции на фоне гипогаммаглобулинемии. У больных очень часто отмечаются выраженные инфильтративные кожные реакции на укусы комаров.

Доброкачественная форма хронического лимфолейкоза. В анализах крови - очень медленное, заметное лишь на протяжении 2-3 лет (но не месяцев) нарастание лейкоцитоза. Лимфатические узлы, селезенка могут быть нормальных размеров, либо незначительно увеличены; консистенция эластическая; размеры годами не меняются. Размер опухолевых лимфоцитовмкм, форма их округлая или овальная. Ядро округлое или овальное, расположено, как правило, несколько эксцентрично. Хроматин гомогенный, разделен светлыми бороздами, цитоплазма неширокая, светло-голубая. Характерен очаговый тип роста опухоли в костном мозге (вспомогательный признак).

Дифференциальный диагноз проводят с прогрессирующей формой хронического лимфолейкоза. Определенных сведений о перерождении в злокачественную опухоль нет.

Прогрессирующая форма хронического лимфолейкоза. Начинается так же, как и доброкачественная форма. Несмотря на сохраняющееся хорошее самочувствие, размеры лимфатических узлов и лейкоцитоз нарастают по месяцам. Первыми обычно увеличиваются шейные и надключичные лимфатические узлы, затем - подмышечные; консистенция их тестоватая. Селезенка вначале либо не пальпируется, либо незначительно увеличена, в дальнейшем ее размеры растут.

Цитологическая характеристика: хроматин конденсированный, его глыбки по плотности соответствуют таковым в сегменто-ядерных нейтрофилах, темные зоны перемежаются светлыми - «горы и долины» географической карты. Трепанобиопсия показывает диффузный или диффузно-интерстициальный рост опухоли в костном мозге. Перерождается в злокачественную опухоль в 1-3% случаев.

Опухолевая форма хронического лимфолейкоза. Характерны очень большие, образующие плотные конгломераты лимфатические узлы, что помогает дифференцировать опухолевую форму хронического лимфолейкоза от прогрессирующей и от лимфомы из клеток мантийной зоны. Первыми увеличиваются шейные и подмышечные лимфатические узлы. Лейкоцитоз, как правило, невысокий (до 50 тыс./мкл), нарастает в течение недель или месяцев. Тип роста опухоли в трепанате - диффузный. В мазках костного мозга опухоль представлена зрелыми лимфоцитами. В лимфоузлах опухоль представлена диффузными разрастаниями однотипных клеток со светлыми ядрами. В отпечатках лимфатических узлов субстрат опухоли составляют лимфоидные клетки типа лимфоцитов и про лимфоцитов. Частота перерождения в злокачественную опухоль не изучена.

Абдоминальная форма хронического лимфолейкоза. Клиническая картина и динамика анализов крови напоминают опухолевую форму, но на протяжении месяцев и лет рост опухоли ограничен почти исключительно лимфоузлами брюшной полости. Иногда вовлекается селезенка. В трепанате - диффузная пролиферация. Абдоминальную форму хронического лимфолейкоза дифференцируют с другими формами хронического лимфолейкоза и с лимфосаркомами. Определенных сведений о частоте перерождения в саркому нет.

Селезеночная форма хронического лимфолейкоза. Лимфоцитоз нарастает на протяжении месяцев. Селезенка значительно увеличена, плотная (при нормальных или незначительно увеличенных лимфоузлах). Тип роста опухоли в трепанате - диффузный. Селезеночную форму хронического лимфолейкоза дифференцируют с лимфоцитомой («лимфомой из клеток маргинальной зоны селезенки»). Определенных сведений о частоте перерождения нет.

Пролимфоцитарная форма В-клеточного хронического лимфолейкоза. В анализах крови невысокий лимфатический лейкоцитоз. В мазке крови преобладают пролимфоциты. Селезенка обычно увеличена, лимфаденопатия умеренная. Пролимфоцитарной форме В-хронического лимфолейкоза иногда сопутствует моноклональная секреция (обычно - IgM). Дифференциальный диагноз проводят с Т-клеточной формой хронического иролимфоцитарного лейкоза (необходимо иммунофенотипирование).

Костномозговая форма хронического лимфолейкоза (очень редкая форма). Субстрат опухоли в трепанате представлен диффузными разрастаниями зрелых лимфоцитов с гомогенным ядерным хроматином, полностью (или почти полностью) вытесняющими нормальный костный мозг. Эта форма хронического лимфолейкоза характеризуется быстро прогрессирующей панцитопенией. Лимфоузлы не увеличены, селезенка, как правило, не увеличена. Перерождение в саркому не описано, иммунофенотип не изучен. Курсовая полихимиотерапия по программе VAMP позволяет добиваться ремиссии.

Общие признаки злокачественного перерождения хронического лимфолейкоза. Злокачественное перерождение хронического лимфолейкоза проявляется чаще всего разрастаниями крупных атипичных клеток в лимфатических узлах, селезенке, печени, коже и др. В мазках-отпечатках из таких очагов видны грубо анаплазированные опухолевые клетки, часто с волокнистой, или гранулированной, или гомогенной, реже - бластной структурой ядерного хроматина. При этом основная масса лимфоцитов в крови и костном мозге может оставаться морфологически зрелой.

Более редкий вариант злокачественного перерождения хронического лимфолейкоза - появление в костном мозге и крови бластных клеток с чертами атипизма и полиморфизма. При злокачественном перерождении хронического лимфолейкоза эффект монотерапии исчезает, а интенсивная полихимиотерапия сопровождается, как правило, лишь частичным и непродолжительным уменьшением массы опухоли.

• Общий анализ крови: лейкоцитоз, абсолютный лимфоцитоз. Количество лимфоцитов может превышать в некоторых случаях/л. Лимфоциты малые, округлой формы, цитоплазма узкая, слабобазофильная, ядро округлое, хроматин крупноглыбчатый.
• Характерный признак - тени Боткина -Гумпрехта (полуразрушенные ядра лимфоцитов). Постепенно с годами может нарастать нормоцитарная нормохромная анемия. Частым осложнением хронического лимфолейкоза является аутоиммунный распад эритроцитов, тромбоцитов (очень редко гранулоцитов). В этих случаях в крови наблюдается ретику лоцитоз, тромбоцитопения. Больные желтушны.
• Миелограмма: выраженный лимфоцитоз, при аутоиммунном гемолизе - расширение красного ростка.
• Трепанобиопсия: инфильтрация костного мозга по интерстициальному или диффузному типу в зависимости от клинического варианта болезни.
• Серологические исследования. При аутоиммунном гемолизе - положительная прямая проба Кумбса, при аутоиммунной тромбоцитопении - выявляются антитромбоцитные антитела.
• Иммунофенотипирование (все вышеперечисленные формы). Помимо общих антигенов В-лимфоцитов (CD79a, CD19, CD20 и CD22) опухолевые клетки при хроническом лимфолейкозе экспрессируют антигены CD5 и CD23. Характерна слабая экспрессия поверхностного IgM, SIgD+/Антиген CD10 при хроническом лимфолейкозе не экспрессируется.
• Иммунохимический анализ крови, мочи. Часто снижено содержания всех классов иммуноглобулинов. В некоторых случаях определяется секреция моноклонального иммуноглобулина, чаще типа IgM.
• Цитогенетический анализ опухолевых клеток. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены. В половине случаев В-хронического лимфолейкоза выявляется трисомия 12- й хромосомы (+12) или делеция 13q (dell3q). В четверти случаев определяется транслокация, вовлекающая 14q32 или делеция llq. В части случаев наблюдаются делеции 6q и 17р. Эти цитогенетические нарушения (особенно +12, delllq, 6q и 17р) могут появляться в ходе прогрессии и саркомной трансформации. +12, dell lq и del17p являются признаками плохого прогноза, dell3q, наоборот, прогностически благоприятна.

Диагноз основывается на клинических данных - увеличение шейных и подмышечных лимфатических узлов, их тестоватая консистенция. При лейкоцитозе менее/мкл интоксикации нет. Общий анализ крови - абсолютный лимфоцитоз с типичными морфологическими характеристиками лимфоцитов, тени Боткина -Гумпрехта. Лимфоцитоз костного мозга по данным миелограммы, интерстициальный или диффузный тип роста в трепанобиоптате. Характерный иммунофенотип опухолевых клеток. Выявление типичных цитогенетических нарушений.

Лечение. Болезнь неизлечима современными методами. При доброкачественной форме показано только наблюдение, периодически (1 раз в 3- 6 мес) проводятся контрольные анализы крови. Критерий «спокойного» течения болезни - длительный период удвоения лейкоцитов, отсутствие лимфаденопатии. Показаниями к началу лечения являются: нарастание лейкоцитоза более 100 ООО/мкл, увеличение лимфатических узлов, появление гепатоспленомегалии, аутоиммунных феноменов, учащение и тяжесть инфекционных осложнений, трансформация в злокачественную лимфоидную опухоль.

Глюкокортикоиды при В-хроническом лимфолейкозе противопоказаны, их используют только в случаях тяжелых аутоиммунных осложнений.

Алкилирующие препараты (хлорбутин, циклофосфан) применяются при прогрессирующей, опухолевой и пролимфоцитарной формах. Хлорбутин назначают внутрь по 5-10 мг 1-3 раза в неделю. Циклофосфан применяют внутрь помг ежедневно; курсовая доза 8-12 г. Перерыв между курсами 2-4 нед.

Флюдарабин (относится к аналогом пуринов) высокоактивен при В-хроническом лимфолейкозе, нередко приводит к длительным ремиссиям у больных с тяжелой прогрессирующей и опухолевой формами. Его применяют при отсутствии эффекта от лечения хлорбутином, неплохой эффект препарат оказывает и при аутоиммунных феноменах. При селезеночной форме - спленэктомия с последующим применением флюдарабина в доземг/м2 в/в в течение 30 мин 5 дней подряд; число курсов 6-10.

При устойчивости к алкилирующим препаратам применяют полихимиотерапию по программе СОР, включающей циклофосфан 750 мг/м2, винкристин 1,4 мг/м2 (но не более 2 мг), преднизолон в дозе 40 мг/м2 внутрь в течение 5 дней. Другие полихимиотерапевтические схемы - CVP (винбластин 10 мг/м вместо винкристина), CHOP (+ доксорубицин 50 мг/м2). Последняя схема применяется в случаях озлокачествления опухоли, но эффект невелик.

Спленэктомия показана при аутоиммунных осложнениях, не купирующихся назначением глюкокортикоидов и химиопрепаратов, а также является методом выбора при селезеночной форме В-хронического лимфолейкоза. Учитывая подверженность таких больных инфекционным осложнениям и высокую вероятность тяжелых инфекций, вызываемых капсулообразующей флорой, рекомендуется предварительно проводить вакцинацию антипневмококковой вакциной.

Лучевая терапия применима для облучения селезенки (при невыполнимости или бессмысленности спленэктомии при генерализованных формах) и массивной лимфаденопатии. Используется как паллиативный метод на поздних стадиях болезни.

Высокодозная терапия с последующей ауто- или аллотрансплантацией костного мозга может проводиться у соматически сохранных больных моложелет с факторами плохого прогноза (множественные хромосомные нарушения, быстрая прогрессия заболевания, тяжелые аутоиммунные феномены, молодой возраст больных, который сам по себе является фактором плохого прогноза). Причиной смерти больных практически всегда становятся тяжелые инфекционные осложнения, или сопутствующая патология, не связанная с В-хроническим лимфолейкозом.

Волосатоклеточный лейкоз

Характерна панцитопения (анемия, умеренная тромбоцитопения, нейтропения). Нередко с самого начала болезни есть интоксикация. Лимфоцитоз умеренный. Селезенка, как правило, увеличена, лимфаденопатии обычно нет. Тип роста опухоли в трепанате - диффузный. Субстрат опухоли в мазках крови и костного мозга составляют крупные (12-15 мкм) округлой или неправильной формы лимфодные клетки с характерными выростами цитоплазмы. Цитоплазма светло-серая, неширокая. Перинуклеарное просветление отсутствует, ядро расположено чаще центрально. Структура хроматина не плотная, стертая. Характерна яркая, диффузная цитохимическая реакция на кислую фосфатазу, не подавляемая тартратом натрия.

Волосатоклеточный лейкоз перерождается в саркому примерно в 10% случаев. О злокачественном перерождении свидетельствует появление в крови и костном мозге атипичных клеток. В других случаях на фоне ранее эффективной терапии нарастают размеры селезенки или появляется прогрессирующее увеличение одной группы лимфатических узлов. Переродившийся в саркому волосатоклеточный лейкоз обычно устойчив ко всем видам лечения.

Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Опухолевые клетки экспрессируют общие В-клеточные антигены (CD79a, CD19, CD20 и CD22). Характерна сильная экспрессия антигенов CDllc и CD25, а также FMC7 и CD103. Последний представляет наибольшую ценность для дифференцировки волосатоклеточного лейкоза от других зрелоклеточных лимфатических опухолей. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены. В 40% случаев определяется инверсия (inv), делеция или трисомия 5-й хромосомы, дериват (der) llq. В 10% случаев выявляется инверсия или делеция 2q, дериват или делеция 1 q, 6q, 20q. В большинстве случаев ВКЛ определяются положительные серологические реакции на антигены Т-лимфотропного вируса человека II типа (HTLV-II).

Лечение. Основными препаратами, применяемыми при лечении ВКЛ, являются альфа-интерферон и аналог пуриновых оснований 2-хлордезоксиаденозин (2-CDA, леустатин), последовательное применение которых приводит к полной ремиссии в большинстве случаев заболевания. При выраженной спленомегалии с синдромом гиперспленизма перед назначением химиопрепаратов проводится спленэктомия.

Лимфома из клеток мантийной зоны

Лимфома из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) состоит из CD5-noзитивных В-клеток мантии вторичного фолликула лимфатического узла. Болеют в основном пожилые мужчины. Характерны лимфатический лейкоцитоз (обычно умеренный), генерализованная лимфаденопатия, увеличение печени и селезенки. Как правило, есть симптомы интоксикации. Консистенция лимфатических узлов такая же, как при прогрессирующей форме хронического лимфолейкоза (тестоватая).

Отличие состоит в локализации увеличенных лимфатических узлов: при лимфоме из клеток мантийной зоны они располагаются преимущественно в верхней части шеи, под челюстью (чего практически не бывает при прогрессирующей форме хронического лимфолейкоза). Другое отличие от хронического лимфолейкоза - гиперплазия миндалин. Нередко также инфильтрирована слизистая оболочка желудка, а иногда и кишечника. В отпечатке биопсированного лимфатического узла опухоль представлена лимфоидными клетками, часть которых имеет характерную гранулированную структуру ядерного хроматина.

В начале процесса в гистологическом препарате можно видеть разрастание мантии, клетки которой образуют неправильные часто параллельные ряды. В процессе прогрессии опухоль приобретает диффузный тип роста. Тем не менее даже на далеко зашедших стадиях саркомной трансформации в отдельных участках опухоли могут сохраняться обрывки мантии. Тип роста в трепанате обычно очагово-интерстициальный. Лимфому из клеток мантийной зоны часто выявляют на стадии злокачественного перерождения, которое при этой опухоли отмечается в 100% случаев.

Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Опухолевые клетки экспрессируют общие В-клеточные антигены (CD79a, CD19, CD20 и CD22). Характерна также экспрессия и антигена CD5. Антиген CD23 при лимфоме из клеток мантийной зоны отсутствует, что помогает дифференцировать эту опухоль от хронических лимфолейкозов. В 70% случаев выявляется диагностическая транслокация t (11; 14), которая приводит к переносу гена PRAD-1/CCND-1, кодирующего белок - промотор клеточного цикла циклин D1, в локус генов тяжелой цепи Ig на 14-й хромосоме. Эта транслокация обусловливает гиперэкспрессию циклина-Dl. В половине случаев встречаются delllq, dell3p, дериват (der) 3q. +12, del6q, dellp, 9p и 17p определяются в 5-15% случаев.

Лечение. Болезнь неизлечима современными методами, имеет неуклонно прогрессирующее, злокачественное течение. Средняя продолжительность жизни таких больных не превышает 5 лет. Обнадеживающие результаты дает применение высокодозной терапии с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией стволовых клеток крови или костного мозга, но данный метод лечения имеет значительные ограничения, связанные с возрастом пациентов и сопутствующей соматической патологией.

Лимфоцитома селезенки

Лимфоцитома селезенки (лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки). Болеют люди среднего возраста, женщины несколько чаще мужчин. Характерен невысокий лимфатический лейкоцитоз, не меняющийся годами, нормальные или слегка увеличенные шейные, реже - подмышечные лимфатические узлы эластической консистенции, все это - на фоне спленомегалии; лимфоциты с широкой цитоплазмой, гомогенным ядерным хроматином с характерными светлыми бороздами.

В трепанате - очаговая пролиферация. Примерно в четверти случаев лимфоцитомы селезенки выявляют секрецию моноклонального иммуноглобулина (чаще - IgM). Спленэктомия, как правило, позволяет достичь многолетнего улучшения, стабилизации процесса и даже ремисссии.

Лимфоцитома селезенки перерождается в саркому примерно в 25% случаев. Отличительная особенность лимфосарком, развившихся из лимфоцитом селезенки - возможность получения длительных, нередко повторных ремиссий (опухоль высокочувствительна как к лучевой, так и к полихимиотерапии).

Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Опухолевые клетки положительны по пан-В-клеточным антигеном CD79a, CD19, CD20, CD22, не несут антигенов CD5 и CD10 (что отличает их от лимфоцитов лимфомы из клеток мантийной зоны и центрофолликулярной лимфомы соответственно), имеют сильную экспрессию поверхностных иммуноглобулинов IgM и, в меньшей степени, IgG. IgD не экспрессируется. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены. В половине случаев выявляется трисомия 3 хромосомы, в ряде случаев определяются +18, de17q, derlp/q, der8q.

Лимфоцитома лимфатического узла

Лимфоцитома лимфатического узла (очень редкая форма) имеет те же признаки, что и предыдущая форма, но селезенка небольших размеров. Характеризуется существенным увеличением одного (чаще шейного) лимфатического узла. Из-за своей редкости форма не изучена. Иммунофенотип идентичен лимфоцитоме селезенки. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены. В части случаев выявляются +3, derlp/q, +7, +12, +18.

Лимфоцитомы нелимфатических органов, лимфоцитомы слизистой оболочки (лимфомы из клеток маргинальной зоны MALT-типа) желудка, илеоцекального угла кишечника, легких и др.

В биоптате пораженного органа обнаруживается очаговая (реже диффузная) лимфоцитарная инфильтрация, с примесью плазматических клеток и моноцитоидных В-клеток, лимфоэпителиальное повреждение. Инфильтрация может располагаться непосредственно под эпителием. При злокачественном перерождении опухолевая инфильтрация распространяется на подслизистый слой, прорастая и мышечную, а при опухолях органов желудочно-кишечного тракта - и серозную оболочки.

На доброкачественной стадии в мазке-отпечатке опухоль представлена зрелыми лимфоцитами без признаков атипизма и полиморфизма, встречается примесь плазматических клеток. Этим лимфоцитомам может сопутствовать секреция моноклонального иммуноглобулина (лимфоцитомам желудка - чаще IgM, лимфоцитомам илеоцекального угла кишечника - обычно IgA).

Типичная ошибка - диагноз лимфосаркомы, обусловленная отсутствием отпечатка, который при лимфоцитоме отчетливо демонстрирует мономорфный зрелоклеточный лимфоцитарный состав, а при лимфосаркоме - бластные клетки с чертами атипизма и полиморфизма. Злокачественное перерождение лимфоцитом нелимфатических органов изучено плохо. При лимфоцитомах желудка, развившихся на фоне инфекции Helicobacter pylori, имеющих только локальный характер и не прорастающих под слизистый слой, длительная антибактериальная терапия может приводить у 70% больных к обратному развитию опухоли.

Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Определяются общие В-клеточные антигены CD79a, CD19, CD20 и CD22. Антигены CD5 и CD 10 не экспрессируются. Иммунологическим отличием от лимфоцитомы селезенки является частая экспрессия поверхностного IgD и CD23. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены. У трети больных выявляется транслокация t (11; 18)(q21;q21), которая считается диагностической. В результате транслокации образуется мутантный ген CIAP2/MLT, регулирующий апоптоз. В небольшом проценте случаев (<10%) определяется t (l;14)(p22;q32), приводящая к переносу гена MUC1 в локус генов тяжелых цепей иммуноглобулинов и его гиперэкспрессии. В части случаев обнаруживают +3, derlp/q, derl4q, +7, +12, +18, +Х, +8q, +11 q, del6q, del17p, моносомию 17-й хромосомы.

Лимфоплазмоцитарный лейкоз

Лимфоплазмоцитарный лейкоз (редкая, плохо изученная форма). Характерен умеренный лимфатический лейкоцитоз. Диаметр опухолевых клеток примерно 12 мкм. Ядро располагается эксцентрично. Структура ядра такая же, как у лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе. Цитоплазма с фиолетовым оттенком без отчетливого перинуклеарного просветления (напоминает плазмоцит). Эта опухоль часто сопровождается секрецией моноклонального иммуноглобулина.

Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Определяются общие В-клеточные антигены CD79a, CD19, CD20 и CD22. Часто выявляется свойственная плазматическим клеткам сильная экспрессия антигена CD38. Антигены CD5 и CD10 отсутствуют. Опухолевые клетки экспрессируют поверхностные и цитоплазматические иммуноглобулины, обычно класса IgM. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены. В половине случаев определяется t (9;14)(pl3;q32), которая считается диагностической. В результате транслокации ген-регулятор транскрипции РАХ5, переносится в локус генов тяжелых цепей иммуноглобулинов и гиперэкспрессируется, что приводит к дерегуляции транскрипции.

Центрофолликулярная лимфома

Заболевают, преимущественно, взрослые. Распространена в США и странах Западной Европы, в России встречается реже, в Японии крайне редко. Характерно поражение лимфатических узлов, селезенки, костного мозга. Характерна спленомегалия (нередко значительная). В биопсированном лимфатическом узле отмечается разрастание фолликулов не только в корковой, но и в мозговой зоне. Фолликулы имеют неправильную форму, разную величину, узкую мантию, в которой находятся неопухолевые лимфоциты. Нередко патологоанатом трактует такую картину как «реактивный лимфаденит». В отпечатке преобладают лимфоидные клетки. Возможен и диффузный рост клеток в лимфатическом узле. Центрофолликуллярная лимфома, как правило, рано лейкемизируется. Перерождается в саркому в большинстве случаев.

Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Опухолевые клетки экспрессируют общие В-клеточные антигены (CD79a, CD19, CD20 и CD22). Храрактерна экспрессия антигена CD10 и поверхностных иммуноглобулинов (IgM+/-, IgD>IgG>IgA), антиген CD5 не экспрессируется. В процессе злокачественного перерождения центрофолликуллярной лимфомы экспрессия антигена CD 10 может исчезать. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены.

Для опухоли характерна (встречается в 90% случаев) транслокация t (14; 18)(q32;q21), при которой генрегулятор апоптоза BCL-2 переносится в локус генов тяжелых цепей иммуноглобулинов, что является причиной повышенной продукции белка BCL-2. Его экспрессия на клетках фолликулярного центра важна для дифференциальной диагностики с реактивной фолликулярной гиперплазией, поскольку при последней BCL-2 на лимфоцитах центра фолликула отсутствует. У четверти больных определяется t (3q27). В ходе прогрессии и саркомной трансформации могут появляться+7, del6q, del17p, t (8;14)(q24;q21). Последние два цитогенетических нарушения являются также маркерами плохого прогноза болезни.

Лечение. При низком содержании в гистологических и цитологических препаратах крупных саркомных клеток и отсутствии симптомов интоксикации обычно проводится монохимиотерапия циклофосфаном, хлорбутином, флюдарабином и вепезидом, или полихимиотерапия без препаратов антрациклинового ряда (СОР, CVP). При увеличении содержания в морфологических препаратах крупных трансформированных клеток проводится терапия по программе CHOP, в настоящее время к этой схеме добавляют препараты моноклонального анти-С020 антитела (ритуксимаб, ритуксан, мабтера), частота ремиссий при этом близка к 100%.

После проведения 6- 8 курсов полихимиотерапии проводится лучевая терапия на вовлеченные области, или по субрадикальной программе. При выраженной спленомегалии перед началом химиотерапевтического лечения проводят спленэктомию. В ремиссии заболевания больные получают альфа-интерферон, который достоверно увеличивает продолжительность ремиссии, общую и безрецидивную выживаемость больных.

При прогностически неблагоприятном течении болезни (выраженная интоксикация, генерализованность поражения, большая примесь крупных саркомных клеток в гистологических и цитологических препаратах, анемия, тромбоцитопения, высокий уровень ЛДГ в биохимическом анализе крови, высокий пролиферативный индекс Ki-67 по данным иммунофенотипирования, комплексные нарушения кариотипа), после получения первой ремиссии проводят высокодозную химиотерапию с последующей ауто- или аллотрансплантацией стволовых клеток.

Макрофолликулярная лимфома Брилла-Симмерса

Редкая форма. Возможно увеличение лимфатических узлов нескольких групп, консистенция их эластическая. Иногда увеличивается и селезенка. В гистологических препаратах лимфатических узлов видны множественные, примерно одинакового размера новообразованные светлые фолликулы. Фолликулы располагаются как в корковом, так и мозговом веществе, при этом центры фолликулов резко расширены, а мантия истончена. В отпечатке лимфатических узлов и селезенки преобладают клетки типа лимфоцитов и про лимфоцитов. В крови специфических изменений нет.

Доброкачественная стадия может длиться 8-10 лет, но затем опухоль почти всегда перерождается в саркому. Даже на саркомной стадии, когда в отпечатках биоптатов преобладают атипичные лимфоидные клетки, нодулярный тип роста чаще всего сохраняется. Иммунофенотип и цитогенетические нарушения при макрофолликулярной лимфоме не изучены.

Т-клеточная лимфома кожи - болезнь Сезари

Локальная, а позже диффузная гиперемия, шелушение и утолщение кожи (синдром эксфолиативной эритродермии). Характерен мучительный зуд, нередко отмечается пигментация кожи. Волосы на участках поражения выпадают. В биоптате пораженной кожи в верхних слоях дермы видны диффузные, образующие сплошной пласт разрастания лимфоцитов; в отпечатке кожи - зрелые лимфоциты с характерными кольчатыми ядрами (клетки Сезари). При лейкемизации (ее может долгое время не быть) такие же клетки появляются в крови и костном мозге. Эта опухоль часто перерождается в саркому. Одним из признаков перерождения служит появление в крови и костном мозге атипичных лимфоидных клеток и подавление нормального кроветворения.

Т-клеточная лимфома кожи - грибовидный микоз

Поражение кожи при грибовидном микозе характеризуется большим полиморфизмом: от крупных сливных пятен и псориазоподобных бляшек до красновато-синюшных опухолевых разрастаний, нередко с центральным вдавлением. Последние могут достигать значительных размеров. Волосы на пораженных участках кожи выпадают. Больных иногда беспокоит зуд. В биоптате пораженной кожи видны разрастание лимфоидных клеток, распространяющихся сплошным пластом и на поверхностные, и на глубокие слои дермы, образующих гнездные вкрапления в эпидермис (микроабсцессы Дарье - Потрие). Перерождение в саркому возможно, частота не уточнена.

Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика болезни Сезари и грибовидного микоза. Опухолевые клетки экспрессируют общие Т-клеточные антигены (CD2, CD3 и CD5). В большинстве случаев экспрессируется антиген CD4 (Т-хелперы), случаи с экспрессией антигена CD8 бывают редко. Антиген CD25 не экспрессируется. Гены Т-клеточного рецептора клонально перестроены. В 20-40% случаев отмечается моносомия 10-й хромосомы (-10), а также неклональные нарушения lpll, 1р36, 2р11-24, 6q, 17q, 14qll, 14q32, llq, 13qll-14H9q.

Лечение. При грибовидном микозе применяют топические аппликации мустаргеновой мази, фотохимиотерапию (ПУВА), высокие дозы (до 18 млн ЕД в сутки) альфа-интерферона и аналоги пуриновых оснований (пентостатин). Обнадеживающие результаты получены при применении препарата ретиноевой кислоты таргретина, а также цитостатика гуанин- арабинозида (Ara-G).

В-клеточные лимфомы кожи

Редкие и плохо изученные формы. Дерма и подкожная клетчатка инфильтрированы. Кожа над инфильтратами либо не изменена, либо имеет вишнево-красный или синюшный оттенок. Для доказательства В-клеточной природы опухоли необходимо иммуногистохимическое исследование. В биоптатах кожи разрастания опухолевых клеток захватывают все слои дермы, распространяются в подкожную клетчатку. Встречаются В-клеточные лимфомы кожи с нодулярным типом роста и даже появлением фолликулов (очень редкая форма). В-клеточные лимфомы кожи иногда лейкемизируются.

Обычно заболевание имеет многолетнее, хроническое течение. Иммунофенотип, цитогенетические особенности, частота встречаемости и особенности злокачественного перерождения не изучены.

Лечение. Применяются аналоги пуринов - флюдарабин, леустатин и пентостатин, однако назначение их на ранних стадиях болезни, характеризующейся только кожными проявлениями, нецелесообразно. В ряде случаев хороший эффект оказывает применение препаратов альфа-интерферона и фотохимиотерапии (ПУВА), тоническая химиотерапия цитостатическими мазями (мустаргеновая мазь). Имеются сообщения о полном разрешении опухоли после обкатывания ее препаратами моноклонального антитела анти-С020 (ритуксимаб, мабтера, ритуксан).

Хронический лейкоз из больших гранулированных лимфоцитов (Т- и NK-клеточный типы)

Клинические проявления хронического лейкоза из больших гранулированных лимфоцитов чаще всего обусловлены гранулоцитопенией и связанными с ней повторными инфекциями. Опухолевые клетки демонстрируют своеобразную морфологию, давшую название заболеванию. Характерен умеренный лимфатический лейкоцитоз с абсолютной нейтропенией. Для Т-клеточной формы заболевания характерна анемия и, нередко, парциальная красноклеточная аплазия (ПККА), небольшая спленомегалия (для NK-клеточный формы спленомегалия нехарактерна). Лимфаденопатия и гепатомегалия бывают редко. Частота и особенности злокачественного перерождения не изучены.

Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Т-клеточный тип: CD2+, CD3+, CD5-, CD7-, CD4-, CD&4CDl&f, CD56-, CD57+/NK-клеточный тип: CD2+, CD3-, CD4-, CD&4-/-, CD16+, CD5&4-/-, CD57+/При Т-варианте гены Т-клеточного рецептора клонально перестроены. При NK-клеточном типе могут определяться трисомии 7, 8, X хромосомы, инверсии иделеции 6q, 17р, llq, 13q, lq.

Лечение. Хороший эффект при Т-клеточном типе лейкоза дает спленэктомия с последующим назначением иммунодепрессанта циклоспорина А.

В-клеточная очаговая костномозговая лимфатическая пролиферация, протекающая с синдромом парциальной красноклеточной аплазии

Редкие формы, характеризующиеся, с одной стороны, синдромом ПККА (тяжелая анемия, отсутствие или крайне низкий уровень ретикулоцитов в крови и эритрокариоцитов в костном мозге), а с другой - гнездными пролифератами морфологически зрелых лимфоидных клеток в биоптатах костного мозга. Лимфаденопатия, сплено- и гепатомегалия отсутствуют. Иммунофенотип, цитогенетика, частота и особенности злокачественного перерождения не изучены. Лечение не разработано.

Т-клеточный лейкоз, протекающий с картиной апластической анемии

Характерны нормохромная нормоцитарная анемия, глубокая тромбоцитопения и лейкопения. Заболевание может дебютировать геморрагическим синдромом. В трепанате - жировой костный мозг, мегакариоциты практически не встречаются. В отдельных полях зрения могут быть видны единичные, небольших размеров пролифераты из мелких лимфоидных клеток с гомогенным почти черного цвета ядерным хроматином. Пунктат костного мозга очень беден.

Среди элементов костного мозга отчетливо преобладают лимфоидные клетки с гомогенным ядерным хроматином, иногда встречаются единичные бластные атипичные клетки. По мере роста опухоли количество последних нарастает. Увеличиваются также количество и размеры пролифератов в костном мозге. В конечном счете атипичные клетки выходят в кровь - опухоль лейкемизируется. На начальных этапах заболевания дифференциальный диагноз проводят с апластической анемией. Иммунофенотип и цитогенетические особенности не изучены. Лечение симптоматическое. В ряде случаев спленэктомия позволяет на некоторое время уменьшить выраженность геморрагического синдрома. Программа противоопухолевой терапии не разработана.

Зрелоклеточные лимфатические опухоли с большой эозинофилией

Симптомы начальной стадии заболевания неспецифичны. Чаще всего основной причиной обращения к врачу служит интоксикация. В крови обнаруживают резко выраженный эозинофильный лейкоцитоз (может достигатьтыс./мкл) со сдвигом до промиелоцитов. Абсолютное содержание других форменных элементов крови может долго оставаться нормальным. В трепанате отмечается выраженная клеточная гиперплазия за счет эозинофильных гранулоцитов, жир вытеснен.

Основную массу клеток в пунктате костного мозга составляют эозинофильные гранулоциты на разных стадиях созревания, иногда - единичные бластные формы. При осмотре обнаруживают увеличение шейных, подмышечных и паховых лимфатических узлов. В отличие от В-клеточных опухолей, для которых характерно преимущественное увеличение шейных лимфатических узлов, при Т-клеточной лимфоме с большой эозинофилией размеры лимфатических узлов всех перечисленных групп примерно одинаковые. Нередко выявляют и спленомегалию.

Иногда увеличена только селезенка, в других случаях долгое время вообще нет никакой органопатологии. Свойственная опухоли большая эозинофилия может сопровождаться тяжелым поражением сердца: простеночным эндокардитом (эндокардит Леффлера) и миокардитом, обусловленным повреждающим действием эозинофилов на мелкие ветви коронарных артерий сердца. Поражение сердца часто приводит к развитию прогрессирующей, рефрактерной сердечной недостаточности.

Редким и крайне тяжелым осложнением является эозинофильная энцефалопатия, обусловленная лейкоцитарными стазами и васкулитом сосудов головного мозга. Симптомами эозинофильной энцефалопатии могут быть головная боль, субфебрилитет (иногда температура тела повышается до фебрильных цифр), нарастающая слабость, ухудшение памяти, центральные парезы и параличи, а также изменения личности, вплоть до идиотии.

Для установления диагноза необходима биопсия лимфатического узла. При изолированном увеличении селезенки показана спленэктомия. В случаях, когда селезенка является единственным очагом опухоли, спленэктомия может оказать лечебное воздействие. На зрелоклеточной стадии в гистологических препаратах и в мазках-отпечатках биоптатов видны диффузные разрастания лимфоидных клеток с плотным гомогенным ядерным хроматином.

В саркомной стадии и в биоптатах, и в мазках- отпечатках преобладают атипичные лимфоидные клетки. Опухоль может быть выявлена как на саркомной, так и на зрелоклеточной стадии (в последнем случае перерождение в саркому наблюдается в сроки от нескольких месяцев до нескольких лет). В финале заболевания эозинофилия может исчезать. Иммунофенотип не изучен (по-видимому, большинство форм являются Т-клеточными). Цитогенетические особенности неизвестны. Разные программы полихимиотерапии дают временный эффект.

Хронический лимфоидный лейкоз представляет собой группу заболеваний, характеризующихся увеличением в крови количества лимфоидных клеток. Эти заболевания классифицируют на основании морфологических особенностей, иммунофенотипических признаков, цитогенетических и молекулярно-онкологических отклонений. Некоторые лимфомы проявляются увеличением количества лимфоидных клеток в крови и инфильтрацией ими костного мозга.

На долю В-клеточного хронического лимфолейкоза приходится 30-40% всех лейкозов, диагностируемых в странах Европы и Северной Америки. Заболеваемость В-клеточным хроническим лимфолейкозом составляет 2,5 случая на 100 000 населения, мужчины болеют в 2 раза чаще женщин. Медиана возраста, в котором диагностируют заболевание, равна 65-70 годам, возраст 79% больных к моменту постановки диагноза превышает 60 лет. Четкая связь возникновения В-клеточного хронического лимфолейкоза с какими-либо факторами окружающей среды не выявлена. В этиологии заболевания, возможно, играют роль генетические факторы. Так, японцы, как проживающие в Японии, так и эмигрировавшие в другие страны, болеют В-клеточным хроническим лимфолейкозом реже. Описаны также семейные случаи заболевания.

Отношение мужчин и женщин -2:1; средний возраст проявления болезни - 65-70 лет. Накапливается масса неиммунокомпетентных клеток, страдают функции иммунитета и гематопоэз в костном мозге.

Стадии хронического лимфолейкоза

Клиническая стадия А (60% больных)

• Отсутствие анемии и тромбоцитопении; увеличение менее трёх групп лимфатических узлов

Клиническая стадия В (30% больных)

• Отсутствие анемии и тромбоцитопении;

Клиническая стадия С (10% больных)

• Анемия и/или тромбоцитопении

Причины хронического лимфолейкоза

Неконтролируемый рост клона лейкозных клеток - результат того, что они не реагируют на сигналы к апоптозу. Эти клетки экспрессируют белок Bcl-2, подавляющий апоптоз.

Постепенное накопление малых лимфоцитов в лимфатических узлах, селезенке, костном мозге и крови приводит к прогрессирующему увеличению размеров лимфатических узлов, инфильтрации селезенки и костного мозга. Результаты последних исследований в этой области позволили выделить два подтипа В-клеточного хронического лимфолейкоза. Оба подтипа развиваются из В-лимфоцитов, активированных антигенами и перестроивших свои иммуноглобулиновые гены. Однако для одного подтипа лейкозных клеток характерны дополнительные приобретенные мутации в иммуноглобулиновых генах, происходящие по мере созревания аффинности (гипермутация), в то время как в другом подтипе такие мутации не происходят.

К другим патоморфологическим особенностям В-клеточного хронического лимфолейкоза относят такие, как:

• идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;
• гипогаммаглобулинемия;
• нарушение функций Т-лимфоцитов.

Симптомы и признаки хронического лимфолейкоза

Часто заболевание начинается незаметно и долгое время не проявляется какими-либо симптомами.

В дальнейшем увеличиваются лимфоузлы на шее, в подмышечных и паховых областях. Лимфатические узлы не болезненны и не доставляют больным беспокойства, однако продолжают увеличиваться, образуя конгломераты. Одновременно происходит также и увеличение селезенки. Иногда гиперплазия лимфатического аппарата начинается с полости глотки, преимущественно часто увеличиваются лимфатические узлы брюшной полости, средостения.

Беспокоит тяжесть в животе. Происходит снижение массы тела.

Отмечается повышенная чувствительность больных к инфекции. Она обусловлена нарушениями иммунологического статуса больных, снижением синтеза антител, лейкемической инфильтрацией органов. Наиболее часты пневмонии, бронхиты, плевриты, ангины, абсцессы, флегмоны, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей.

Начало заболевания очень незаметное. Диагноз устанавливают случайно при выполнении обычного анализа крови у 70% больных. Заболевание может проявляться анемией, инфекциями, безболезненной лимфаденопатией и общими симптомами, такими как ночная потливость или снижение массы тела. Однако чаще все симптомы появляются позже при прогрессировании болезни.

Клинические проявления разнообразны, но в целом хронический лимфолейкоз развивается исподволь. В настоящее время его часто диагностируют в ранней стадии, нередко на основании анализа крови, выполненного по другим причинам. Заболевание проявляется безболезненной лимфаденопатией, анемией или инфекциями, например опоясывающим герпесом. Общие симптомы возникают у больных с развернутой стадией лимфолейкоза и включают повышенную утомляемость, проливные поты по ночам, похудание. Для этой стадии характерна недостаточность функций костного мозга в виде выраженной в различной степени анемии, тромботопении и нейтропении.

Лимфаденопатия носит симметричный характер, часто бывает генерализованной. Спленомегалию к моменту постановки диагноза выявляют у 66% больных, гепатомеалию реже.

Поражение других органов при первом обращении к врачу выявляют редко.

Диагностика хронического лимфолейкоза

С диагностической целью выполняют следующие исследования.

• Клинический анализ крови.
• Исследование мазка крови.
• Пункционная и трепанобиопсия костного мозга.
• Иммунофенотипирование лимфоцитов.
• Цитогенетическое исследование при кариотипировании и флюоресцентная гибридизация in situ с использованием зондов к наиболее часто поражаемым локусам.

В Национальном онкологическом институте разработали диагностические критерии хронического лимфолейкоза. Повышается количество лимфоцитов, а в мазке крови появляются малые лимфоциты и многочисленные тени разрушенных лимфоцитов, связанные с техническими погрешностями приготовления мазка Иммунофенотипирование поверхностных антигенов играет важную роль для исключения реактивного увеличения количества лимфоцитов (обычно Т-лимфоцитоза) лимфоцитоза, обусловленного другими лимфоидными опухолями. Для хронического лимфолейкоза характерна экспрессия лимфоцитами антигенов и слабая экспрессия поверхностных IgМ. К характерным цитогенети отклонениям, имеющим прогностическое значение, относят делецию длинно хромосомы 11 и короткого плеча хромосомы 17.

Диагноз основывают на выявлении в периферической крови зрелого лимфоцитоза (>5х109/л) с характерной морфологией и поверхностными клеточными маркёрами. Иммунное фенотипирование показывает, что лимфоцитоз обусловлен моноклональными В-клетками с поверхностными В-клеточными антигенами CD19 и CD23 и другими иммуноглобулиновыми лёгкими цепями каппа или лямбда и, что характерно, Т-клеточным антигеном CD5.

Другие ценные исследования при ХЛЛ - число ретикулоцитов и прямая проба Кумбса, так как вполне вероятна гемолитическая анемия. Для оценки степени иммуносуппрессии, характерной для этой болезни и прогрессирующей, определяют уровни иммуноглобулинов сыворотки. Для диагностики ХЛЛ необходимости в исследовании пунктата костного мозга и трепанобиопсии нет, но они могут быть полезны в трудных случаях для прогноза и мониторинга эффективности лечения. Стадия болезни - главный прогностический фактор. О плохом прогнозе свидетельствуют недавно открытые маркеры, такие как экспрессия CD38, мутации IgVH генов и цитогенетические поломки в хромосомах 11 и 17.

Дифференциальный диагноз

При наличии увеличения лимфатических узлов прежде всего необходимо проводить дифференциальный диагноз с лимфомами - опухолями лимфатических узлов.

Лимфогранулематоз, или лимфома Ходжкина, характеризуется злокачественным новообразованием лимфатической ткани и выявляется обнаружением в гистологическом препарате лимфатического узла многоядерных клеток Березовского-Штернберга или крупных одноядерных клеток Ходжкина.

С увеличением лимфатических узлов протекает ряд инфекционных заболеваний: инфекционный мононуклеоз, туберкулез, ВИЧ-инфекция, инфекционный паротит, туляремия, цитомегаловирусная инфекция, токсоплазмоз и др. Наряду с лихорадкой выявляют типичные для каждого инфекционного заболевания симптомы.

Лимфаденит связан с местным гнойным процессом, носит локализованный характер.

Лечение хронического лимфолейкоза

Лечение не увеличивает продолжительность жизни больных с ранней стадией хронического лимфолейкоза, когда он проявляется в основном лимфоцитозом и неосложненной лимфаденопатией. Системная терапия показана при появлении клинических симптомов и в стадии развернутых проявлений.

Ниже перечислены показания к лечению больных хроническим лимфолейкозом согласно рекомендациям, разработанным Британской комиссией по стандартам в гематологии.

• Общие симптомы, связанные с лимфолейкозом [похудание более 10% за 6 мес, повышенная утомляемость или низкая функциональная активность (2 балла), лихорадка без явных признаков инфекции, ночной гипергидроз].
• Лимфаденопатия и гепатоспленомегалия с клиническими проявлениями.
• Прогрессирующая анемия.
• Прогрессирующая тромбоцитопения.
• Прогрессирующий лимфоцитоз (более 300x109/л) или быстрое увеличение количества лимфоцитов (короткий период удвоения количества лимфоцитов).
• Аутоиммунное заболевание, рефрактерное к преднизолону.
• Рецидивирующая инфекция с гипогаммаглобулинемией или без нее.

Специфического лечения не требуется для большинства пациентов клинической стадии А, если не наступает прогрессия. Жизненный прогноз у пожилых пациентов обычно нормальный. Пациентам необходимо давать точную информацию о ХЛЛ и убедить в «доброкачественной» природе заболевания, так как диагноз лейкоза - неизбежная причина беспокойства.

Больным, которые нуждаются в лечении, в качестве средства выбора дают внутрь алкилирующий препарат хлорамбуцил. Он приводит к уменьшению общей массы лимфоцитов и даёт симптоматическое улучшение большинству пациентов. Средняя выживаемость больных - 5-6 лет. Эффективен также пуриновый аналог флударабин, хотя и увеличивает риск инфекций. Недостаточность костного мозга и аутоиммунные цитопении могут ответить на лечение кортикостероидами.

По мере прогрессирования болезни возрастает необходимость в поддерживающем лечении, например, трансфузии при симптоматической анемии или тромбоцитопении, быстрое лечение инфекций и для некоторых пациентов с гипогаммаглобулинемией - заместительная терапия иммуноглобулином. Лучевое лечение используют для лимфатических узлов, вызывающих дискомфорт или местную обструкцию, и для симптоматической спленомегалии. Спленэктомия может потребоваться для улучшения низких показателей крови из-за аутоиммунной деструкции или гиперспленизма и для ликвидации массивной спленомегалии.

Терапия первой линии

Наиболее часто применяют алкилирующий препарат хлорамбуцил или аналог нуклеозидов флударабин. Оба препарата можно назначать внутрь. Обычно они оказывают частичный эффект: уменьшение лимфоцитоза, повышение содержания гемоглобина и количества тромбоцитов в крови, уменьшение размеров лимфатических узлов и спленомегалии, уменьшение степени выраженности общих симптомов. По данным рандомизированных исследований, флударабин оказывал более полный эффект, сохранявшийся более длительное время, чем химиотерапия по схеме САР (циклофосфамид, доксорубицин, преднизолон) или хлорамбуцил. Однако статистически достоверной разницы в выживаемости больных, получавших флударабин в качестве терапии первой линии и другие препараты, не выявлено. Существуют данные, свидетельствующие о высокой эффективности (более 90%) флударабина в сочетании с циклофосфамидом (FC) и ритуксимабом (FCR). Недавно в Соединенном Королевстве завершилось исследование CLL4, посвященное сравнительному анализу эффективности лечения флударабином, флударабином и циклофосфамидом и хлорамбуцилом.

Терапию хлорамбуцилом обычно продолжают 6-12 мес, пока не улучшатся показатели крови и состояние больного, и прекращают, как только нормализуется 1ичество лимфоцитов. Флударабин назначают шестью курсами. Он обладает выраженным иммуносупрессивным свойством, особенно снижая количество лимфоцитов CD4, поэтому у больных повышается риск оппортунистических инфекций, -эких как герпетическая и пневмоцистная, сохраняющийся в течение многих месяцев после лечения. В связи с этим больным с профилактической целью назначают септрин и ацикловир в течение 6-12 мес. Алкилирующие препараты и флударабин могут вызвать аутоиммунный гемолиз, поэтому их следует с осторожностью применять у больных, у которых прямая антиглобулиновая реакция положительна. В «давно завершенном исследовании CLL4 хлорамбуцил вызывал гемолиз чаще, чем флударабин, хотя гемолиз, вызываемый последним, протекал тяжелее.

Глюкокортикоиды

Преднизолон в виде монотерапии вызывает уменьшение лимфоцитарной инфильтрации костного мозга и существенно уменьшает цитопению и другие клинические проявления. Терапию преднизолоном длительностью 1-2 нед целесообразно назначить в начале лечения больным с выраженной панцитопенией и лишь затем приступить к химиотерапии. Его следует назначать также при аутоиммунном гемолизе и тромбоцитопении.

Терапия второй линии и последующее лечение

При возникновении рецидива после первичной ремиссии, достигнутой хлорамбуцилом, можно вновь назначить хлорамбуцил, если ремиссия была длительной. Больным, рефрактерным к малым дозам хлорамбуцила или с непродолжительной первичной ремиссией, назначают флударабин. Полихимиотерапия по схеме CVP или CHOP становится альтернативой в тех случаях, когда терапия флударабином невозможна. Больным, у которых через год и более после лечения флударабином появляются признаки прогрессирования хронического лимфолейкоза, вновь можно назначить монотерапию флударабином.

Если признаки прогрессирования хронического лимфолейкоза появляются до истечения года после лечения флударабином, назначают сочетанную терапию флударабином и цикпофосфамидом.

У больных, рефрактерных к флударабину или у которых в дальнейшем появилась резистентность к этому препарату, прогноз неблагоприятный.

Алемтузумаб

Алемтузумаб представляет собой химерное анти-С052 антитело, которое экспрессируется широким спектром лимфоцитов, включая лейкозные. Препарат был испытан на 341 больном, рефрактерном к флударабину, в пяти рандомизированных обследованиях. Общая эффективность его составила 39% (полная ремиссия отмечена в 9,4% случаев, частичная - в 40%), отмечено увеличение медианы выживаемости по хавнению с известной выживаемостью больных с резистентностью к флударабину. Алемтузумаб - лицензионный препарат для лечения больных хроническим лимфо-1еикозом, которым флударабин не помогает. Терапия длится 12 нед и более, эффективна в отношении нарушенных показателей крови и в меньшей мере способствует уменьшению проявлений лимфаденопатии. Алемтузумаб оказывает выраженное иммуносупрессивное действие и повышает риск вирусных инфекций, в частности реактивации цитомегаловируса.

Трансплантация стволовых клеток

Традиционную аллотрансплантацию стволовых клеток при хроническом лимфолейкозе выполняют редко, так как она сопряжена с высокой летальностью (40-70%) от осложнений, связанных в значительной степени с пожилым возрастом больных и серьезными сопутствующими изменениями, связанными с проведенными ранее курса ми химиотерапии. Тем не менее, учитывая возможную реакцию «трансплантат против опухоли», в настоящее время изучают возможность применения аллотрансплантации стволовых клеток после подготовки больного химиотерапией по щадящей схеме.

Длительность ремиссии при хроническом лимфолейкозе зависит от ее полноты, поэтому следует достичь отсутствия минимальной резидуальной болезни при исследовании с помощью молекулярных методов или флоуцитометрии. Этого можно добиться с помощью высокодозной химиотерапии и аутотрансплантации стволовых клеток. Больные, подходящие по своим показателям, могут быть включены в проводимое в настоящее время в Соединенном Королевстве исследование CLL5 для изучения эффективности ранней и отсроченной аутотрансплантации стволовых клеток после первой ремиссии хронического лимфолейкоза.

Лучевая терапия

При сдавлении жизненно важных органов увеличенными лимфатическими узлами эффективна фокальная лучевая терапия. Облучение селезенки приносит облегчение больным со спленомегалией, сопровождающейся болью, хотя а тех случаях, когда селезенка достигает значительных размеров и состояние больного позволяет, ее лучше удалить.

Спленэктомия

Спленэктомия эффективна при значительной спленомегалии. сопровождающейся выраженной анемией или тромбоцитопенией, связанными с гиперспленизмом, и при аутоиммунной гемолитической анемии, рефрактерной к преднизолону и цитотоксическим препаратам.

Перед тем как выполнить спленэктомию, больному вводят вакцину против пневмококковой. менингококковой и гемофильной инфекций. После спленэктомии необходима пожизненная пенициллинопрофилактика для предупреждения инфекций, которые у детей сопровождаются высокой летальностью.

При относительно небольшом размере селезенки ее можно удалить лапароскопически, что связано с меньшим риском осложнений, но при выраженной спленэктомии необходима традиционная операция.

Прогноз при хроническом лимфолейкозе

Радикальная химиотерапия приводит к достижению полной ремиссии в 20-45% случаев, с высокой 5-летней выживаемостью, однако токсичность данной терапии в 10% случаев может вызывать летальный исход.

Больные хроническим лимфолейкозом. лимфоциты которых содержат гипермутированные гены иммуноглобулинов, могут жить долго: медиана выживаемости у них достигает 25 лет. Но у больных с немутировавшими генами иммуноглобулинов медиана выживаемости составляет лишь 8 лет Экспрессия некоторых антигенов, включая CD38 и ZAP-70, сопряжена с менее благоприятным прогнозом. Экспрессия ZAP-70 коррелирует с количеством мутаций в генах иммуноглобулинов, поэтому этот антиген может служить в качестве маркера, имеющего прогностическое значение. Генетические отклонения, включающие делецию длинного плеча хромосомы 11 и короткого плеча хромосомы 17 , а также резистентность к флударабину сопряжены с неблагоприятным прогнозом.

Общая средняя выживаемость для больных ХЛЛ около 6 лет. У большинства пациентов клинической стадии А жизненная перспектива нормальная, однако на стадии С средняя выживаемость - 2-3 года.

Перспективы

Становится все более очевидным, что эффективность лечения хронического лимфолейкоза зависит от длительности ремиссии. Результаты высокодозной химиотерапии и лечения алемгузумабом показали важность достижения полной ремиссии и отсутствия минимальной резидуальной болезни при исследовании с помощью чувствительных молекулярных методов или флоуцитометрии. Дальнейшие меры, направленные на достижение полной ремиссии и повышение эффективности терапии, таковы:

• сочетание высокодозной химиотерапии с назначением алемтузумаба;
• сочетанное назначение антител, например алемтузумаба и ритуксимаба;
• поддерживающая терапия антителами и химиопрепаратами;
• аллогенная трансплантация стволовых клеток при новых схемах подготовки больного;
• лечение, направленное на преодоление приобретенной блокады апоптоза, например с помощью флавопиридола.

Стадии ХЛЛ по Rai (1975 г.)		Стадии ХЛЛ по Binet (1981 г.)
	Только лимфоцитоз в крови и костном мозге. Степень риска низкая. Средняя выживаемость более 12,5 лет.		Медиана выживаемости – 10 лет. Степ. риска низкая.
	Лимфоцитоз сочетается с увеличением лимфоузлов; Степень риска - промежуточная, медиана выжи­ваемости –8,5- 9 лет.		Лимфоузлы увеличены в 3-х и более областях + содержание гемоглобина более 100 г/л, тромбоцитов - более 100x10 9 /л.Медиана выживаемости - 5 лет. Степень риска промежуточная.
	Лимфоцитоз + спленомегалия или уве­личение печени, независимо от размеров лимфоузлов; прогноз - промежуточный, медиана выжи­ваемости - 6 лет
Стадия III	Лимфоцитоз и снижение уровня гемог­лобина менее 110 г/л +увеличение л\у, селезенки и пе­чени, или без такового; Степень риска - высокая, медиана выживаемости - менее 3 лет
	Лимфоцитоз плюс тромбоцитопения ниже 100 х10 9 /л, независимо от анемии и раз­меров лимфоузлов, селезенки и печени; степень риска высокая, медиана выживаемости -1,5 года

Лабораторная диагностика ХЛЛ.

Картина периферической крови:

Лейкоцитоз от 10х10 9 /л на начальных стадиях заболевания до 200х10 9 /л и более – при прогрессировании заболевания. Следует отметить, что у 10% пациентов лейкоцитоз не наблюдается.

Относительная или абсолютная нейтропения.

Абсолютный лимфоцитоз – более 5х10 9 /л, возможно появление 3-5% пролимфоцитов. Абсолютный лимфоцитоз более 10х10 9 /л является диагностическим критерием ХЛЛ, однако уже при уровне лимфоцитов более 5х10 9 /л следует заподозрить ЛПЗ.

Морфология лимфоцитов соответствует зрелым нормальным лимфоцитам. Характерным признаком ХЛЛ является присутствие в мазках крови и КМ полуразрушенных ядер лимфоцитов (тени Боткина-Гумпрехта). Обнаружение более крупных клеток с широкой цитоплазмой и нуклеолами в ядре (пролимфоциты) в количестве более 50% свидетельствует о пролимфоцитарном лейкозе. Обнаружение лимфоцитов с расщепленными, перекрученными, неправильной формой ядрами, грубой тяжистой или волокнистой структурой хроматина свидетельствует о возможной трансформации в лимфосаркому.

Анемия нормохромная, нормо-/макроцитарная (макроцитоз может быть обусловлен дефицитом фолиевой кислоты, возникающим на фоне длительного гемолиза).Анемия при ХЛЛ развивается либо за счет уменьшения плацдарма нормального кроветворения в КМ вследствие вытеснения здоровых ростков патологическими лимфоцитами, либо в связи с присоединением аутоиммунных осложнений типа АИГА или парциальной красноклеточной аплазии с полным отсутствием эритрокариоцитов в КМ и ретикулоцитов в периферической крови.

Ретикулоциты чаще в норме; при аутоиммунном гемолизе наблюдается ретикулоцитоз; при прогрессировании заболевания – ретикулоцитопения.

Тромбоциты в норме; при прогрессировании заболевания и развитии аутоиммунных осложнений - тромбоцитопения.

Исследование костного мозга:

Исследование КМ является обязательным для постановки диагноза ХЛЛ. В зависимости от стадии заболевания КМ может быть нормо- или гиперклеточным. Относительное содержание лимфоцитов в стернальном пунктате - от 30% и выше, вплоть до тотальной мономорфной лимфоидной инфильтрации. По данным трепанобиопсии поражение КМ носит очаговый или диффузный характер. Независимо от стадии заболевания диффузная инфильтрация КМ лимфоидными клетками является плохим прогностическим признаком и сочетается с малой продолжительностью жизни больных (менее 4-х лет) по сравнению с очаговой инфильтрацией (около 10 лет). При первичной диагностике ХЛЛ проведение трепанобиопсии не является обязательным.

Дополнительные методы исследования.

Биохимический анализ крови. Специфические для ХЛЛ изменения не характерны. При наличии гемолиза: повышенное содержание непрямого билирубина в сыворотке крови, снижение гаптоглобина. В ответ на избыточный цитолиз может повышаться активность ЛДГ, содержание мочевой кислоты, уровня калия.

Иммунологические исследования. Практически у всех пациентов наблюдается гипогаммаглобулинемия со снижением концентрации нормальных иммуноглобулинов (IgM, IgG, IgA). Аутоиммунный генез анемии подтверждается положительной прямой пробой Кумбса.

Иммунофенотипирование клеток крови и КМ позволяет подтвердить клеточный состав опухоли. При ХЛЛ в 95% случаев определяется В-клеточный фенотип с экспрессией поверхностных В-клеточных антигенов CD19, CD20, CD21, CD79a и активационных антигенов CD5, CD23. Обязательным маркером В-клеточного ХЛЛ является экспрессия антигенаCD5. Экспрессия CD23+ позволяет отличить ХЛЛ от лейкемизациилимфомы из клеток зоны мантии лимфатического узла, имеющей очень схожую с ХЛЛ иммунофенотипическую В-клеточную характеристику.

Для В-ХЛЛ характерна также слабая экспрессия поверхностных IgM, реже IgM +IgD с одинаковыми легкими цепями. Появление экспрессииCD38+ при ХЛЛ является неблагоприятным прогностическим признаком.

Цитограмма лимфатических узлов. Биопсия лимфоузла проводится в случае необходимости исключения лимфомы. Это должна быть открытая биопсия с последующим гистологическим и цитологическим исследованием. Пункционная биопсия не целесообразна, так как не может ни исключить, ни подтвердить диагноз ЛПЗ. При ХЛЛ цитограмма лимфоузла характеризуется пролиферацией мономорфной популяции морфологически зрелых лимфоцитов.

Цитогенетические и молекулярно-биологические исследования. Изменения кариотипа при ХЛЛ обнаруживают в 50 – 80% случаев. Для В-клеточного ХЛЛ наиболее характерны: делеция13q14 (64% случаев), трисомия 12 (25%), делеция 11q(15%) и делеция 17p(8%). В ряде случаев обнаруживается делеция длинного плеча хромосомы 6, транслокации с участием региона 14q32. Изучение цитогенетических особенностей опухолевых клеток имеет прогностическое значение: трисомия по 12 хромосоме, и делеция 11q– неблагоприятный прогноз, делеция17р –крайне неблагоприятный прогноз, изолированная делеция 13q– благоприятный прогноз.

Ультразвуковые и лучевые исследования (УЗИ брюшной полости, рентгенограмма грудной клетки, при необходимости – компьютерная томография) позволяют выявить увеличение центральных групп лимфатических узлов, гепатоспленомегалию, что важно при установлении стадии ХЛЛ.

Основные диагностические критерии ХЛЛ:

абсолютное количество лимфоцитов в периферической крови более 10х10 9 /л;

наличие более 30% лимфоцитов в КМ;

иммунологическое подтверждение В-клеточного клона лейкемических клеток (CD5,CD23,CD19,CD20).

Диагноз ХЛЛ считается установленным при одновременном наличии критерия 1 и критерия 2 или 3. При содержании лимфоцитов в периферической крови менее 10х10 9 /л, для установления диагноза достаточно наличия 2 и 3 критериев.

Дифференциальная диагностика ХЛЛ проводится с заболеваниями, сопровождающимися лимфаденопатией и лимфоцитозом: другие ЛПЗ, метастазы рака в лимфоузлы или в КМ, а также большая группа вирусных (краснуха, корь, цитомегаловирус, ВИЧ, герпес, инфекционный мононуклеоз) и некоторые бактериальные (токсоплазмоз, туберкулез) инфекции. Клиническая картина при реактивных и опухолевых лимфаденопатиях и лимфоцитозах не имеет решающего значения для диагностики. В этой связи дифференциальный диагноз и постановка окончательного диагноза основаны на результатах гистологического исследования лимфатического узла, трепанобиопсии, стернальной пункции, а также серологических и культуральных исследованиях (для исключения инфекционных заболеваний).

Лечение ХЛЛ.

При минимальных проявлениях заболевания без признаков прогрессирования можно воздержаться от специфической терапии. Решение не лечить следует пересматривать каждые 3-4 месяца. В ходе такого наблюдения нужно решить, имеет болезнь стабильное или прогрессирующее течение. Показаниями к началу терапии являются:

наличие «общих симптомов»: слабость, потливость, неинфекционная лихорадка, потеря веса;

подверженность повторным бактериальным инфекциям;

развитие анемии или тромбоцитопении, обусловленной инфильтрацией КМ патологическими лимфоцитами, либо аутоиммунным процессом;

массивная прогрессирующая лимфаденопатия или спленомегалия, создающая компрессионные проблемы, или проявления гиперспленизма;

лимфоцитоз периферической крови более 150х10 9 /л и связанный с ним синдром гипервязкости;

выраженная (80% и более) инфильтрация КМ патологическими лимфоцитами;

удвоение абсолютного числа лимфоцитов в крови менее чем за 12 месяцев;

наличие комплексных хромосомных аберраций;

продвинутая стадия болезни: С поBinet,III-IV по Rai.

Современный спектр цитостатических воздействий на лейкозные клетки достаточно широк. Он включает глюкокортикоидные гормоны, алкилирующие соединения - хлорамбуцил или хлорбутин и циклофосфан; пуриновые аналоги - флударабин или «флудара», пентостатин или 2-дезоксиформицин икладрибин или 2-хлордезоксиаденозин; интерферона; моноклональные антитела: к CD20 - ритуксимаб или мабтераи кCD52 - Campath1H.

В качестве терапии первой линии используют цитостатические препараты: флударабин, хлорбутин, циклофосфан. Данные препараты назначают как в режиме монотерапии, так и в комбинации (таблица). Ключевым препаратом в лечении ХЛЛ является флюдарабин. В качестве последующих линий терапии применяют комбинации цитостатических и гормональных препаратов, а также моноклональные антитела - Ритуксимаб (Мабтера) и Алемтузумаб (Кэмпас или Campath).

Ритуксимабможет быть использован в терапии первой линии в сочетании с флударабином или в режиме FCR (флюдарабин, циклофосфан, ритуксимаб). Этот режим наиболее эффективен и позволяет получить длительные полные ремиссии у 70% пациентов с ХЛЛ.

Таблица – Режимы терапии ХЛЛ

Флюдарабин-циклофосфан (FC )
Флюдарабин в/в
Циклофосфан в/в
Цикл повторяется на 29 день, 6 циклов. Комбинация с Ритуксимабом (FCR) 375мг/м 2 в 1-й цикл, затем 500мг/м 2 /цикл
Флюдарабин-монотерапия
Флюдарабин в/в
Цикл повторяется на 29 день, 6 циклов.
Хлорбутин – пульс-терапия
Хлорбутинper os
Прием хлорбутина повторяют каждые 15 дней в течение 12 мес (доза может быть снижена при хорошем ответе до 0,1мг/кг)

При сдерживающей терапии хлорбутин (лейкеран) назначают в стандартных дозах - 5 – 10 мг/сут 1 – 3 раза в неделю длительно (годами). При лейкоцитозе более 100х10 9 /л, значительном увеличении лимфатических узлов и селезенки показана более интенсивная терапия (FC,FCR,пульс-терапия хлорбутином).

Важную роль при ведении больных с ХЛЛ играют глюкокортикоиды, в частности преднизолон, метилпреднизолон. Показанием к монотерапии глюкокортикоидами может быть аутоиммунная гемолитическая анемия или тромбоцитопения. Что касается различных комбинаций преднизолона с другими цитостатиками, они используются достаточно широко. Лимфоцитолитический эффект преднизолона, так же как его многочисленные побочные эффекты, включая увеличение содержания сахара в крови, нарастание остеопороза, психозы, повышенную чувствительность к инфекциям и реактивацию ранее леченного туберкулеза, врачам хорошо известны.

Кроме того, для усиления лечения у резистентных к ранее рассмотренной терапии больных или с тактической целью может быть подключен ИФ-а или химерные моноклоновые антитела (мабтера и Campath-1H).

Аллогенная ТГСК при ХЛЛ применяется крайне редко, как правило, пациентам молодого возраста (не старше 55 лет) с агрессивным течением заболевания или при наличии делеции17р.

В лечении аутоиммунных осложнений основная роль принадлежит кортикостероидным гормонам. В тех случаях, когда аутоиммунный процесс носит упорный или рецидивирующий характер, показана спленэктомия.

Лечение инфекционных осложнений требует назначения антибиотиков широкого спектра как можно раньше, преимущественно в комбинациях и в высоких терапевтических дозах в связи с частой устойчивостью микрофлоры. Целесообразно назначение внутривенного иммуноглобулина.

При значительном увеличении лимфатических узлов и/или селезенки используется дистанционная гамматерапия.

Лечебный лимфоцитоферез применяется при угрозе развития лейкостаза на фоне гиперлейкоцитоза более 200х10 9 /л. Следует также учитывать необходимость проведения профилактики мочекислого диатеза, особенно при большой опухолевой массе. С этой целью назначается аллопуринол.

Эффективность терапии ХЛЛ оценивают как полную или частичную ремиссию, стабилизацию или прогрессирование процесса. Критериями полной ремиссии являются: отсутствие клинических признаков заболевания, количество лимфоцитов менее 4х10 9 /л, гранулоцитов более 1,5х10 9 /л, тромбоцитов более 100х10 9 /л, костный мозг в норме.

Прогноз заболевания . Средняя продолжительность жизни при ХЛЛ составляет 15 лет. Прогрессия опухолевого процесса чаще всего приводит к трансформации ХЛЛв пролимфоцитарный лейкоз,что характеризуется нарастанием лейкоцитоза, числа пролимфоцитов, анемии и тромбоцитопении. Эти изменения сопровождаются резкой лимфаденопатией, спленомегалией, развитием рефрактерности к проводимой терапии. В 3 – 10% случаев наблюдается трансформация в синдром Рихтера (крупноклеточная анапластическая лимфосаркома). Он характеризуется ухудшением общего состояния пациентов, развитием общих симптомов, таких как лихорадка, потеря веса, потливость, генерализацией экстрамедуллярного опухолевого процесса с резким увеличением лимфатических узлов и/или экстранодальной локализацией очагов опухолевого роста. Описаны единичные случаи трансформации ХЛЛ в ОЛЛ и ММ.

Для многих людей диагноз лимфолейкоз или рак крови звучит как приговор. Но мало кто знает, что за последние 15 лет в медицине появился мощный лекарственный арсенал, благодаря которому возможно достичь многолетней ремиссии или так называемого “относительного излечения”, и даже отмены фармакологических препаратов.

Что такое лимфолейкоз и каковы причины его появления?

Это раковое заболевание, при котором поражаются лейкоциты, костный мозг, периферическая кровь, и в процесс вовлекаются лимфоидные органы.

Ученые склоняются к тому, что причина заболевания заложена на генетическом уровне. Очень выражена так называемая семейная предрасположенность. Считают, что риск развития болезни у ближайших родственников, а именно у детей, в 8 раз выше. При этом определенного гена, вызывающего заболевание, обнаружено не было.

Недуг наиболее распространен в Америке, Канаде, в Западной Европе. И почти редкостью лимфолейкоз является в странах Азии и Японии. Даже среди представителей азиатских стран, которые родились и выросли в Америке, это заболевание встречается крайне редко. Такие многолетние наблюдения позволили сделать вывод, что факторы окружающей среды на развитие болезни не влияют.

Лимфолейкоз может развиться и как вторичное заболевание после лучевой терапии (в 10% случаев).

Предполагают, что некоторые врожденные патологии могут повлечь развитие болезни: Синдром Дауна, Синдром Вискотта-Олдрича.

Формы заболевания

Острый лимфолейкоз (ОЛЛ) ─ рак, который морфологически представлен незрелыми лимфоцитами (лимфобластами). Специфических симптомов, по которым можно поставить однозначный диагноз не существует.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) ─ опухоль, состоящая из зрелых лимфоцитов ─ многолетнее вялотекущее заболевание.

Симптомы

Симптомы, характерные для ЛЛ:

• увеличение периферических лимфоузлов, печени, селезенки;
• повышенная потливость, высыпания на коже, незначительное повышение температуры:
• потеря аппетита, снижение веса, хронический упадок сил;
• слабость в мышцах, боли в костях;
• иммунодефицит ─ нарушается иммунологическая реактивность организма, присоединяются инфекции;
• иммунный гемолиз ─ повреждение эритроцитов;
• иммунная тромбоцитопения ─ приводит к кровоизлияниям, кровотечениям, наличию ;
• вторичные опухоли.

Стадии лимфолейкоза в зависимости от формы заболевания

Стадии ОЛЛ :

1. Первичная атака ─ период проявления первых симптомов, обращение к врачу, постановка точного диагноза.
2. Ремиссия (ослабление или исчезновение симптомов) ─ наступает после лечения. Если этот период длится более пяти лет, то у пациента диагностируют полное выздоровление. Тем не менее, каждые полгода нужно проводить клиническое исследование крови.
3. Рецидив ─ возобновление болезни на фоне кажущегося выздоровления.
4. Резистентность ─ невосприимчивость и устойчивость к химиотерапии, когда несколько проведенных курсов лечения не дали результатов.
5. Ранняя смертность ─ пациент погибает вначале лечения химиопрепаратами.

Стадии ХЛЛ зависят от показателей крови и от степени вовлечения лимфоидных органов (лимфоузлы головы и шеи, подмышек, паха, селезенка, печень) в патологический процесс:

1. Стадия А ─ патология охватывает менее трех областей, выраженный лимфоцитоз, риск низкий, выживаемость более 10 лет.
2. Стадия В ─ поражены три и более области, лимфоцитоз, риск средний или промежуточный, выживаемость 5-9 лет.
3. Стадия С ─ поражены все лимфоузлы, лимфоцитоз, тромбоцитопения, риск высокий, выживаемость 1,5-3 года.

Что входит в диагностику?

Стандартные обследования для постановки диагноза:

1. Клинические методы исследования ─ развернутый анализ крови (лейкоцитарная формула).
2. Иммунофенотипирование лейкоцитов ─ диагностика, которая дает характеристику клеткам (определяет их тип и функциональное состояние). Это позволяет понять природу болезни и спрогнозировать ее дальнейшее развитие.
3. Трепанобиопсия костного мозга ─ пункция с извлечением целостного фрагмента костного мозга. Чтобы метод был максимально информативным, взятая ткань должна сохранять свою структуру.
4. Цитогенетическое исследование является обязательным в онкогематологии. Метод представляет анализ хромосом клеток костного мозга под микроскопом.
5. Молекулярно-биологическое исследование ─ генная диагностика, анализ ДНК и РНК. Помогает диагностировать заболевание на ранних этапах, спланировать и обосновать дальнейшее лечение.
6. Иммунохимическое исследование крови и мочи ─ определяет параметры лейкоцитов.

Современное лечение лимфолейкоза

Подход к лечению ОЛЛ и ХЛЛ разный.

Терапия острого лимфолейкоза проходит в два этапа:

Вы не уверены в правильности поставленного диагноза и назначенного Вам лечения? Ваши сомнения поможет развеять видеоконсультация специалиста мирового уровня. Это реальная возможность воспользоваться квалифицированной помощью лучших из лучших и при этом ни за что не переплачивать.

1. Первый этап направлен на достижение стойкой ремиссии путем уничтожения патологических лейкоцитов в костном мозге и крови.
2. Второй этап (постремиссионная терапия) ─ уничтожение неактивных лейкоцитов, которые в будущем могут привести к рецидиву.

Стандартные методы лечения ОЛЛ:

Химиотерапия

Систематическая (препараты попадают в общий кровоток), интратекальная (химиопрепараты вводятся в канал позвоночника, где находится цереброспинальная жидкость), региональная (лекарства действуют на определенный орган).

Лучевая терапия

Она бывает внешняя (облучение специальным аппаратом) и внутренняя (размещение герметично упакованных радиоактивных веществ в самой опухоли или возле нее). Если есть риск распространения опухоли в ЦНС, то применяют внешнюю лучевую терапию.

ТКМ или ТГК

Трансплантация костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток (предшественники клеток крови).

Биологическая терапия

Направлена на восстановление и стимуляцию иммунитета пациента.

Восстановление и нормализация работы костного мозга наступает не ранее, чем через два года после лечения химиопрепаратами.

Для лечения ХЛЛ применяют химиотерапию и терапию ИТК ─ ингибиторы тирозинкиназы. Ученые выделили белки (тирозинкиназы), которые способствуют росту и большой выработке лейкоцитов из стволовых клеток. Препараты ИТК блокируют эту функцию.

Прогноз и продолжительность жизни

Онкологические заболевания по смертности занимают в мире второе место. Доля лимфолейкоза в этой статистике не превышает 2,8%.

Важно!

Острая форма в основном развивается у детей и подростков. Прогноз на благоприятный исход в условиях инновационных технологий лечения очень высокий и составляет более 90%. В возрасте 2-6 лет наступает почти 100% выздоровление. Но должно соблюдаться одно условие ─ своевременное обращение за специализированной медицинской помощью!

Хроническая форма ─ это заболевание взрослых. Наблюдается четкая закономерность развития болезни, связанной с возрастом пациентов. Чем старше человек, тем большая вероятность возникновения . Например, в 50 лет фиксируется 4 случая на 100 000 человек, а в 80 лет это уже 30 случаев на такое же количество людей. Пик заболевания приходится на 60 лет. Лимфолейкоз чаще встречается у мужчин, это 2/3 всех случаев. Причина такой половой дифференциации не ясна. Хроническая форма неизлечима, но прогноз десятилетней выживаемости составляет 70% (за эти годы болезнь ни разу не дает рецидивов).

В основе хронического лимфолейкоза лежит лимфоидная гиперметаплазия кроветворных органов (лимфатических узлов, селезенки и костного мозга), сопровождающаяся часто лимфоидной инфильтрацией других органов и тканей. В результате бурной пролиферации лимфоидных элементов в костном мозге происходит подавление миелопоэза с развитием прогрессирующей анемии, гранулоцитопении и тромбоцитопении, а также отмечаются глубокие нарушения обменных процессов.
Этиология хронического лимфолейкоза, как и других форм лейкоза, не выяснена. Хотя в настоящее время опухолевая природа его не вызывает сомнений, есть все основания рассматривать его как доброкачественную форму опухоли. В этом случае, как правило, отсутствуют признаки опухолевой прогрессии, о чем свидетельствуют следующие доводы:
отсутствие морфологических признаков клеточного атипизма;
моноклоновый характер заболевания на всем его протяжении;
отсутствие специфических изменений хромосомного аппарата;
склонность к развитию болезни в определенных этнических группах, определенная связь ее с возрастом и полом (чаще у мужчин пожилого возраста, что свойственно доброкачественным опухолям), в ряде случаев семейно-наследственный характер болезни;
не типично развитие резистентности к ранее эффективным цитостатическим препаратам.

Иммунологическими исследованиями установлено, что у больных хроническим лимфолейкозом превалирует моноклоновая популяция В-лимфоцитов, лишенных присущей им способности к антителообразованию. Не участвуя в иммунологических реакциях, они постепенно вытесняют иммунологически активную популяцию клеток, что, в свою очередь, сопровождается нарушениями иммунитета. Об этом свидетельствуют следующие факты: во-первых, снижение общего уровня иммуноглобулинов; во-вторых, снижение γ-глобулиновой фракции крови (вплоть до агаммаглобулинемии), с чем обычно связывается образование антител; в-третьих, значительная частота инфекционных осложнений у больных хроническим лимфолейкозом, если учесть при этом сохранность фагоцитарной функции нейтрофильных лейкоцитов (В. А. Алмазов, 1965; В. А. Мартынова, 1965); наконец, инертность лимфоцитов в ответ на антигенную стимуляцию ФГА в культурах.
Все вышеизложенное позволяет рассматривать хронический лимфолейкоз как доброкачественную опухоль иммунокомпетентной системы, «болезнь иммунологической несостоятельности»
(Г. И. Козинец, 1973, и др.).
Патологоанатомические изменения при хроническом лимфолейкозе сводятся к системному увеличению наружных и внутренних лимфатических узлов, селезенки и печени, а также тотальной лимфоидной метаплазии костного мозга. Увеличение лимфоузлов и селезенки обусловлено значительной пролиферацией лимфоидной ткани, вследствие чего утрачивается нормальная структура органа. В печени развивается лимфоидная инфильтрация в перипортальных прослойках соединительной ткани, а также дистрофические изменения в печеночных клетках. Наряду с этим отмечается лимфоидная инфильтрация различных органов.

Клиника обычно встречается в возрасте после 40 лет и в 2 раза чаще у мужчин. Клиническая картина его чрезвычайно разнообразна, что объясняется стадийностью течения и наличием различных клинико-гематологических вариантов болезни.
В течение заболевания выделяют, как и при хроническом миелолейкозе, 3 периода: I - начальный; II - период выраженных клинико-гематологических проявлений (или по определению М. С. Дульцина - развернутой клинико-гематологической картины заболевания) и III - конечный (дистрофический).
В большинстве случаев хронический лимфолейкоз характеризуется постепенным началом и длительным латентным течением. Больные на протяжении ряда лет не подозревают о существовании болезни, несмотря на наличие характерных изменений крови. Поэтому нередко заболевание обнаруживается совершенно неожиданно, благодаря случайному анализу крови, предпринятому по какому-либо поводу. У некоторых лиц начальный период хронического лимфолейкоза характеризуется увеличением лимфатических узлов различной локализации (чаще всего шейных, подмышечных или паховых) при отсутствии субъективных нарушений и полном сохранении работоспособности больного.
Начальный период хронического лимфолейкоза может продолжаться длительное время (иногда до 8-10 лет), отражая больше компенсированный характер лейкозного процесса, чем его давность (М. С. Дульцин, 1965). Рано или поздно наступает II период болезни, характеризующийся генерализованным увеличением лимфоузлов, селезенки и печени. Постепенно развивается общая интоксикация организма, выражающаяся в повышении температуры, потливости, общей слабости, понижении аппетита, болей в костях, кожном зуде и т. д. Эти явления связаны с увеличенным разрушением лейкоцитов и наводнением организма продуктами нуклеиновых соединений. В этом периоде обычно возникает анемия, которая нарастает при обострении патологического процесса и особенно выражена в конечном периоде.

При осмотре больного отмечается бледность кожи и слизистых оболочек. Иногда на коже появляются неспецифические высыпания в виде крапивницы, эритемы, опоясывающего лишая, буллезных образований, напоминающих пузырчатку. Эти изменения следует отличать от специфических инфильтратов - лимфом, которые наблюдаются при кожном варианте хронического лимфолейкоза .
Обращают внимание увеличенные лимфоузлы, достигающие иногда размеров грецкого ореха и даже куриного яйца. При пальпации они тестоватой консистенции, подвижны, не спаяны между собой и с кожей, безболезненны. Лишь в поздней стадии узлы становятся более плотными и несколько болезненными. Наряду с периферическими нередко выявляются увеличенные и внутригрудные лимфоузлы (в корнях и средостении), чему способствует рентгенологическое исследование в динамике. Для уточнения их локализации и распространенности рекомендуется помимо обычной рентгенографии в двух проекциях производить томографию, а также рентгенологическое исследование легких с контрастированием пищевода бариевой взвесью (с целью выявления лимфоузлов заднего средостения). Методом нижней лимфографии в некоторых случаях удается определить увеличенные забрюшинные лимфатические узлы. Печень и селезенка иногда увеличены и плотны на ощупь, однако не достигают таких больших размеров, как при хроническом миелозе. Изменения сердечно-сосудистой системы те же, что и при миелолейкозе, и, как обычно, обусловлены дистрофией миокарда. Со стороны органов дыхания отмечаются пневмонии, которые нередко присоединяются к специфическим лимфоидным инфильтратам в легочной ткани. Последние при хроническом лимфолейкозе развиваются значительно чаще, чем при миелозе, что связано с выраженным развитием лимфатической ткани в легких. Так как лейкозная инфильтрация в легких носит интерстициальный характер, рентгенологически она проявляется неравномерным усилением легочно-сосудистого рисунка тяжистого или крупнопетлистого характера (особенно в прикорневых зонах) с отчетливой дифференцировкой просвета мелких бронхов, что оказывается возможным благодаря выраженной перибронхйальной инфильтрации. На этом фоне определяются очаговые тени, соответствующие поперечному сечению крупных сосудов и бронхов (которые окружены лейкозным инфильтратом в виде муфт) и обычно не сливающиеся между собой. Поэтому инфильтративные изменения в легких при хроническом лимфолейкозе в противоположность хроническому миелолейкозу следует трактовать как банальную пневмонию.

При хроническом миелолейкозе рентгенологическая картина характеризуется равномерной мелкопетлистой структурой легочно-сосудистого рисунка, обусловленной лейкозной инфильтрацией по ходу мелких сосудов и в межальвеолярных перегородках, которая принимает иногда сливной характер. В связи с этим на фоне усиленного легочно-сосудистого рисунка определяются очагово-инфильтративные тени, симулирующие банальную пневмонию. В таких случаях дифференциальная диагностика между специфическими и неспецифическими инфильтратами иногда чрезвычайно затруднительна. Диагностическую помощь оказывает рентгенологическое исследование в динамике. В то время как неспецифическая пневмония под влиянием антибактериальной терапии обычно регрессирует через 2-3 нед, специфическая лейкозная инфильтрация сохраняется в течение многих месяцев.

Весьма часто наблюдаются поражения желудочно-кишечного тракта , что объясняется, с одной стороны, развитием специфических инфильтратов в слизистой и подслизистой оболочках (особенно кишечника), богатых лимфатической тканью, а с другой - нарушением трофики кишечника на почве общей интоксикации организма и опухолевых нарастаний в брыжеечных лимфатических узлах. Поражение желудочно-кишечного тракта проявляется диспепсическим синдромом. Изменения со стороны мочеполовой системы те же, что и при миелолейкозе. Возможен мочекислый диатез с уролитиазом, развитие которого обусловлено значительным лейколизом, свойственным лейкозному процессу, а также вследствие массивной цитостатической терапии.
В конечной стадии заболевания резко прогрессируют дистрофические изменения во внутренних органах, связанные с тяжелой гипоксией и интоксикацией. Нарушение трофики тканей приводит к развитию некрозов в различных участках организма с присоединением вторичной инфекции вследствие иммуноглобулиновой недостаточности и угнетения гранулопоэза (ангины, пневмонии, затяжные гнойные бронхиты, пиодермия, микотические дерматиты, пиелоцистит, септикопиемия). Появляется геморрагический диатез, в патогенезе которого играют роль тромбоцитопения, а у некоторых больных наряду с этим усиление фибринолиза и нарушение проницаемости сосудистой стенки. В конечном периоде заболевания кахексия достигает высокой степени.

Картина крови при хроническом лимфолейк озе характеризуется значительным увеличением количества лейкоцитов, в основном за счет зрелых лимфоцитов, среди которых встречаются молодые формы - пролимфоциты и лимфобласты. Содержание последних нарастает при обострении процесса, достигая 50- 60%. Особенно характерно для этого заболевания наличие большого количества клеток лейколиза (тельца Боткина - Гумпрехта), что объясняется малой устойчивостью лимфобластов. На поздних стадиях заболевания развиваются упорная анемия и тромбоцитопения.
Патогенез анемии при хроническом лимфолейкозе связан с воздействием ряда факторов (Ф. Э. Файнштейн, А. М. Полянская, 1969): повышенного кроворазрушения (явный и скрытый гипергемолиз), редукции эритропоэза вследствие лейкемической инфильтрации костного мозга, реже гиперспленизма или кровопотерь, наблюдаемых у ряда больных. Один из ведущих патогенетических механизмов - скрытый гипергемолиз, обусловленный укорочением сроков жизнедеятельности эритроцитов (А. М. Полянская, 1967; Л. Б. Пинчук, 1970), на развитие которого может оказывать влияние и гиперспленизм. Это приводит к появлению железодефицитной анемии. В 10% случаев наблюдается иммунная форма гемолитической анемии, обусловленная появлением в крови аутоантител, продуцируемых лимфатической тканью, что подтверждается положительной пробой Кумбса. В исключительно редких случаях наблюдаются иммуногемолитические анемии при отрицательной пробе Кумбса на фоне применения цитостатических препаратов. В развернутой стадии заболевания чаще выступает недостаточность эритропоэза за счет уменьшения общего его плацдарма.

В зависимости от количества лейкоцитов различают 3 формы хронического лимфолейкоза : лейкемическую, сублейкемическую и алейкемическую. При первой - количество лейкоцитов свыше 50 000 в 1 мм^3 крови, а иногда достигает 200 000-300 000 и более. При сублейкемической форме количество лейкоцитов колеблется в пределах 20 000-40 000, при алейкемической - нормальное или пониженное.
В пунктате костного мозга обнаруживается гиперплазия лимфоидных элементов, количество которых резко нарастает по мере прогрессирования заболевания. В этих случаях отмечается увеличение незрелых форм и телец Боткина-Гумпрехта. В конечной стадии заболевания происходит тотальная лимфоидная метаплазия и почти полное исчезновение гранулоцитов и эритроидных элементов (рис. 24).

Выделяют следующие клинико-гематологические варианты хронического лимфолейкоза :
1. Классический, характеризующийся генерализованным увеличением лимфоузлов, селезенки, печени и лейкемическими изменениями крови.
2. Протекающий с генерализованной гиперплазией периферических лимфатических узлов.
3. Характеризующийся изолированным увеличением отдельной какой-либо группы лимфатических узлов на протяжении всего заболевания: шейных, подмышечных, паховых, околоушных (синдром Микулича), медиастинальных, забрюшинных и пр.
4. Спленомегалический, протекающий преимущественно с увеличением селезенки.
5. Костномозговой (lymphadenia ossium), проявляющийся лимфоидной метаплазией костного мозга при отсутствии спле- номегалии и увеличенных лимфатических узлов.
6. Кожный вариант - в виде лимфом или распространенной эритродермии. Лимфомы представляют собой узловатые или папулезные инфильтраты, болезненные на ощупь и локализующиеся главным образом на лице, ушных раковинах и других участках тела. Кожа лица нередко принимает своеобразный «львиный» вид (рис. 25). Специфический характер кожных образований устанавливают путем биопсии, а также сравнительного подсчета лейкоцитов в крови, взятой из пальца и инфильтрата. При этом значительное преобладание лимфоцитов подтверждает специфичность кожного поражения.

Диагноз хронического лимфолейкоза в классических случаях не представляет особых затруднений вследствие характерной клинической картины и типичных изменений со стороны крови. Трудности возникают при тех вариантах заболевания, которые протекают с поражением отдельных групп лимфоузлов, симулируя различные заболевания лимфатического аппарата - в первую очередь туберкулезный лимфаденит, лимфогранулематоз и лимфо(ретикуло)-саркоматоз.

Рис. 25

Дифференциальная диагностика туберкулезного лимфаденита с хроническим лимфолейкозом основывается на частом сочетании туберкулезного поражения лимфоузла с туберкулезом легких, положительных туберкулиновых пробах, а главное - местных особенностях пораженных узлов. При туберкулезном процессе последние обыкновенно спаиваются между собой и с кожей вследствие периаденита, подвержены казеозному некрозу и нагноению с образованием свищей.
Отличительными признаками лимфогранулематоза и хронического лимфолейкоза являются: 1) типичная для лимфогранулематоза клиническая триада - волнообразная температура, упорный кожный зуд и резкая потливость; 2) характер лимфоузлов, которые при лимфогранулематозе имеют различную консистенцию в зависимости от фазы развития, но в общем более плотны, чем при лимфолейкозе; 3) разница в картине крови (нейтрофильный лейкоцитоз, лимфопения, гиперэозинофилия), миелограмме и гистологической структуре пораженных лимфоузлов.
При лимфо(ретикуло)-саркоматозе пораженные лимфоузлы рано спаиваются между собой и с кожей, образуя бугристые конгломераты. В отличие от лимфолейкоза лимфосаркоматоз протекает с умеренным нейтрофильным лейкоцитозом, не дает обычно генерализации и рано приводит к кахексии. В неясных случаях диагноз устанавливают на основании пункции или биопсии лимфоузла.
Диагностические затруднения встречаются в случаях хронического лимфолейкоза, протекающего с изолированным поражением костного мозга, в частности при лейкопенической форме костномозгового варианта лимфолейкоза, симулирующего нередко агранулоцитоз. Подтверждением лимфолейкоза является увеличение абсолютной фракции лимфоцитов и характерные изменения миелограммы (лимфоидная метаплазия).
Лейкемические и сублейкемические формы костномозгового варианта лимфолейкоза необходимо дифференцировать от лейкемоидных реакций лимфатического типа, в частности от малосимптомного инфекционного лимфоцитоза детского возраста. Диагностические затруднения обычно разрешаются при тщательной оценке картины крови и особенно костного мозга, где обнаруживают свойственную хроническому лимфолейкозу лимфоидную метаплазию даже при сравнительно невысоком лимфоцитозе в периферической крови. При этом следует иметь в виду, что дети хроническим лимфолейкозом не болеют.

Течение хронического лимфолейкоза волнообразное, с чередованием периодов обострений и ремиссий. Как и при хроническом миелолейкозе, здесь различают: а) гематологическое обострение, характеризующееся значительным увеличением лимфобластов, клеток лейколиза, а подчас и общего количества лейкоцитов при отсутствии клинической манифестации обострения (если не считать резко выраженную потливость); б) клиническое обострение, выражающееся высоким подъемом температуры, общей слабостью, снижением аппетита, похуданием, наряду с вышеуказанными изменениями в лейкограмме и развитием анемии. Ремиссии возникают под влиянием проводимой терапии, в случае присоединения нагноительных процессов и даже могут быть спонтанными. Во время ремиссии уменьшаются лимфоузлы и селезенка, нормализуется температура, улучшаются общее состояние больного и картина крови.

Продолжительность жизни больных колеблется в пределах 3-6 лет. В Vs случаев наблюдаются формы заболевания с доброкачественным течением. Такие лица живут более 10 лет, сохраняя хорошее самочувствие и трудоспособность. Однако прогноз во всех случаях неблагоприятный. Больные погибают чаще всего от прогрессирования основного заболевания и тяжелой анемии, от пневмонии и реже - других сопутствующих заболеваний (кандидамикоза, обострения туберкулеза легких, злокачественных новообразований).

Рис. 23 . Пунктат костного мозга при хроническом миелолейкозе , представленный незрелыми клетками гранулоцитарного ряда (акварельные зарисовки).

Рис. 24 . Пунктат костного мозга при хроническом лимфолейкозе (акварельные зарисовки). В поле зрения зрелые лимфоциты, лимфобласты и тельца Боткина - Гумпрехта.

Лечение . В начальной стадии хронического лимфолейкоза терапевтическая тактика аналогична той, которая проводится при хроническом миелолейкозе. Больные с относительно доброкачественным течением болезни и сохраненной компенсацией гемопоэза не нуждаются в активной терапии. При ухудшении их самочувствия, снижении трудоспособности, умеренном увеличении лимфоузлов и общего количества лейкоцитов назначается первично-сдерживающая терапия для стабилизации процесса С этой целью применяют лейкеран в течение
2-3 мес (по 10-15 мг 1 раз в 7-10-14 дней) или циклофосфан (по 200-300 мг внутривенно или per os в те же сроки).
В стадии развернутой клинико-гематологической картины заболевания применяют рентгено- и химиотерапию. Лучевая терапия является методом выбора при опухолевых разрастаниях лимфоузлов, угрожающих компрессии подлежащих органов и тканей (например, в области спинного мозга, средостения), выраженной спленомегалии, а также при отсутствии эффекта от химиотерапии. С этой целью в настоящее время применяется дистанционная у-терапия, заключающаяся в использовании источников высоких излучений, направляемых непосредственно на пораженный очаг (в отличие от рентгенотерапии, где лучистая энергия распространяется во всех направлениях). Это, в свою очередь, осуществляется фигурными полями, соответствующими по форме и размерам увеличенному органу и формирующихся с помощью свинцовых блоков. Благодаря концентрации лучистой энергии в рабочем пучке предотвращается повреждение кожи и близлежащих важных органов, а также сопутствующая общая лучевая реакция.

Наиболее оптимальными суммарными очаговыми дозами считаются на селезенку 700-2000 рад, а на лимфатические узлы 1500-3000 рад (разовые дозы соответственно - 75- 100 рад и 140-180 рад). Облучение следует проводить 3 раза в неделю и в течение длительного времени, особенно при лейкемическом варианте заболевания, когда цитопенический эффект значительно опережает противоопухолевый (В. А. Анкудинов с соавт., 1976).

К средствам химиотерапии лимфолейкоза относятся лейкеран, циклофосфан (эндоксан, циклофосфамид), дегранол, допан, дипин и др.
Широкое применение при хроническом лимфолейкозе нашел английский препарат лейкеран (отечественный аналог его - хлорбутин), обладающий избирательным угнетением лимфоци- топоэза. Его назначают внутрь из расчета 0,1-0,2 мг на 1 кг массы больного, то есть 10-15 мг в день в зависимости от количества лейкоцитов, размеров лимфатических узлов и селезенки. Когда число лейкоцитов снижается наполовину, суточную дозу лейкерана уменьшают в 2-3 раза. С наступлением ремиссии больного переводят на поддерживающую терапию (по 10 мг 1 раз в 7-10 дней). Суммарная доза на курс лечения - 300- 400 мг. Назначение лейкерана более целесообразно при суб- и лейкемических вариантах лимфолейкоза, протекающего без выраженного увеличения лимфатических узлов и гепатоспленомегалии.
Циклофосфан (эндоксан) вводят внутривенно по 200-400 мг через день (курсовая доза не более 4 г). Ввиду кратковременности его действия в дальнейшем переходят на поддерживающую терапию. Отчетливый противоопухолевый эффект и незначительное депрессивное влияние на костномозговое кроветворение позволяют применять его при сублейкемических вариантах лимфолейкоза, протекающего с опухолевыми разрастаниями лимфатических узлов, выраженной спленомегалией, а также при наличии анемии и тромбоцитопении.
Венгерский препарат дегранол вводится внутривенно по 50-75 мг через день. С этой целью ампулу, содержащую 50 мг препарата, разводят в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида. Курс лечения - 20-25 вливаний (800-1000 мг). Поддерживающая терапия - 30-40 мг 1 раз в 10 дней. В отличие от лейкерана он эффективен у больных со значительным увеличением мезентериальных лимфоузлов (Г. А. Калошина, 1971), но вместе с тем оказывает угнетающее влияние на миелопоэз. Поэтому применение дегранола оправдано преимущественно в развернутой фазе заболевания, у больных с относительно сохраненным эритро- и тромбоцитопоэзом.

Допан показан при алейкемическом лимфолейкозе, протекающем с выраженной спленомегалией, опухолевидными разрастаниями в средостении и брюшной полости, а также при развитии рефрактерности к рентгенотерапии. Препарат назначают по 2 мг ежедневно или через день в зависимости от количества лейкоцитов. При быстром и значительном их снижении лечение прекращают, учитывая кумулятивное действие допана. Прием его возобновляют после контрольного анализа крови.
Показания к дипину те же, что и для допана, но при наличии лейкоцитов не менее 75 000 в 1 мм^3 крови. Препарат выпускают в таблетках (по 20 и 40 г), находящихся в герметически закупоренных флаконах. Перед употреблением таблетку растворяют в изотоническом растворе натрия хлорида из расчета на 5 мг 1 мл воды. Лечение начинают с внутримышечного или внутривенного введения разовой дозы - 5 мг (1 мл 0,5% раствора) ежедневно или 10 мг (2 мл такого же раствора) через день. В дальнейшем интервалы между инъекциями могут удлиняться до 2-3 дней (курсовая доза составляет 100-150 мг препарата).
Итак, курс химиотерапии должен дополняться вторично- поддерживающей терапией, которая способствует удлинению сроков достигнутой ремиссии. Цитостатические средства неэффективны в терминальной стадии хронического лейкоза, а иногда могут вызвать даже обострение болезни.
По мере прогрессирования процесса резко снижаются защитные силы организма, что чревато развитием инфекционновоспалительных явлений. Этому способствует неоправданно широкое применение кортикостероидных гормонов. Поэтому применение их обосновано при обострении лейкозного процесса или при наличии аутоиммунных осложнений (симптоматической гемолитической анемии или иммунотромбоцитопении). В исключительных случаях - при необходимости проведения первично-сдерживающей терапии - допустимы кратковременные курсы кортикостероидной терапии (преднизолон по 15- 20 мг в течение 1 мес). Желательно сочетать кортикостероиды с анаболическими гормонами, которые, с одной стороны, противодействуют катаболическому действию преднизолона и нарушению электролитного баланса, а с другой - обладают непосредственным благоприятным влиянием на эритропоэз.
При появлении инфекционно-воспалительных осложнений применяются большие дозы антибиотиков широкого спектра действия (комбинации полусинтетических препаратов пенициллина с эритромицином, цепорин, гентамицин), а также высокие концентрации неспецифического и антистафилококкового γ-глобулина (3-5 доз одномоментно) до полной ликвидации сопутствующего заболевания. Назначение препаратов тетрациклинового ряда менее целесообразно, так как требует применения больших доз (2-3 г в сутки), что создает опасность возникновения токсических реакций, дисбактериоза и кандидамикоза.
В анемической фазе заболевания тактика лечения больных определяется правильной оценкой основного патогенетического механизма анемии.

Анемия в ранних стадиях заболевания хорошо поддается лечению препаратами железа, поскольку по патогенезу она является железодефицитной, обусловлена скрытым гипергемолизом эритроцитов. При иммуногемолитической анемии показаны кортикостероидные гормоны в больших дозах (преднизолон не менее 1 г/кг массы тела). В тех случаях, когда анемия связана с редукцией эритропоэза вследствие лимфоидной инфильтрации костного мозга (метапластическая анемия), необходимо прежде всего интенсивное лечение самого лейкозного процесса с обязательным применением гемотрансфузий и анаболических гормонов в больших дозах.
При упорной кровоточивости показаны переливания свежецитратной крови, а также введение фибриногена в связи с повышением у ряда больных хроническим миелолейкозом фибри- нолитической активности крови.
Важную проблему составляет врачебная тактика при сочетании лейкозов и беременности, что чаще всего наблюдается при хроническом миелолейкозе. Беременность при хроническом лимфолейкозе встречается исключительно редко в связи с инфильтрацией яичников и расстройством овуляции, а также с развитием хронического лимфолейкоза, в отличие от миелоза, в более старшем возрасте (после 40-50 лет), когда функция деторождения уже угасает.
Течение беременности при лейкозах преимущественно сопряжено со всевозможными осложнениями: часто наступают аборты и преждевременные роды, обострение основного процесса и, наконец, возможен смертельный исход во время родов или аборта от атонических кровотечений или общего истощения больной. Беременность в этих случаях является угрозой для жизни организма, истощенного в борьбе с основным заболеванием. Это подтверждается хотя бы тем фактом, что лица, которые до беременности хорошо переносили рентгенотерапию, во время беременности плохо переносят ее или у них совершенно отсутствует эффект от применяемого лечения.
Прогноз наиболее неблагоприятен при остром лейкозе. Если острый лейкоз обнаружен в ранние сроки беременности, то показано прерывание последней, поскольку она отягощает течение заболевания. Следует учитывать также, что в 2/3 случаев наблюдается недонашивание плода. При развитии острого лейкоза в более поздние сроки беременности (позже 4-го месяца) необходимо использовать преднизолон и пуринетол для продления жизни матери и сохранения плода. Прерывание беременности допустимо лишь при угрожающем маточном кровотечении и нежелании матери иметь ребенка. В связи с проникновением лекарств через плаценту и возможным неблагоприятным воздействием их на плод (в частности, абортирующее и тератогенное действие антиметаболитов, а также замедление внутриутробного роста плода под влиянием стероидов) беременным не рекомендуются повышенные дозы и комбинированное применение различных противолейкозных препаратов (Т. Н. Стренева, 1975). Но в послеродовом периоде необходима более интенсивная терапия.

При хронических лейкозах беременность можно доводить до конца, применяя в случае необходимости цитостатичеекую терапию. По литературным данным и нашим наблюдениям, в этих случаях наблюдается благополучный исход для матери и плода. Прерывание беременности, особенно в поздние сроки, может быть более опасным, чем естественное родоразрешение. Поэтому наличие беременности при хроническом лимфолейкозе требует строго индивидуального подхода к больным. Необходимо учитывать как общее состояние беременной, так и течение лейкоза под влиянием специфического лечения. Доброкачественное течение процесса требует выжидательного метода. Прерывать беременность можно только при значительном ухудшении состояния больных.
Вместе с тем больным лейкозом следует избегать беременности, для предупреждения которой допустима рентгенокастрация.
От больной матери ребенку заболевание не передается.