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Terapia genética – como funciona, o que trata, prós e contras dos problemas. Tratamento de doenças genéticas

Terapia genética – como funciona, o que trata, prós e contras dos problemas. Tratamento de doenças genéticas

Cerca de duzentos milhões de pessoas no planeta são potenciais candidatas à terapia genética e vários milhares já se tornaram pacientes pioneiros e receberam tratamento para doenças anteriormente incuráveis como parte de ensaios. Candidato em Ciências Médicas, clínico geral do Laboratório de Medicina Regenerativa do Centro Médico da Universidade Estadual de Moscou, pesquisador sênior da Faculdade de Medicina Fundamental da Universidade Estadual de Moscou, vencedor das “Batalhas Científicas” da Universidade Politécnica - 2015 Pavel Makarevich explicou à T&P como funciona a terapia genética e quais os problemas que os cientistas enfrentam ao desenvolver este método fundamentalmente diferente de tratamento de muitas doenças graves.

Pavel Makarevich

200 milhões de candidatos potenciais é muito. Até metade dos casos em que a terapia genética ajuda são doenças hereditárias: hemofilia, imunodeficiências, doenças de armazenamento, enzimopatia, 25-30% dos casos são doenças oncológicas, os 20% restantes são todo o resto: cardiologia, neurologia, doenças de o sistema nervoso e até traumas, como danos nos nervos ou outros casos mais graves. Esta distribuição deve-se ao facto de as doenças hereditárias serem extremamente difíceis e muitas vezes fatais, não existindo em princípio outro tratamento, com excepção da terapia genética.

Como substância ativa terapêutica na terapia genética, utiliza-se a informação genética, ou melhor, as moléculas que a transportam: ácidos nucleicos RNA (menos frequentemente) e DNA (mais frequentemente). Cada célula possui uma “copiadora” – um aparelho de expressão – um mecanismo pelo qual a célula traduz a informação genética em proteínas que lhe permitem funcionar corretamente. O estado em que existe o gene correto e uma “copiadora” funcionando bem (que, de fato, deveria sempre funcionar, caso contrário tal célula não é viável), do ponto de vista da terapia genética pode ser condicionalmente chamado de saúde de a célula. Cada célula possui uma biblioteca completa desses genes mestres – genes que a célula usa para a expressão adequada de proteínas e o funcionamento normal. Com a patologia, várias situações são possíveis. Por exemplo, quando por algum motivo um original importante (gene) ou a maior parte dele é perdido e não é mais possível restaurar tal perda. Nessa situação, desenvolvem-se doenças como a distrofia muscular de Duchenne, que leva à paralisia progressiva de todos os músculos do corpo e termina em morte aos 25-27 anos de idade, geralmente por parada respiratória.

Outro exemplo é um pequeno “colapso”, não tão fatal, mas que mesmo assim leva ao facto de esta proteína não funcionar - não cumprir a sua função biológica. E se for, por exemplo, fator VIII de coagulação sanguínea, então a pessoa desenvolve hemofilia. Em ambas as situações, nossa tarefa é entregar uma cópia funcional “normal” do gene no tecido, ou seja, colocar o original correto nesta “copiadora” para melhorar o funcionamento da célula e, talvez, todo o organismo, prolongando assim a sua vida. Funciona? Sim, tais abordagens são eficazes em experiências com animais e já estão a ser submetidas a ensaios clínicos em pacientes, embora deva ser admitido que existem muitas dificuldades ao longo do caminho.

Estamos também a desenvolver abordagens para tratar doenças isquémicas, que são muito mais comuns do que as doenças hereditárias, embora existam, sem dúvida, muitos outros tratamentos para elas. O fato é que toda pessoa que sofre de doença coronariana ou de membros, mais cedo ou mais tarde, se encontra em um estado em que o único tratamento para ela pode ser a terapia genética.

A terapia genética é usada para tratar um grande grupo de doenças associadas a danos ao sistema nervoso central - doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica. Existem vírus que têm tendência a atacar o sistema nervoso central e essa propriedade pode ser aproveitada para o bem. Por exemplo, o vírus do herpes vive nos nervos e, com a sua ajuda, factores de crescimento e citocinas podem ser entregues ao sistema nervoso, o que retarda a progressão destas doenças. Este é exatamente um exemplo de quando um vírus causador de uma doença é editado, desprovido de proteínas responsáveis pela sua ação patogênica, e utilizado como cassete, e os fatores de crescimento protegem os neurônios da morte, o que ocorre nessas doenças e causa a morte do paciente. Assim, verifica-se que os vírus que transportam genes do fator de crescimento retardam a progressão da doença e prolongam a vida do paciente.

Ou, por exemplo, a cegueira é uma condição que priva completamente uma pessoa de imagens visuais para o resto da vida. Uma das causas da cegueira é a chamada atrofia congênita de Leber, que se desenvolve devido a uma mutação no gene RPE 65. No mundo, cerca de 80 pessoas já adquiriram capacidades visuais mínimas graças à terapia genética - um adenovírus modificado que transmitiu o RPE 65 “funcional” ao tecido ocular e aumentou sua sensibilidade à luz.

Como entregamos informação genética aos tecidos: localmente, a um órgão específico ou a todo o corpo de uma só vez? Existem duas opções. O primeiro é um plasmídeo, ou seja, uma molécula circular de DNA. Ele se enrola super, fica muito pequeno e compacto, e nós o “embalamos” em algum tipo de polímero químico para facilitar a penetração na célula. Qual é o problema aqui? O DNA plasmidial será removido da célula após 12–14 dias e a produção de proteínas será interrompida. Em tal situação, podemos tomar duas decisões: a primeira é introduzir uma dose adicional de DNA plasmídico (felizmente, não é imunogênico), a segunda é introduzir vários genes ao mesmo tempo (por exemplo, para potencializar os efeitos de citocinas na regeneração tecidual) para aumentar a força de ação naquele curto período de tempo durante o qual ocorrerá a produção de proteínas.

Outra saída (já mencionamos acima) são os vírus. Inicialmente, os vírus são partículas patogénicas que causam doenças, mas no nosso caso também podem ser utilizados para fornecer informação genética às células. Utilizando métodos de engenharia genética, podemos retirar do vírus as proteínas responsáveis pela sua ação patogênica, deixando-lhe apenas o necessário para penetrar na célula e carregá-la com as informações de que necessitamos. Em seguida, o vírus deixa de ser uma arma e se transforma em um cassete para fornecer informações genéticas terapêuticas úteis.

Acontece que temos dois métodos muito poderosos de entrega de genes, e o vírus parece claramente mais preferível porque ele próprio pode encontrar seus alvos no corpo: por exemplo, o vírus da hepatite encontrará o fígado e o vírus do herpes encontrará neurônios . O plasmídeo, DNA circular, só funciona onde está inserido. Surge a pergunta: por que ainda usamos plasmídeos se existem vírus? A resposta é: os vírus são imunogênicos, provocam uma resposta imunológica. E, alternativamente, podem ser destruídos pelo sistema imunitário antes de poderem funcionar ou, na pior das hipóteses, podem causar efeitos secundários – poderosas reacções imunitárias à introdução do vírus. Acontece que é um equilíbrio muito frágil entre eficácia e segurança, que determina o destino dos medicamentos que desenvolvemos, e se o medicamento se revelar inseguro na fase de desenvolvimento, este é um beco sem saída.

Para desenvolver, obter e testar um novo medicamento para terapia genética, um laboratório ou mesmo um instituto inteiro deve trabalhar durante vários anos. Isso, para dizer o mínimo, não é barato, embora seja uma produção única, e os protocolos, se não forem patrocinados pelo desenvolvedor, são muito caros. Existem dois ou três medicamentos registrados na Europa, um no Japão e na Rússia até agora apenas um - Neovasculgen, um medicamento para estimular o crescimento vascular.

Os medicamentos utilizados para terapia genética têm farmacocinética e farmacodinâmica não estudadas anteriormente. O problema é que, neste momento, se acumulou muito pouca informação sobre este assunto, em comparação com a quantidade que existe em torno dos medicamentos convencionais. Isto significa que todos os riscos associados à terapia genética deveriam, teoricamente, ser levados em consideração durante o desenvolvimento. Digamos que sabemos que não precisamos testar mil vezes a dose de aspirina na prática, e não o fazemos. No que diz respeito à terapia gênica, como ainda não conhecemos a farmacocinética (e portanto muitas das características de ação dos medicamentos), devemos levar em consideração todos os efeitos possíveis existentes, o que amplia muito o estudo ao longo do tempo.

O segundo problema é que cada medicamento tem seu modo de ação único. Isto significa que é necessário comprovar a sua segurança e eficácia em modelos únicos, o que também prolonga o período após o qual se pode dizer: “Sim, o medicamento pode ser levado à clínica ou ao mercado e é seguro”. Portanto, acredito que se trata em grande parte de uma questão de tempo e de experiência humana nesta área, que, como em qualquer desenvolvimento de medicamentos, se acumulará à custa de grandes problemas: interrupção da investigação, efeitos secundários. Mas também sei que esta é uma questão de esforços de centenas de investigadores e tem o potencial de ajudar milhões de pessoas. Atualmente já se acumula experiência e se tiram algumas lições que nos ajudam a avançar.

Além disso, você pode aprender sobre as capacidades da ciência médica moderna no tratamento de anomalias cromossômicas, familiarizando-se com as conquistas da terapia genética. Essa direção se baseia na transferência de material genético para o corpo humano, sujeito à entrega do gene às chamadas células-alvo por meio de diversos métodos.

Indicações de uso

O tratamento de doenças hereditárias só é realizado se a doença for identificada com precisão. Ao mesmo tempo, antes de prescrever medidas terapêuticas, são realizados vários testes para determinar quais hormônios e outras substâncias são produzidos em excesso no organismo e quais são produzidos em quantidades insuficientes para selecionar a dosagem mais eficaz dos medicamentos.

Durante o uso dos medicamentos, o estado do paciente é monitorado constantemente e, se necessário, são feitas alterações no curso do tratamento.

Via de regra, esses pacientes devem tomar medicamentos por toda a vida ou por um longo período de tempo (por exemplo, até o final do processo de crescimento do corpo), e as recomendações dietéticas devem ser seguidas rigorosa e constantemente.

Contra-indicações

Ao desenvolver um curso de terapia, são levadas em consideração possíveis contra-indicações individuais de uso e, se necessário, substituem alguns medicamentos por outros.

Ao decidir transplantar órgãos ou tecidos para certas doenças hereditárias, deve-se levar em consideração o risco de consequências negativas após a cirurgia.

A terapia genética é uma das áreas da medicina em rápido desenvolvimento, que envolve o tratamento de uma pessoa através da introdução de genes saudáveis no corpo. Além disso, segundo os cientistas, com a ajuda da terapia genética é possível adicionar, corrigir ou substituir um gene ausente, melhorando assim o funcionamento do corpo a nível celular e normalizando o estado do paciente.

Segundo os cientistas, 200 milhões de pessoas no planeta são atualmente potenciais candidatas à terapia genética, e este número está em constante crescimento. E é muito gratificante que vários milhares de pacientes já tenham recebido tratamento para doenças incuráveis como parte de ensaios em curso.

Neste artigo falaremos sobre quais tarefas a terapia genética se propõe, quais doenças podem ser tratadas com esse método e quais problemas os cientistas enfrentam.

Onde a terapia genética é usada?

A terapia genética foi originalmente concebida para combater doenças hereditárias graves, como a doença de Huntington, a fibrose cística e certas doenças infecciosas. No entanto, o ano de 1990, quando os cientistas conseguiram corrigir um gene defeituoso e, ao introduzi-lo no corpo do paciente, derrotar a fibrose cística, tornou-se verdadeiramente revolucionário no campo da terapia genética. Milhões de pessoas em todo o mundo receberam esperança no tratamento de doenças que antes eram consideradas incuráveis. E embora tal terapia esteja no início de seu desenvolvimento, seu potencial surpreende até mesmo no mundo científico.

Por exemplo, além da fibrose cística, os cientistas modernos fizeram progressos na luta contra patologias hereditárias como hemofilia, enzimopatia e imunodeficiência. Além disso, o tratamento genético permite combater algumas doenças oncológicas, bem como patologias cardíacas, doenças do sistema nervoso e até lesões, por exemplo, lesões nervosas. Assim, a terapia genética trata de doenças extremamente graves que levam à mortalidade precoce e muitas vezes não têm outro tratamento além da terapia genética.

Princípio do tratamento genético

Como substância ativa, os médicos utilizam informação genética ou, para ser mais preciso, moléculas que são portadoras dessa informação. Menos comumente, ácidos nucleicos de RNA são usados para isso e, mais frequentemente, células de DNA são usadas.

Cada uma dessas células possui uma chamada “copiadora” - um mecanismo pelo qual traduz informações genéticas em proteínas. Uma célula que possui o gene correto e a fotocopiadora funciona sem falhas é uma célula saudável do ponto de vista da terapia genética. Cada célula saudável possui toda uma biblioteca de genes originais, que utiliza para o funcionamento correto e harmonioso de todo o organismo. Entretanto, se por algum motivo um gene importante for perdido, não será possível restaurar tal perda.

Isso se torna a causa do desenvolvimento de doenças genéticas graves, como a distrofia muscular de Duchenne (com ela, o paciente desenvolve paralisia muscular e, na maioria dos casos, não chega aos 30 anos, morrendo por parada respiratória). Ou uma situação menos fatal. Por exemplo, um “colapso” de um determinado gene faz com que a proteína deixe de desempenhar suas funções. E isso se torna a causa do desenvolvimento da hemofilia.

Em qualquer um dos casos listados, a terapia genética vem em socorro, cuja tarefa é entregar uma cópia normal do gene a uma célula doente e colocá-la em uma “copiadora” celular. Neste caso, o funcionamento da célula melhorará e talvez o funcionamento de todo o corpo seja restaurado, graças ao qual a pessoa se livrará de uma doença grave e poderá prolongar a sua vida.

Que doenças a terapia genética pode tratar?

Quanto a terapia genética realmente ajuda uma pessoa? Segundo os cientistas, existem cerca de 4.200 doenças no mundo que surgem como resultado de mau funcionamento de genes. Nesse sentido, o potencial desta área da medicina é simplesmente incrível. No entanto, o que é muito mais importante é o que os médicos conseguiram até agora. É claro que existem muitas dificuldades nesse caminho, mas hoje é possível identificar uma série de vitórias locais.

Por exemplo, os cientistas modernos estão a desenvolver abordagens para o tratamento de doenças coronárias através dos genes. Mas esta é uma doença incrivelmente comum que afeta muito mais pessoas do que patologias congênitas. Em última análise, uma pessoa que enfrenta uma doença coronária encontra-se num estado em que a terapia genética pode ser a sua única salvação.

Além disso, hoje as patologias associadas a danos ao sistema nervoso central são tratadas com a ajuda de genes. Estas são doenças como a esclerose lateral amiotrófica, a doença de Alzheimer ou a doença de Parkinson. Curiosamente, para tratar essas doenças, são utilizados vírus que tendem a atacar o sistema nervoso. Assim, com a ajuda do vírus do herpes, citocinas e fatores de crescimento são entregues ao sistema nervoso, retardando o desenvolvimento da doença. Este é um exemplo notável de como um vírus patogénico que normalmente causa doenças é processado em laboratório, despojado de proteínas portadoras de doenças e utilizado como uma cassete que fornece substâncias curativas aos nervos e, assim, actua em benefício da saúde, prolongando a vida humana. vida.

Outra doença hereditária grave é a colesterolemia, que faz com que o corpo humano não consiga regular o colesterol, o que faz com que a gordura se acumule no corpo e aumente o risco de ataques cardíacos e derrames. Para lidar com esse problema, os especialistas removem parte do fígado do paciente e corrigem o gene danificado, evitando o acúmulo de colesterol no corpo. O gene corrigido é então colocado em um vírus da hepatite neutralizado e enviado de volta ao fígado.

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Há desenvolvimentos positivos na luta contra a SIDA. Não é segredo que a AIDS é causada pelo vírus da imunodeficiência humana, que destrói o sistema imunológico e abre a porta para doenças mortais no corpo. Os cientistas modernos já sabem como alterar os genes para que parem de enfraquecer o sistema imunológico e comecem a fortalecê-lo para combater o vírus. Tais genes são introduzidos através do sangue, através de transfusão de sangue.

A terapia genética também funciona contra o cancro, em particular contra o cancro da pele (melanoma). O tratamento de tais pacientes envolve a introdução de genes com fatores de necrose tumoral, ou seja, genes que contêm proteínas antitumorais. Além disso, hoje estão sendo realizados ensaios para o tratamento do câncer cerebral, onde pacientes doentes são injetados com um gene contendo informações para aumentar a sensibilidade das células malignas aos medicamentos utilizados.

A doença de Gaucher é uma doença hereditária grave causada por uma mutação em um gene que suprime a produção de uma enzima especial, a glicocerebrosidase. Nas pessoas que sofrem desta doença incurável, o baço e o fígado aumentam de tamanho e, à medida que a doença progride, os ossos começam a deteriorar-se. Os cientistas já conseguiram fazer experimentos para introduzir no corpo desses pacientes um gene contendo informações sobre a produção dessa enzima.

Aqui está outro exemplo. Não é segredo que uma pessoa cega fica privada da capacidade de perceber imagens visuais pelo resto da vida. Uma das causas da cegueira congênita é considerada a chamada atrofia de Leber, que, na verdade, é uma mutação genética. Até o momento, os cientistas restauraram as habilidades visuais de 80 pessoas cegas usando um adenovírus modificado que entregou o gene “funcional” ao tecido ocular. A propósito, há vários anos, os cientistas conseguiram curar o daltonismo em macacos experimentais, introduzindo um gene humano saudável na retina do olho do animal. E mais recentemente, tal operação permitiu que os primeiros pacientes curassem o daltonismo.

Normalmente, o método de entrega de informações genéticas usando vírus é o mais ideal, uma vez que os próprios vírus encontram seus alvos no corpo (o vírus do herpes certamente encontrará neurônios e o vírus da hepatite encontrará o fígado). No entanto, este método de entrega de genes tem uma desvantagem significativa - os vírus são imunogênicos, o que significa que, quando entram no corpo, podem ser destruídos pelo sistema imunológico antes que tenham tempo de agir, ou mesmo causar respostas imunológicas poderosas do corpo, apenas piorando o estado de saúde.

Existe outro método de entrega de material genético. É uma molécula circular de DNA ou plasmídeo. Ele gira perfeitamente, tornando-se muito compacto, o que permite aos cientistas “embalá-lo” em um polímero químico e introduzi-lo em uma célula. Ao contrário de um vírus, um plasmídeo não causa uma resposta imunológica no corpo. No entanto, este método é menos adequado, porque após 14 dias, o plasmídeo é removido da célula e a produção de proteínas é interrompida. Ou seja, desta forma o gene deve ser introduzido durante um longo período de tempo até que a célula “se recupere”.

Assim, os cientistas modernos têm dois métodos poderosos para entregar genes às células “doentes”, e o uso de vírus parece mais preferível. Em qualquer caso, a decisão final sobre a escolha de um ou outro método é do médico, com base na reação do organismo do paciente.

Desafios enfrentados pela terapia genética

Pode-se tirar uma conclusão definitiva de que a terapia genética é uma área da medicina pouco estudada, que está associada a um grande número de falhas e efeitos colaterais, e esta é a sua enorme desvantagem. Porém, há também uma questão ética, pois muitos cientistas são categoricamente contra interferências na estrutura genética do corpo humano. É por isso que existe hoje uma proibição internacional da utilização de células germinativas, bem como de células germinativas pré-implantacionais, na terapia genética. Isso foi feito para evitar alterações e mutações genéticas indesejadas em nossos descendentes.

Caso contrário, a terapia genética não viola quaisquer padrões éticos, porque se destina a combater doenças graves e incuráveis, nas quais a medicina oficial é simplesmente impotente. E esta é a vantagem mais importante do tratamento genético.
Cuide-se!

“Seu filho tem uma doença genética” soa como uma frase. Mas muitas vezes os geneticistas podem ajudar significativamente uma criança doente e até mesmo compensar completamente algumas doenças. Maria Alekseevna Bulatnikova, neurologista-geneticista do Centro Médico Pokrovsky, PBSK, fala sobre opções modernas de tratamento.

Quão comuns são as doenças genéticas?

À medida que o diagnóstico molecular se tornou mais difundido, descobriu-se que o número de doenças genéticas é muito maior do que se pensava anteriormente. Muitas doenças cardíacas, defeitos de desenvolvimento e anomalias neurológicas parecem ter uma causa genética. Neste caso, estou falando especificamente de doenças genéticas (não de predisposições), ou seja, condições causadas por uma mutação (colapso) em um ou mais genes. Segundo as estatísticas, nos Estados Unidos, até um terço dos pacientes neurológicos são hospitalizados em consequência de doenças genéticas. Tais conclusões foram lideradas não apenas pelo rápido desenvolvimento da genética molecular e pelas capacidades de análise genética, mas também pelo surgimento de novos métodos de neuroimagem, como a ressonância magnética. Usando a ressonância magnética, é possível determinar o dano em qual área do cérebro leva a um distúrbio que ocorre em uma criança e, muitas vezes, quando suspeitamos de uma lesão no parto, detectamos alterações em estruturas que não poderiam ter sido danificadas durante o parto, e então surge uma suposição sobre a natureza genética da doença, sobre a formação inadequada de órgãos. De acordo com os resultados de estudos recentes, mesmo a influência de partos difíceis com genética intacta pode ser compensada durante os primeiros anos de vida.

O que o conhecimento sobre a natureza genética da doença proporciona?

O conhecimento das causas genéticas da doença está longe de ser inútil - não é uma sentença de morte, mas uma forma de encontrar o caminho certo para o tratamento e correção do distúrbio. Muitas doenças hoje são tratadas com sucesso; para outras, os geneticistas podem oferecer métodos de terapia mais eficazes que melhoram significativamente a qualidade de vida da criança. É claro que também existem distúrbios que os médicos ainda não conseguem superar, mas a ciência não pára e novos métodos de tratamento surgem a cada dia.

Na minha prática houve um caso muito típico. Uma criança de 11 anos consultou um neurologista sobre paralisia cerebral. Ao examinar e questionar os familiares, surgiram suspeitas sobre a natureza genética da doença, o que foi confirmado. Felizmente para esta criança, a doença identificada pode ser tratada mesmo nesta idade e, ao mudar as táticas de tratamento, foi possível obter uma melhoria significativa no estado da criança.

Atualmente, o número de doenças genéticas cujas manifestações podem ser compensadas está em constante crescimento. O exemplo mais conhecido é a fenilcetonúria. Manifesta-se como atraso no desenvolvimento, retardo mental. Se uma dieta sem fenilalanina for prescrita em tempo hábil, a criança crescerá completamente saudável e, após 20 anos, a severidade da dieta poderá ser reduzida. (Se você der à luz em maternidade ou centro médico, seu bebê será testado para fenilcetonúria nos primeiros dias de vida).

O número dessas doenças aumentou significativamente. A leucinose também pertence ao grupo das doenças metabólicas. Nessa doença, o tratamento deve ser prescrito durante os primeiros meses de vida (é muito importante não se atrasar), pois os produtos tóxicos do metabolismo prejudicado levam a danos mais rápidos ao tecido nervoso do que na fenilcetonúria. Infelizmente, se a doença for detectada aos três meses de idade, é impossível compensar totalmente as suas manifestações, mas será possível melhorar a qualidade de vida da criança. Claro, gostaria que esta doença fosse incluída no programa de rastreio.

A causa dos distúrbios neurológicos costuma ser lesões genéticas bastante heterogêneas, precisamente porque são tantas que é tão difícil criar um programa de triagem para a detecção oportuna de todas as doenças conhecidas.

Estas incluem doenças como doença de Pompe, doença de Grover, doença de Felidbacher, síndrome de Rett, etc.

Compreender a natureza genética da doença permite direcionar o tratamento para a causa dos distúrbios, e não apenas compensá-los, o que em muitos casos permite obter grande sucesso e até curar o bebê.

Que sintomas podem indicar a natureza genética da doença?

Em primeiro lugar, trata-se de um atraso no desenvolvimento da criança, incluindo intrauterino (de 50 a 70% de acordo com algumas estimativas), miopatias, autismo, crises epilépticas intratáveis e quaisquer malformações de órgãos internos. A causa da paralisia cerebral também pode ser distúrbios genéticos, geralmente nesses casos os médicos falam sobre o curso atípico da doença. Se o seu médico recomendar a realização de testes genéticos, não demore, neste caso o tempo é muito valioso. Gestações perdidas e abortos recorrentes, inclusive entre parentes, também podem indicar a possibilidade de anomalias genéticas. É muito decepcionante quando a doença é detectada tarde demais e não pode mais ser corrigida.

Se a doença não tem cura, os pais precisam saber disso?

O conhecimento da natureza genética da doença em uma criança permite evitar o aparecimento de outras crianças doentes nesta família. Esta é provavelmente a principal razão pela qual vale a pena fazer aconselhamento genético na fase de planejamento da gravidez, caso um dos filhos tenha defeitos de desenvolvimento ou doenças graves. A ciência moderna permite realizar diagnósticos genéticos pré-natais e pré-implantacionais, desde que haja informação sobre uma doença com risco de ocorrência. Nesta fase, não é possível testar imediatamente todas as doenças genéticas possíveis. Mesmo famílias saudáveis, nas quais ambos os pais nunca ouviram falar de nenhuma doença, não estão imunes ao aparecimento de filhos com anomalias genéticas. Os genes recessivos podem ser transmitidos através de dezenas de gerações e é no seu casal que você conhecerá a sua outra metade (ver foto).

Você deve sempre consultar um geneticista?

Você precisa se submeter a testes genéticos com base na presença de um problema se você ou seu médico tiverem alguma suspeita. Não há necessidade de examinar uma criança saudável por precaução. Muita gente fala que fez todos os exames durante a gravidez e deu tudo certo, mas aqui... Nesse caso, é preciso entender que os exames de rastreamento têm como objetivo identificar (e de forma muito eficaz) as doenças genéticas mais comuns - Down, Nas doenças de Patau e Edwards, mutações em genes individuais discutidos acima não são detectadas durante esse exame.

Qual é a vantagem do seu centro?

Cada centro genético tem sua especialização, e sim a especialização dos médicos que nele trabalham. Por exemplo, sou neurologista pediátrico por formação. Também consultamos um geneticista especializado em problemas de gravidez. A vantagem de um centro pago é a possibilidade do médico dedicar mais tempo ao seu paciente (a consulta dura duas horas e a busca pela solução do problema costuma continuar mesmo depois). Não há necessidade de ter medo de um geneticista, ele é simplesmente um especialista que pode fazer um diagnóstico que lhe permite curar uma doença aparentemente sem esperança.

“Revista de Saúde para Futuros Pais”, nº 3 (7), 2014

A genética em Israel está se desenvolvendo rapidamente e estão surgindo métodos progressivos para diagnosticar e tratar doenças hereditárias. O leque de pesquisas especializadas está em constante expansão, a base laboratorial está aumentando e o pessoal médico está melhorando suas qualificações. A capacidade de fazer um diagnóstico o mais cedo possível e iniciar um tratamento abrangente de doenças hereditárias torna o tratamento para crianças em Israel o mais popular e eficaz.

Diagnóstico de doenças genéticas

O tratamento das doenças hereditárias pode ser radical e paliativo, mas primeiro é necessário fazer um diagnóstico preciso. Graças ao uso das técnicas mais recentes, os especialistas do Centro Médico Sourasky de Tel Aviv (Clínica Ichilov) realizam diagnósticos com sucesso, fazem um diagnóstico preciso e fornecem recomendações abrangentes sobre um plano de tratamento adicional.

Deve-se entender que se uma intervenção radical não for possível, os esforços dos médicos visam melhorar a qualidade de vida de um pequeno paciente: adaptação social, restauração de funções vitais, correção de defeitos externos, etc. Aliviar os sintomas, traçar os próximos passos e prever futuras mudanças na saúde são possíveis com um diagnóstico preciso. Você pode fazer um exame imediato e confirmar a presença de um distúrbio genético na clínica Ichilov, após o qual será prescrito ao paciente um tratamento abrangente para a doença identificada.

O Centro Sourasky oferece testes e exames não só para crianças, mas também para futuros pais e gestantes. Tal estudo é especialmente indicado para pessoas com histórico pessoal ou familiar complicado. O estudo mostrará a probabilidade de nascimento de descendentes saudáveis, após o que o médico determinará outras medidas de tratamento. O perigo de transmissão de anomalias hereditárias a uma criança é estabelecido com a maior precisão possível, utilizando as tecnologias mais recentes.

Crianças com patologia genética e casais que estão esperando um bebê com doenças hereditárias recebem tratamento complexo já na fase de coleta de anamnese e diagnóstico.

Diagnóstico genético pediátrico em Ichilov

Até 6% dos recém-nascidos têm distúrbios hereditários do desenvolvimento; em algumas crianças, os sinais de distúrbios genéticos são detectados mais tarde. Às vezes basta que os pais saibam do perigo existente para evitar situações perigosas para a criança. Consultas genéticas com os principais especialistas israelenses ajudam a identificar a presença de anormalidades em um estágio inicial e a iniciar o tratamento em tempo hábil.

Isso inclui as seguintes doenças infantis:

defeito ou múltiplas malformações e anomalias (defeitos do tubo neural, lábio leporino, defeitos cardíacos);
retardo mental, como autismo, outras deficiências de desenvolvimento de etimologia desconhecida, retardo de aprendizagem da criança;
anomalias cerebrais congênitas estruturais;
anormalidades sensoriais e metabólicas;
anomalias genéticas, diagnosticadas e desconhecidas;
anomalias cromossômicas.

Entre as doenças congênitas, existem mutações em um gene específico que são transmitidas de geração em geração. Estes incluem talassemia, fibrose cística e algumas formas de miopatias. Em outros casos, as anomalias hereditárias são causadas por alterações no número ou na estrutura dos cromossomos. Tal mutação pode ser herdada por um filho de um dos pais ou ocorrer espontaneamente durante o desenvolvimento intrauterino. Um exemplo notável de distúrbio cromossômico é a doença de Down ou retinoblastoma.

Para o diagnóstico precoce de defeitos hereditários em crianças, o Centro Médico Ichilov utiliza vários métodos de pesquisa laboratorial:

molecular, que permite estabelecer um desvio no DNA na fase de desenvolvimento intrauterino do feto;
citogenética, em que os cromossomos são examinados em vários tecidos;
bioquímico, que determina anormalidades metabólicas no corpo;
clínico, ajudando a estabelecer as causas da ocorrência, realizar tratamento e prevenção.

Além de prescrever tratamentos complexos e monitorar o curso de uma doença genética, a tarefa dos médicos é prever a ocorrência da doença no futuro.

Tratamento de doenças genéticas em crianças

O tratamento das crianças em Israel consiste numa ampla gama de atividades. Em primeiro lugar, são realizados exames laboratoriais para confirmar ou fazer um diagnóstico primário. Serão oferecidos aos pais os métodos mais inovadores de desenvolvimento tecnológico para determinar mutações genéticas.

No total, a ciência conhece atualmente 600 anomalias genéticas, portanto, a triagem oportuna de uma criança permitirá identificar a doença e iniciar o tratamento adequado. O teste genético de um recém-nascido é uma das razões pelas quais as mulheres preferem dar à luz na Clínica Ichilov (Suraski).

Mais recentemente, o tratamento de doenças hereditárias era considerado uma tarefa fútil, por isso uma doença genética era considerada uma sentença de morte. Atualmente, há progressos significativos visíveis, a ciência não pára e os geneticistas israelenses oferecem os mais recentes regimes de tratamento para tais desvios no desenvolvimento infantil.

As doenças genéticas apresentam características muito heterogêneas, por isso o tratamento é prescrito levando-se em consideração as manifestações clínicas e os parâmetros individuais do paciente. Em muitos casos, o tratamento hospitalar é preferido. Os médicos devem ter a oportunidade de realizar o exame mais extenso de um paciente pequeno, selecionar um regime medicamentoso e realizar intervenção cirúrgica, se indicado.

Para selecionar corretamente a terapia hormonal e imunológica, é necessário um exame abrangente e monitoramento cuidadoso do paciente. O momento das consultas terapêuticas também é individual e depende do estado e da idade da criança. Em alguns casos, os pais recebem um plano detalhado para procedimentos adicionais e monitoramento do paciente. A criança recebe medicamentos para aliviar os sintomas da doença, dieta e fisioterapia.

As principais direções do processo de tratamento no Centro Sourasky

O tratamento de doenças genéticas em crianças é um processo complexo e demorado. Às vezes é impossível curar completamente essas doenças, mas o tratamento é realizado em três áreas principais.

O método etiológico é o mais eficaz, visando as causas dos problemas de saúde. O mais novo método de correção genética envolve isolar um pedaço danificado de DNA, cloná-lo e introduzir um componente saudável em seu lugar original. Este é o método mais promissor e inovador de combate aos problemas de saúde hereditários. Hoje, a tarefa é considerada extremamente difícil, mas já é utilizada para diversas indicações.
O método patogenético afeta os processos internos que ocorrem no corpo. Neste caso, o genoma patológico é afetado, o estado fisiológico e bioquímico do paciente é corrigido por todos os meios disponíveis.
O método de influência sintomático visa aliviar a dor, as condições negativas e criar obstáculos ao desenvolvimento da doença. Essa direção é utilizada de forma independente ou em combinação com outros tipos de tratamento, mas em caso de distúrbios genéticos identificados é sempre prescrita. A farmacologia oferece uma ampla gama de medicamentos para aliviar as manifestações de doenças. São anticonvulsivantes, analgésicos, sedativos e outros medicamentos que devem ser administrados a uma criança somente mediante prescrição médica.
Às vezes, é necessário um método cirúrgico para corrigir defeitos externos e anomalias internas do corpo da criança. As indicações para intervenção cirúrgica são prescritas com extremo cuidado. Às vezes, é necessário um longo exame preliminar e tratamento para preparar um paciente pequeno para a cirurgia.

Como exemplo positivo do tratamento de crianças em Israel, podemos citar estatísticas sobre uma doença genética comum - o autismo. No hospital Ichilov-Suraski, a detecção precoce de anomalias (a partir dos seis meses de vida) permitiu que 47% dessas crianças se desenvolvessem normalmente no futuro. Os médicos consideraram os distúrbios detectados nas demais crianças examinadas insignificantes e não necessitando de intervenção terapêutica.

Os pais são aconselhados a não entrar em pânico se surgirem sintomas alarmantes ou se houver desvios óbvios na saúde de seus filhos. Tente entrar em contato com a clínica o mais rápido possível, obtenha recomendações e conselhos abrangentes sobre ações futuras.

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Neste artigo falaremos sobre quais tarefas a terapia genética se propõe, quais doenças podem ser tratadas com esse método e quais problemas os cientistas enfrentam.

Onde a terapia genética é usada?

Princípio do tratamento genético

Que doenças a terapia genética pode tratar?

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Desafios enfrentados pela terapia genética

Você sabia que existe um medicamento para terapia genética em nosso país? Este medicamento trata com sucesso uma doença comum relacionada à idade; passou por testes clínicos e é vendido na Rússia desde 2012. E a droga em si é nacional e única, não existem análogos no mundo. A reação típica de quem ouve isso pela primeira vez é: “Qual é, isso não pode ser verdade”. Não pode, mas acontece. Pedimos ao Candidato em Ciências Médicas que falasse aos leitores sobre o medicamento, denominado “Neovasculgen” Roman Vadimovich Deev, diretor de ciências.

Ideia e implementação

A ideia de usar construções de genes plasmídicos para induzir o crescimento vascular para fins terapêuticos, é claro, não pertence ao Instituto de Células-Tronco Humanas. A história do problema remonta a pelo menos duas décadas - os pioneiros aqui foram o Dr. Jeffrey Isner e co-autores (EUA), que conduziram um estudo piloto, primeiro em um paciente, depois em três, e publicaram os resultados em meados -anos 90. A este respeito, seguimos os seus passos, mas o desenvolvimento específico subjacente ao medicamento era russo. Uma construção de plasmídeo contendo o gene do fator de crescimento vascular foi criada e patenteada em 2007 por dois especialistas: bem conhecido dos leitores de Química e Vida, Doutor em Ciências Biológicas, Professor S. L. Kiselev (Instituto de Biologia Genética RAS, Instituto de Genética Geral em homenagem N.I. Vavilova) e Doutor em Ciências Biológicas, Professor A.V. Itkes (Universidade da Amizade dos Povos Russos).

Porém, nem toda ideia, por mais bonita e teoricamente correta que seja, ganha vida. Em primeiro lugar, trata-se da medicina, uma indústria necessariamente conservadora, onde a afirmação “o melhor é inimigo do bom” é sempre relevante. A primeira pergunta que nos fizemos antes de começarmos foi: existe algum problema não resolvido que possa ser resolvido com este plasmídeo? Onde pode ser necessário e é mesmo necessário?

A aterosclerose vascular é um estreitamento do lúmen das artérias devido a depósitos de colesterol e outras substâncias, que pode levar à isquemia - interrupção do fornecimento de sangue aos órgãos e tecidos. Todo mundo conhece a doença coronariana - uma das principais causas de morte no mundo: a aterosclerose das artérias coronárias leva a danos ao músculo cardíaco, possíveis consequências - angina de peito ou ataque cardíaco. Mas não queríamos começar nosso estudo com doença coronariana. Os cirurgiões estão resolvendo esse problema de forma ativa e com bastante sucesso: existem muitos produtos farmacêuticos de diferentes grupos que apoiam o miocárdio. É claro que ainda não podemos falar de vitória sobre os ataques cardíacos, mas esta não é uma área onde um novo medicamento seria recebido com entusiasmo.

Começamos a pensar em quais outras doenças isquêmicas têm significado social significativo e nos lembramos de um termo familiar a todo estudante de medicina: “claudicação intermitente” - sintoma de isquemia vascular das extremidades inferiores. O estreitamento dos vasos sanguíneos não permite que o sangue flua para os músculos - a pele das pernas fica seca, os pés ficam frios e, após uma longa caminhada, começam as dores nas pernas, obrigando a pessoa a parar e descansar. Não parece assustador, mas esse problema não é menos significativo que a isquemia miocárdica. E talvez ainda mais, porque os desenvolvedores de ferramentas de diagnóstico, as empresas farmacêuticas e as autoridades sociais prestam muito menos atenção a isso. Enquanto isso, a dor após uma longa caminhada é apenas o começo. A isquemia irá inevitavelmente progredir, a distância sem dor será reduzida de um quilômetro (que já é considerado o estágio clínico da doença) para 200 m ou menos, então a dor em repouso começará, e então as alterações necróticas ulcerativas no tecido e , futuramente, amputação por gangrena.

Hoje os médicos falam de uma pandemia de aterosclerose, e a Rússia não foi poupada desta pandemia. Os fatores de risco para esta doença são bem conhecidos: tabagismo e álcool, falta de atividade física, alimentação desequilibrada, estresse. O risco é maior para pessoas hipertensas, pessoas com sobrepeso, pessoas com diabetes e pessoas com níveis elevados de colesterol e lipoproteínas especiais no sangue. Existe uma predisposição hereditária para a aterosclerose: diz-se que o paciente tem parentes de sangue do sexo masculino que morreram de ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral antes dos 55 anos, e mulheres - antes dos 65 anos. Os homens estão mais predispostos ao desenvolvimento precoce da aterosclerose do que as mulheres e, para todos, o risco aumenta com a idade.

A isquemia crônica de membros inferiores (ILC) afeta cerca de duzentos milhões de pessoas em todo o mundo. Existem estatísticas sobre esta doença nos EUA, Europa e Sudeste Asiático. Os dados relativos à Rússia também estão disponíveis, mas são muito aproximados. Além dos problemas de recolha, processamento e divulgação de informação, existem também dificuldades objectivas. Digamos que o infarto do miocárdio seja escrito como uma linha separada em todos os relatórios estatísticos; é fácil contar os casos. Mas como levar em conta o HINK? Nos estágios iniciais, os pacientes muitas vezes não vão ao médico. Se levarmos em conta os casos posteriores, com necroses e amputações, nem sempre é possível separar aqueles casos em que a causa da amputação foi, por exemplo, diabetes ou lesão. De modo geral, esta seção das estatísticas é bastante triste. Estima-se que cerca de 150 mil amputações sejam realizadas por ano somente nos Estados Unidos. No nosso país, segundo médicos especialistas, varia entre 45 mil e 150 mil por ano, tendo em conta o estado da saúde e a cultura de cuidado com a saúde.

Segundo dados aproximados, todos os anos na Rússia cerca de 300 mil pessoas são diagnosticadas com “isquemia crônica das extremidades inferiores”. Via de regra, trata-se de pessoas com idade entre 55 e 60 anos ou mais, mas também há casos precoces. Acreditamos que existam entre um milhão e dois milhões de cidadãos que vivem com esta doença no país. O prognóstico para eles é desfavorável. Se falarmos dos estágios mais graves, o terceiro e o quarto (dor em repouso e necrose), então, dentro de um ano após o diagnóstico, aproximadamente um quarto deles morre devido à progressão da aterosclerose, inclusive em outras regiões anatômicas; um quarto sobrevive à amputação, num quarto os danos nos vasos sanguíneos das pernas progridem e apenas num quarto a medicina moderna consegue pelo menos alguma estabilização.

O mesmo e plasmídeo

O que a cirurgia vascular pode fazer por essas pessoas? A opção mais simples é corrigir mecanicamente os vasos: substituir a área problemática por uma prótese ou criar um caminho para desviar o fluxo sanguíneo. Mas, em primeiro lugar, em aproximadamente um quarto dos pacientes a estrutura anatómica dos vasos é tal que a reconstrução cirúrgica é impossível. Em segundo lugar, a aterosclerose nem sempre afeta os grandes vasos - também podem ser as artérias abaixo da articulação do joelho, na parte inferior da perna. O diâmetro dos vasos ali é pequeno e existe uma grande probabilidade de que a operação cirúrgica não dê o resultado desejado devido à trombose dos shunts, proliferação do endotélio, etc. Os especialistas admitem abertamente que a cirurgia vascular não resolve todos os problemas nesta área.

Quando a cirurgia não ajuda, a medicação é a única opção. Mas a farmacologia também não oferece medicamentos milagrosos. A terapia padrão para esses pacientes envolve a prescrição de medicamentos que melhoram as propriedades reológicas do sangue e relaxam o tônus da parede vascular. Quando a isquemia se torna crítica, passa do segundo estágio para o terceiro e depois para o quarto, são acrescentados medicamentos do grupo das prostaglandinas, que dilatam pequenos vasos. O sangue “cai” ali, o suprimento de sangue aos tecidos melhora e o pior pode ser evitado. Mas esta terapia tem de ser repetida a cada seis meses até que os vasos respondam às prostaglandinas.

Além disso, o medicamento cilostazol está registrado na Europa e nos Estados Unidos. Embora o mecanismo de sua ação não seja totalmente claro, o fato de melhorar o fluxo sanguíneo periférico foi demonstrado de forma confiável. O cilostazol é recomendado para uso na Europa e nos EUA, mas em nosso país a situação é única: o medicamento é mencionado nas “Diretrizes Nacionais para o Manejo de Pacientes com Doenças Arteriais Periféricas”, mas ainda não está aprovado para uso na Rússia Federação. Além disso, a Agência Europeia de Medicamentos emitiu um comunicado de imprensa em março de 2013 citando os efeitos colaterais cardíacos do cilostazol. A insuficiência cardíaca crônica é hoje considerada uma contraindicação para uso. E isso limita muito seu uso em pacientes com isquemia de membros inferiores: há muitos pacientes com doenças cardíacas e a aterosclerose é um fenômeno sistêmico.

Tendo considerado esta situação, decidimos que a ação que os desenvolvedores assumiram para a construção do plasmídeo com o gene VEGF foi a angiogênese, a criação de novo vasos de microvasculatura - podem ser úteis. Naturalmente, não fizemos declarações pretensiosas sobre a vitória sobre a isquemia. Nosso medicamento não cura a aterosclerose, mas restaura a circulação sanguínea onde ela está prejudicada e permite que o sangue chegue às células e tecidos sem oxigênio e nutrientes.

A comunidade médica, como já mencionei, é bastante conservadora, a comunidade cirúrgica em particular. Entendemos que teríamos que lutar para ter razão. O Neovasculgen foi registrado em 2011 e, desde então, realizamos trabalhos explicativos - viajamos pelo país, realizamos conferências e simpósios, nos comunicamos com médicos, contamos sobre o medicamento e ajustamos algo em nossas ideias, levando em consideração o que aprendemos deles. Basicamente, agora começa a diversão. Atrás de nós estão os estudos clínicos que confirmaram a segurança e eficácia do medicamento para uma parte significativa dos pacientes. Os resultados falaram por si (mais sobre eles mais tarde), foram convincentes para os especialistas e a opinião dos especialistas convenceu os funcionários. Ficou claro que a terapia angiogênica como elemento independente de um tratamento complexo tem direito de existir, e iniciou-se um trabalho delicado, quase joalheiro - adequando o medicamento a situações clínicas específicas: era preciso entender primeiro para quem ele é indicado, quando deve ser prescrito em combinação com reconstrução cirúrgica, com medicamentos de outros grupos farmacológicos.

Hoje, apenas cinco medicamentos genéticos são aprovados para uso clínico no mundo: três para o tratamento de neoplasias malignas, o quarto - Glybera, para o tratamento de uma doença hereditária rara - deficiência de lipoproteína lipase, e o nosso neovasculgen. É preciso entender que a terapia genética se apresenta de diferentes formas. O tratamento de doenças hereditárias envolve uma poderosa correção a longo prazo de distúrbios no genoma. É assim que funciona o Glybera e outros medicamentos similares que ainda não entraram no mercado, mas que provavelmente aparecerão em breve. Precisamos apenas de uma indução temporária da angiogênese - nossa construção genética funciona nas células de um a 10 a 14 dias, inicia o processo de crescimento vascular e depois desaparece. Claro, não há necessidade de falar em qualquer “interferência no genoma”.

É por isso que o medicamento é administrado localmente, nas áreas onde é necessário o crescimento de novos vasos sanguíneos. No exterior, tentaram introduzir estruturas semelhantes por via intravenosa e intra-arterial, mas não adiantava muito: ao entrar em contato com o sangue, a droga era rapidamente destruída. Isso é bom porque garante segurança: o plasmídeo não pode entrar em outras partes distantes do corpo e não iniciará o processo de angiogênese onde for indesejável.

Quanto aos medicamentos de terapia genética para o tratamento da isquemia crônica de membros inferiores, até o momento só existe o neovasculgen no mercado, mas depois de um tempo outros podem aparecer. A empresa Sanofi-Aventis, que patrocinou ensaios clínicos de uma construção de plasmídeo com o gene do fator de crescimento de fibroblastos, retirou-se. Os fibroblastos participam da maturação do vaso - eles se reúnem ao redor do tubo endotelial e formam uma parede forte, mas isso não é mais o início do processo, mas o próximo estágio. Começar com a estimulação de fibroblastos foi uma ideia arriscada e não teve sucesso. No entanto, pelo menos mais uma dúzia de estudos estão a ser realizados nesta área em todo o mundo, alguns dos quais passaram da segunda para a terceira fase de ensaios clínicos. Com bastante sucesso, os cientistas japoneses concluíram o estudo de sua droga. Este é um plasmídeo semelhante ao nosso, mas como fator terapêutico utiliza o gene do fator de crescimento de hepatócitos HGF (os hepatócitos são células do fígado, mas neste caso esta proteína, apesar do nome, estimula o crescimento do mesmo endotélio vascular). No Japão, concluíram com sucesso a terceira fase, mas não registaram, produziram e venderam o medicamento; encontraram investimentos para organizar ensaios clínicos nos EUA e, em vez de um pequeno mercado interno, tornarem-se globais.

Como funciona

A substância ativa do neovasculgen é um plasmídeo, ou seja, uma molécula de DNA fechada em um anel. É produzido através de um método biotecnológico: células de Escherichia coli Escherichia coli, vivendo em um biorreator, copiam o plasmídeo várias vezes, depois ele é isolado e purificado. O plasmídeo contém o gene humano vegetal, que codifica uma proteína - fator de crescimento endotelial vascular (VEGF - fator de crescimento endotelial vascular; o endotélio aqui é o revestimento dos vasos sanguíneos, sua camada interna). Esta proteína possui diversas isoformas, neste caso é utilizado o VEGF165, composto por 165 aminoácidos. Foi esta proteína que demonstrou estimular mais poderosamente a divisão celular vascular.

O medicamento é administrado na perna afetada do paciente por meio de várias injeções. O plasmídeo penetra nas células do tecido isquêmico, que passam a sintetizar proteínas de acordo com o “modelo” do gene. Nem todo o DNA irá parar dentro das células, mas não há motivo para preocupação aqui: o tempo de vida desse plasmídeo no corpo fora da célula é de dezenas de minutos, então as enzimas irão destruí-lo, então a construção genética não entrará em quaisquer outros órgãos e tecidos, o seu efeito será apenas local.

As células começam a sintetizar e liberar VEGF165. Penetra no leito vascular e se liga aos receptores das células endoteliais. Este é o comando: “Começamos a desenvolver um novo navio aqui”. As células se dividem ativamente, migram em direção ao tecido isquêmico e começam a formar um novo tubo vascular, uma via de desvio para o sangue. Este processo não é menos complexo do que construir uma nova estrada: é preciso organizar uma saída da rodovia principal, desobstruir o percurso, ou seja, dissolver o tecido denso no trajeto da embarcação. É claro que o tubo, constituído por células endoteliais, também deve ser coberto externamente por uma camada muscular e fibras de tecido conjuntivo. Como resultado, o fluxo sanguíneo é restaurado, os tecidos são novamente totalmente supridos de oxigênio e nutrientes - a isquemia diminui.

resultados

Nosso medicamento passou por todas as etapas dos ensaios clínicos. Nos documentos regulamentares russos não são chamadas de “três fases”, mas o significado não muda: a primeira fase é a avaliação da segurança, a segunda fase é a determinação do regime posológico, os efeitos secundários mais comuns, os primeiros dados sobre a eficácia, e o terceiro é uma determinação precisa da eficácia e de efeitos colaterais e complicações mais raros. As três organizações nas quais os ensaios clínicos foram conduzidos foram o Centro Científico Russo para Cirurgia em homenagem a BV Petrovsky, a Universidade Médica do Estado de Ryazan e o Hospital Clínico Regional de Yaroslavl.

Para a primeira fase, geralmente são recrutados jovens voluntários saudáveis. Porém, no nosso caso isso seria antiético, já que estávamos falando de terapia genética. Nessa questão tivemos plena concordância com representantes do órgão regulador (naquela época, em 2009, era o Serviço Federal de Vigilância em Saúde, mas agora a função de registro de medicamentos foi transferida diretamente para o Ministério da Saúde): pessoas saudáveis não devem ser introduzidas com uma construção genética, é necessário combinar a primeira etapa com o início da segunda e realizar uma avaliação de segurança nos pacientes. Não houve nada de invulgar nesta decisão: em todo o mundo, medicamentos potentes, como os utilizados em psiquiatria, não são testados em voluntários saudáveis.

A droga foi testada no segundo e terceiro estágios do ICC de acordo com a classificação geralmente aceita de A. V. Pokrovsky-Fontaine. Estágio 2a - o paciente pode caminhar cerca de um quilômetro e então começa a dor. Já nesta fase ocorrem alterações irreversíveis no metabolismo das fibras musculares. O estágio 2b é uma distância sem dor de 200 metros ou menos, e o terceiro estágio, quando já se fala em isquemia crítica de membros inferiores, é dor em repouso, sentado e deitado. Para essas mesmas fases, passou a ser indicado o uso do neovasculgen - ou seja, para quase todas elas, com exceção da primeira, assintomática, quando o paciente nem sabe que está doente, e a quarta, necrótica, quando úlceras e gangrena se formam. No entanto, houve casos em que os médicos prescreveram o medicamento no quarto estágio como terapia para o desespero, fechando os olhos às instruções. Porque o efeito excedeu as nossas suposições mais otimistas.

Os médicos que participaram de ensaios clínicos geralmente os iniciavam com enorme ceticismo. Um cirurgião experiente, que atendeu dezenas, senão centenas de pacientes gravemente enfermos, tem um perfeito entendimento de todas as possibilidades de terapia e prognóstico, é oferecido para administrar ao paciente algumas injeções inovadoras - a reação não é difícil de imaginar. E então se passam duas semanas, o telefone toca e o médico diz: “Meu paciente desistiu das muletas e está subindo sozinho para o terceiro andar”. Essa história aconteceu em Rostov-on-Don, onde a eficácia do medicamento foi testada sob a liderança do Doutor em Ciências Médicas, Professor da Universidade Médica do Estado de Rostov, Ivan Ivanovich Katelnitsky. Agora registámos o medicamento na Ucrânia, onde os médicos o receberam com não menos, e talvez até mais, desconfiança do que os seus colegas russos. Recentemente recebi um e-mail de um deles com o título: “Esta é a bomba!” - ele ficou tão surpreso com o resultado.

Gostaria de ressaltar desde já que histórias milagrosas, infelizmente, não acontecem com todos os pacientes. Tal como acontece com qualquer medicamento, existe uma categoria de pacientes que não responde à terapia com neovasculgen. Estamos tentando descobrir por que isso está acontecendo e o que pode ser corrigido. Além disso, nem todos os pacientes sofrem apenas de aterosclerose: alguns a desenvolvem no contexto do diabetes, ou alguns desenvolvem tromboangeíte (doença de Buerger), o que, claro, piora o resultado. Aproximadamente 15% dos pacientes não respondem ao tratamento como gostaríamos – muito, muito pouco. No entanto, há uma clara tendência positiva, podendo-se até notar que quanto mais grave a isquemia, mais pronunciado é o efeito clínico. Temos atendido alguns pacientes há dois ou três anos. Colegas de Yaroslavl (I.N. Staroverov, Yu.V. Chervyakov) resumiram as estatísticas de quatro anos - vemos que um paciente que mal conseguia andar 50 metros, depois de dois anos faz longas caminhadas, a distância sem dor aumentou para três quilômetros . Houve um caso marcante em um estágio inicial: o paciente, um caçador apaixonado, não ficou satisfeito com as dores nas pernas após o primeiro quilômetro e ele mesmo comprou o medicamento. Agora este homem está caçando alces, caminhando em ritmo acelerado por muitos quilômetros.

Como parte do estudo clínico, os pacientes preencheram questionários para avaliar mudanças na qualidade de vida. Havia várias escalas que se resumiam a dois componentes: saúde física e bem-estar psicológico. Descobriu-se que o componente físico melhora com uma confiabilidade muito boa, isso pode ser visto no exemplo da mesma distância de caminhada sem dor. Mas as melhorias psicológicas, embora tenham sido notadas, não atingiram uma diferença estatisticamente significativa. Talvez o fato seja que depois de uma longa caminhada suas pernas ainda começam a doer, mas você quer que elas não doam nada, ou talvez seja difícil para as pessoas acreditarem em coisas boas depois de uma doença grave e perspectivas sombrias, ou é tudo porque da mentalidade russa, sobre a qual tanto se fala. Seria interessante comparar os resultados deste indicador noutros países.

Questão de preço

Quanto custa o medicamento, quanto custará o tratamento? A droga, infelizmente, é cara. Não faz sentido fornecer preços exatos no artigo, é mais fácil procurar na Internet, mas você precisa definir uma quantia de cerca de cem mil rublos por pacote. Se considerarmos que um curso de prostaglandinas custa em média cerca de 40 mil rublos e precisa ser repetido a cada seis meses, e o efeito do neovasculgen persiste e até se intensifica por pelo menos dois a três anos, então o quadro não é tão pessimista. Mas ainda assim, por que é tão caro?

Eis o que diz o nosso Diretor Geral, líder imediato desta área, A. A. Isaev: “Neovasculgen é o primeiro medicamento da sua classe, o que significa muito investimento: anos de pesquisa, trabalho difícil com reguladores e médicos, enormes esforços criar produção para lançamento no mercado. E a saída são pequenas quantidades de doses do medicamento até que seu uso se torne prática generalizada. Daí o alto preço dos desenvolvimentos originais em comparação com suas cópias e os chamados genéricos. Preço, exclusividade e uso generalizado estão intimamente relacionados. Portanto, nossa tarefa não é apenas desenvolver um medicamento, mas também disponibilizá-lo para todos. Trabalhamos duro nisso."

Do nosso ponto de vista, um desenvolvimento desejável é a inclusão do neovasculgen na lista de medicamentos que podem ser adquiridos às custas do orçamento federal ou regional e fornecidos aos pacientes que necessitam desse tratamento. Tal decisão é economicamente justificada: curiosamente, um paciente com uma perna ou sem pernas custa mais ao Estado do que comprar um medicamento que evite a amputação. Alguma esperança também é dada pelo facto de o neovasculgen ser oficialmente um “medicamento inovador”, isto é, incluído nas listas relevantes como prioritário e merecedor de apoio estatal.

É claro que o custo do neovasculgen não pode ser muito baixo. Crescente E. coli em um biorreator, manipulação do mesmo, isolamento e purificação do plasmídeo, preparação da forma farmacêutica, controle de qualidade - tudo isso é trabalho de pessoal qualificado, instrumentos e reagentes caros. Mas é interessante que o custo da peça de produção por si só na Rússia seja aproximadamente oito vezes maior do que se a mesma coisa fosse feita, digamos, em Israel. A razão é simples: tanto os equipamentos como os consumíveis são todos importados, o que aumenta os custos. Além disso, os investimentos em ensaios clínicos e na formação de médicos necessitam de ser gradualmente recuperados. Nossa distribuidora, a empresa Sotex, também tem interesses próprios - esta é uma das empresas que fazem parte do grupo Protek, bastante conhecido no mercado farmacêutico. O trabalho deles também é necessário: eles fornecem o medicamento às regiões para que ele esteja disponível para mais pessoas do que apenas os moradores da capital.

Nós, de nossa parte, estamos fazendo todos os esforços para garantir que o medicamento confirme sua eficácia por meio do uso generalizado - realizamos eventos presenciais mensais, reuniões, mesas redondas, nos comunicamos com médicos e respondemos dúvidas. Olhando o mapa da Federação Russa, já posso nomear especialistas em cirurgia vascular em cada região. Não se pode dizer que isto seja um desfile de unanimidade - cada médico praticante tem a sua experiência e a sua atitude em relação às indicações e contra-indicações. Mas eles conhecem a droga, usam, e isso é o principal para nós. Quando existem resultados e estes são convincentes para a comunidade de especialistas de uma determinada região, é mais fácil falar com as autoridades. Se tudo correr bem, os cirurgiões vasculares terão em breve uma nova ferramenta útil em seu arsenal.

O mercado de terapia genética tem potencial para se tornar o mercado que mais cresce no mundo nos próximos 10 anos. As perspectivas que a manipulação genética abre motivam os representantes da Big Pharma não apenas a conduzir suas próprias pesquisas, mas também a comprar ativamente as empresas mais promissoras.

A gigante farmacêutica Novartis, aparentemente, pode marcar o início da introdução generalizada da terapia genética na prática clínica global: a Food and Drug Administration (FDA) aprovou o uso da terapia genética para pacientes com idades entre 3 e 25 anos que sofrem de leucemia linfoblástica aguda.

O tratamento ajuda a alcançar a remissão e, em alguns casos, até a derrotar a doença. A mídia apelidou corretamente este evento de “nova era da medicina” - a humanidade, com a ajuda da manipulação genética, está gradualmente lidando com doenças antes incuráveis.

Vamos relembrar o que levou ao início da “nova era” e ver para onde se dirige um dos mercados mais promissores.

Como tudo começou

Há cerca de 15 anos, os cientistas conseguiram “ler” o genoma e finalmente obter acesso ao “código-fonte” do corpo humano, que armazena todos os dados necessários sobre ele e, o mais importante, controla sua vida e morte. Demorou mais alguns anos para compreender o conhecimento adquirido e gradualmente começar a traduzi-lo no campo da aplicação prática: primeiro no diagnóstico e depois na prática clínica.

Nos últimos 100 anos, a ciência tornou-se bastante boa a lidar com os agentes causadores de várias doenças, tais como vírus e bactérias - graças às vacinas e aos antibióticos - mas as doenças causadas por mutações nos genes têm sido consideradas incuráveis. Portanto, a decifração de mais de 3 bilhões de pares de nucleotídeos abriu perspectivas verdadeiramente ilimitadas para o desenvolvimento da “medicina do futuro” - principalmente terapia genética preventiva e, idealmente, medicina totalmente personalizada.

Os especialistas do mercado prevêem um rápido crescimento nestas áreas: o mercado de terapia genética do cancro deverá atingir 4 mil milhões de dólares até 2024, o mercado de terapia genética como um todo deverá atingir 11 mil milhões de dólares até 2025, e as previsões para toda a medicina personalizada são ainda mais optimistas: de 149 mil milhões de dólares em 2020 para 2,5 biliões de dólares em 2022.

Os primeiros frutos da decifração do genoma humano foram a melhoria no diagnóstico de doenças congênitas ou predisposição a elas (muitos se lembrarão do caso do gene BRCA1 e de Angelina Jolie). Neste contexto, o mercado da chamada “genética de consumo” começou a desenvolver-se rapidamente – e em 2020 crescerá para 12 mil milhões de dólares.

Os testes genéticos dão ao paciente a oportunidade de realizar uma análise e encontrar “genes ruins” em seu corpo ou, ao contrário, alegrar-se com sua ausência. Inicialmente bastante caro (US$ 999–2.500), tornou-se cada vez mais acessível à medida que o custo do sequenciamento diminuía. Por exemplo, o preço de um estudo abrangente oferecido hoje por um dos líderes do mercado mundial, a 23andMe, é de US$ 199. Na Rússia, os preços são ligeiramente mais elevados: de 20.000 a 30.000 rublos.

Além disso, a terapia direcionada está se tornando uma realidade, o que é especialmente importante não só para doenças hereditárias, mas também para doenças cardiovasculares e infecciosas, bem como para oncologia - as principais causas de morte em todo o mundo. A manipulação genética permite introduzir genes “bons” em um paciente para compensar os problemas causados pelo mau funcionamento de genes “ruins” - por exemplo, como no caso da hemofilia, e no futuro também poderão “reparar” ou remover completamente genes prejudiciais – por exemplo, aqueles que causam a doença neurodegenerativa de Huntington. Embora a terapia genética ocupe um lugar muito modesto no mercado farmacêutico, a sua participação certamente crescerá de forma constante.

É claro que ainda existem muitos problemas que precisam de ser resolvidos: são eles o elevado risco de reacções imunitárias, o elevado custo da terapia e, talvez, até questões éticas associadas à realização de alterações no corpo humano a nível genético. No entanto, tais manipulações constituem uma oportunidade para os pacientes cujas doenças são consideradas incuráveis ou não podem ser eficazmente tratadas com os medicamentos existentes, bem como uma nova arma na luta contra o envelhecimento, dando à humanidade a esperança de uma longevidade saudável a um nível completamente diferente, e a mercado - novos onde caminhos mais promissores para o desenvolvimento.

Primeiras vitórias

Este programa começa a funcionar a partir do momento da puberdade e lenta mas inexoravelmente leva à morte. Além disso, este é um processo bastante regulamentado. Cada espécie tem um limite de vida claro que lhe é atribuído. Em um rato, por exemplo, é em média 2,5 anos, em uma pessoa é de aproximadamente 80 anos. Ao mesmo tempo, existem outros roedores que vivem várias vezes ou até uma ordem de grandeza mais que os ratos - por exemplo, os esquilos ou o famoso rato-toupeira pelado.

A principal questão é se o envelhecimento pode ser desativado ou pelo menos retardado. Talvez uma tecnologia revolucionária que reverta o desenvolvimento celular, descoberta por Shinya Yamanaka, professor do Instituto de Ciências Médicas Avançadas da Universidade de Kyoto, ajude a responder a esta pergunta: ele descobriu que induzir a coexpressão de quatro fatores de transcrição (Oct4, Sox2, Klf4 e c-Myc, e todos juntos - OSKM, ou fatores Yamanaka), que estão intimamente relacionados aos principais estágios do ciclo de vida celular, transformam as células somáticas novamente em células pluripotentes. Por esta descoberta verdadeiramente revolucionária, Yamanaka recebeu o Prémio Nobel em 2012.

Aproveitando a descoberta de Yamanaka, uma equipe de cientistas do Instituto Salk liderada por Juan Carlos Izpisua Belmonte tentou usar esse mecanismo natural de redefinição do relógio biológico para prolongar a vida de animais adultos. E não me enganei. Usando fatores de Yamanaka, eles conseguiram confirmar a hipótese sobre a possibilidade de reverter o “relógio epigenético”, ou seja, o rejuvenescimento celular, e aumentar a expectativa de vida média de camundongos que envelhecem rapidamente em 33% a 50% em comparação com vários grupos de controle. .