Мутации их причины. Причины возникновения мутаций
Причины мутаций
Мутации делятся на спонтанные и индуцированные . Спонтанные мутации возникают самопроизвольно на протяжении всей жизни организма в нормальных для него условиях окружающей среды с частотой около 10 в −9 степени - 10 в −12 на нуклеотид за клеточную генерацию. Индуцированными мутациями называют наследуемые изменения генома, возникающие в результате тех или иных мутагенных воздействий в искусственных (экспериментальных) условиях или при неблагоприятных воздействиях окружающей среды.
Мутации появляются постоянно в ходе процессов, происходящих в живой клетке. Основные процессы, приводящие к возникновению мутаций - репликация ДНК , нарушения репарации ДНК и генетическая рекомбинация.
Связь мутаций с репликацией ДНК
Многие спонтанные химические изменения нуклеотидов приводят к мутациям, которые возникают при репликации. Например, из-за деаминирования цитозина напротив него в цепь ДНК может включаться урацил (образуется пара У-Г вместо канонической пары Ц-Г). При репликации ДНК напротив урацила в новую цепь включается аденин, образуется пара У-А, а при следующей репликации она заменяется на пару Т-А, то есть происходит транзиция.
Связь мутаций с рекомбинацией ДНК
Из процессов, связанных с рекомбинацией, наиболее часто приводит к мутациям неравный кроссинговер . Он происходит обычно в тех случаях, когда в хромосоме имеется несколько дуплицированных копий исходного гена, сохранивших похожую последовательность нуклеотидов. В результате неравного кроссинговера в одной из рекомбинантных хромосом происходит дупликация, а в другой - делеция.
Связь мутаций с репарацией ДНК
Спонтанные повреждения ДНК встречаются довольно часто, такие события имеют место в каждой клетке. Для устранения последствий подобных повреждений имеется специальные репарационные механизмы (например, ошибочный участок ДНК вырезается и на этом месте восстанавливается исходный). Мутации возникают лишь тогда, когда репарационный механизм по каким-то причинам не работает или не справляется с устранением повреждений. Мутации, возникающие в генах белков, ответственных за репарацию, могут приводить к многократному повышению (мутаторный эффект) или понижению (антимутаторный эффект) частоты мутирования других генов. Так, мутации генов многих ферментов системы эксцизионной репарации приводят к резкому повышению частоты соматических мутаций у человека, а это, в свою очередь, приводит к развитию пигментной ксеродермы и злокачественных опухолей покровов.
Мутагены
Существуют факторы, способные заметно увеличить частоту мутаций - мутагенные факторы . К ним относятся:
- химические мутагены - вещества, вызывающие мутации,
- физические мутагены - ионизирующие излучения , в том числе естественного радиационного фона, ультрафиолетовое излучение, высокая температура и др.,
- биологические мутагены - например, ретровирусы , ретротранспозоны .
Классификации мутаций
Существует несколько классификаций мутаций по различным критериям. Мёллер предложил делить мутации по характеру изменения функционирования гена на гипоморфные (измененные аллели действуют в том же направлени, что и аллели дикого типа; синтезируется лишь меньше белкового продукта), аморфные (мутация выглядит, как полная потеря функции гена, например, мутация white у Drosophila), антиморфные (мутантный признак изменяется, например, окраска зерна кукурузы меняется с пурпурного на бурый) и неоморфные .
В современной учебной литературе используется и более формальная классификация, основанная на характере изменения структуры отдельных генов, хромосом и генома в целом. В рамках этой классификации различают следующие виды мутаций:
- генные
- хромосомные
- геномные .
Последствия мутаций для клетки и организма
Мутации, которые ухудшают деятельность клетки в многоклеточном организме, часто приводят к уничтожению клетки (в частности, к программируемой смерти клетки, - апоптозу). Если внутри- и внеклеточные защитные механизмы не распознали мутацию и клетка прошла деление, то мутантный ген передастся всем потомкам клетки и, чаще всего, приводит к тому, что все эти клетки начинают функционировать иначе.
Роль мутаций в эволюции
При существенном изменении условий существования те мутации, которые раньше были вредными, могут оказаться полезными. Таким образом, мутации являются материалом для естественного отбора . Так, мутанты-меланисты (темноокрашенные особи) в популяциях березовой пяденицы (Biston betularia) в Англии впервые были обнаружены учеными среди типичных светлых особей в середине XIX века. Темная окраска возникает в результате мутации одного гена. Бабочки проводят день на стволах и ветвях деревьев, обычно покрытых лишайниками, на фоне которых светлая окраска является маскирующей. В результате промышленной революции, сопровождающейся загрязнением атмосферы, лишайники погибли, а светлые стволы берез покрылись копотью. В результате к середине XX века (за 50-100 поколений) в промышленных районах темная морфа почти полностью вытеснила светлую. Было показано, что главная причина преимущественного выживания черной формы - хищничество птиц, которые избирательно выедали светлых бабочек в загрязненных районах.
Если мутация затрагивает «молчащие» участки ДНК, либо приводит к замене одного элемента генетического кода на синонимичный, то она обычно никак не проявляется в фенотипе (проявление такой синонимичной замены может быть связано с разной частотой употребления кодонов). Однако методами генного анализа такие мутации можно обнаружить. Поскольку чаще всего мутации происходят в результате естественных причин, то в предположении, что основные свойства внешней среды не менялись, получается, что частота мутаций должна быть примерно постоянной. Этот факт можно использовать для исследования филогении - изучения происхождения и родственных связей различных таксонов , в том числе и человека . Таким образом, мутации в молчащих генах служат для исследователей своеобразными «молекулярными часами». Теория "молекулярных часов" исходит также из того, что большинство мутаций нейтральны, и скорость их накопления в данном гене не зависит или слабо зависит от действия естественного отбора и потому остается постоянной в течение длительного времени. Для разных генов эта скорость, тем не менее, будет различаться.
Исследование мутаций в митохондриальной ДНК (наследуется по материнской линии) и в Y-хромосомах (наследуется по отцовской линии) широко используется в эволюционной биологии для изучения происхождения рас и народностей, реконструкции биологического развития человечества.
Проблема случайности мутаций
В 40-е годы среди микробиологов была популярна точка зрения, согласно которой мутации вызываются воздействием фактора среды (например. антибиотика), к которому они позволяют адаптироваться. Для проверки этой гипотезы был разработан флуктуационный тест и метод реплик .
Флуктуационный тест Лурия-Дельбрюка заключается в том, что небольшие порции исходной культуры бактерий рассеивают в пробирки с жидкой средой, а после нескольких циклов делений добавляют в пробирки антибиотик. Затем (без последующих делений) на чашки Петри с твердой средой высевают выживших устойчивых к антибиотику бактерий. Тест показал. что число устойчивых колоний из разных пробирок очень изменчиво - в большинстве случаев оно небольшое (или нулевое), а в некоторых случаях очень высокое. Это означает, что мутации, вызвавшие устойчивость к антибиотику, возникали в случайные моменты времени как до, так и после его воздействия.
Метод реплик (в микробиологии) заключается в том, что с исходной чашки Петри, где на твердой среде растут колонии бактерий, делается отпечаток на ворсистую ткань, а затем с ткани бактерии переносятся на несколько других чашек, где рисунок их расположения оказывается тем же, что на исходной чашке. После воздействия антибиотиком на всех чашках выживают колонии, расположенные в одних и тех же точках. Высевая такие колонии на новые чашки, можно показать, что все бактерии внутри колонии обладают устойчивостью.
Таким образом, обоими методами было доказано, что «адаптивные» мутации возникают независимо от воздействия того фактора, к которому они позволяют приспособиться, и в этом смысле мутации случайны. Однако несомненно, что возможность тех или иных мутаций зависит от генотипа и канализована предшествующим ходом эволюции (см. Закон гомологических рядов в наследственной изменчивости). Кроме того, закономерно различается частота мутирования разных генов и разных участков внутри одного гена. Также известно, что высшие организмы используют «целенаправленные» (то есть происходящие в определенных участках ДНК) мутации в механизмах иммунитета . С их помощью создаётся разнообразие клонов лимфоцитов , среди которых в результате всегда находятся клетки, способные дать иммунный ответ на новую, неизвестную для организма болезнь. Подходящие лимфоциты подвергаются положительной селекции , в результате возникает иммунологическая память.
См. также
Ссылки
Инге-Вечтомов С.В. Генетика с основами селекции. М., Высшая школа, 1989.
Примечания
Эволюционная биология | |
---|---|
Механизмы и процессы | Адаптация Видообразование Генетический дрейф Естественный отбор Наследственность Изменчивость Микроэволюция Макроэволюция Мутации Перенос генов |
Возникновение жизни | Химическая эволюция Гипотеза мира РНК Биологическая эволюция |
История эволюционного учения | Жоффруизм Броккизм Дарвинизм Ламаркизм Пангенезис Ортогенез Автогенез Номогенез Сальтационизм Катастрофизм Неокатастрофизм |
Современные концепциии | Синтетическая теория эволюции Теория прерывистого равновесия Нейтральная теория молекулярной эволюции Эпигенетическая теория эволюции Экосистемная теория эволюции |
Человек | Антропогенез |
Wikimedia Foundation . 2010 .
Генные мутации происходят на молекулярном уровне и затрагивают, как правило, один или несколько нуклеотидов внутри отдельного гена. Этот тип мутаций можно разделить на две большие группы. Первую из них обуславливает сдвиг рамки считывания. Ко второй группе относят генные мутации, связанные с заменой пар оснований. Последние составляют не более 20% спонтанных мутаций, остальные 80% мутаций происходят в результате различных делеций и вставок.
Мутации со сдвигом рамки считывания представляют собой вставки или выпадения одной или нескольких пар нуклеотидов. В зависимости от места нарушения изменяется то или иное количество кодонов. Соответственно в белке могут появиться дополнительные аминокислоты или измениться их последовательность. Большая часть мутаций этого типа обнаружена в молекулах ДНК, состоящих из одинаковых оснований.
Типы замены осно ваний :
Транзиции заключаются в замене одного пуринового на пуриновое основание или одного пиримидинового на пиримидиновое основание
Трансверсии , при которых пуриновое основание меняется на пиримидиновое или наоборот.
Значимость генных мутаций для жизнеспособности организма неодинакова. Различные изменения в нуклеотидной последовательности ДНК по-разному проявляются в фенотипе. Некоторые «молчащие мутации» не оказывают влияния на структуру и функцию белка. Примером такой мутации может служить замена нуклеотидов, не приводящая к замене аминокислот.
По функциональному значению выделяют генные мутации:
ведущие к полной потере функции;
в результате которых происходят количественные изменения мРНК и первичных белковых продуктов;
доминантно-негативные, изменяющие свойства белковых молекул таким образом, что они оказывают повреждающее действие на жизнедеятельность клеток.
Наибольшим повреждающим действием обладают так называемые нон сенс-мутации , связанные с появлением кодонов-терминаторов, вызывающих остановку синтеза белка. Причем, чем ближе мутации к 5"-концу гена (к началу транскрипции), тем короче будут белковые молекулы. Делеции или инсерции (вставки), некратные трем нуклеотидам и, следовательно, вызывающие сдвиг рамки считывания, могут также приводить к преждевременному окончанию синтеза белка или к образованию бессмысленного белка, который быстро деградирует.
Миссенс-мутации связаны с заменой нуклеотидов в кодирующей части гена. Фенотипически проявляется в виде замены аминокислоты в белке. В зависимости от природы аминокислот и функциональной значимости нарушенного участка, наблюдается полная или частичная потеря функциональной активности белка.
Сплайсинговые мутации затрагивают сайты на стыке экзонов и интронов и сопровождаются либо вырезанием экзона и образованием делегированного белка, либо вырезанием интронной области и трансляцией бессмысленного измененного белка. Как правило, такие мутации обусловливают тяжелое течение болезни.
Регуляторные мутации связаны с количественным нарушением в регуляторных областях гена. Они не приводят к изменениям структуры и функции белков. Фенотипическое проявление таких мутаций определяется пороговым уровнем концентрации белка, при котором еще сохраняется его функция.
Динамические мутации или мутации экспансии представляют собой патологическое увеличение числа тринуклеотидных повторов, локализованных в кодирующих и регуляторных частях гена. Многие тринуклеотидные последовательности характеризуются высоким уровнем популяционной изменчивости. Фенотипическое нарушение проявляется в случае превышения определенного критического уровня по числу повторов.
Хромосомные мутации
Этот тип мутаций объединяет хромосомные нарушения, связанные с изменением структур хромосом (хромосомные аберрации).
Хромосомные аберрации можно классифицировать, используя различные подходы. В зависимости от того, в какой момент клеточного цикла - до или после репликации хромосом возникли перестройки - выделяют аберрации хромосомного ихроматидного типов. Аберрации хромосомного типа возникают на предсинтетической стадии - G 1 фазе, когда хромосома представлена однонитевой структурой. Аберрации хроматидного типа возникают после репликации хромосом в фазах S и G 2 и затрагивают структуру одной из хрома-тид. В результате хромосома на стадии метафазы содержит одну измененную и одну нормальную хроматиды.
Если же перестройка произошла после репликации и затронула обе хроматиды, появляется изохроматидная аберрация. Морфологически она неотличима от аберраций хромосомного типа, хотя по происхождению относятся к хроматидному типу. Среди аберраций хромосомного и хроматидного типов выделяют простые и обменные аберрации. В их основе лежат нарушения одной или нескольких хромосом. Простые аберрации - фрагменты (делеции) - возникают в результате простого разрыва хромосомы. В каждом случае при этом образуется 2 типа фрагментов - центрические и ацентрические. Различают терминальные (концевые) и интерстициальные (средних участков хромосом) делеции или фрагменты.
Обменные аберрации очень разнообразны. В их основе лежит обмен участками хромосом (или хроматид) между разными хромосомами (межхромосомный обмен) или внутри одной хромосомы (внутрихромосомный обмен) при перераспределении генетического материала. Обменные перестройки бывают двух типов: симметричные и асимметричные. Асимметричные обмены приводят к образованию полицентрических хромосом и ацентрических фрагментов. При симметричных же обменах происходит соединение ацентрических фрагментов с центрическими, в результате чего хромосомы, вовлеченные в обменную аберрацию, остаются моноцентрическими.
Внутрихромосомные обмены могут происходить как внутри одного (внутриплечевой обмен), так и между обоими плечами хромосомы (межплечевой обмен). Кроме того, обмены могут быть простыми и сложными, когда в процесс вовлечены несколько хромосом. В результате могут образоваться необычные и достаточно сложные конфигурации хромосом. Любой обмен (симметричный и асимметричный, межхромосомный и внутрихромосомный) может быть полным (реципрок ным) или неполным (нереципрок ным) . При полном обмене происходит соединение всех поврежденных участков, а при неполном обмене часть из них может остаться с открытым поврежденным участком.
Геномные мутации
Геномные мутации изменяют число хромосом. Такие изменения возникают обычно при нарушении распределения хромосом по дочерним клеткам.
Различают два основных типа геномных мутаций:
Полиплоидия и моноплоидия.
Анеуплодия.
При полиплоидии число наборов негомологичных хромосом в кариотипе отличается от двух (Зn; 4n и т.д.). Это результат нарушений в митотическом цикле, когда удвоение хромосом происходит без последующего деления ядра и клетки. Одной из причин подобного феномена может быть эндомитоз, при котором происходит блокирование ахроматического аппарата в клетке и сохранение ядерной мембраны в течение всего митотического цикла. Разновидностью эндомитоза является эндоредупликация - редупликация хромосом, происходящая вне клеточного деления. При эндоредуплика-ции как бы повторяются два следующих друг за другом S периода митотического цикла. В результате этого в последующем митозе будет наблюдаться двойной (тетраплоидный) набор хромосом. Такие мутации чаще всего приводят к гибели плода еще в эмбриогенезе. Триплоидия обнаруживается в 4%, а тетраплоидия приблизительно в 1% всех выкидышей. Для индивидуумов с такими кариотипами характерны многочисленные пороки развития, в том числе асимметричное телосложение, слабоумие, гермафродитизм. Тетраплоидные эмбрионы погибают на ранних сроках беременности, эмбрионы же с триплоидными клетками изредка выживают, но только если одновременно с триплоидными содержат клетки с нормальным кариотипом. Впервые синдром триплоидии (69, XXY) был обнаружен у человека в 60-хх гг. XX в. В литературе описано около 60 случаев триплоидии у детей. Максимальная продолжительность их жизни составила 7 дней.
Анеуплоидия - некратное гаплоидному уменьшение или увеличение числа хромосом (2n+1; 2n+2; 2n-1 и т.д.) - возникает в результате ненормального поведения гомологических хромосом в мейозе или сестринских хроматид в митозе.
При нерасхождении хромосом на одной из стадий гаметогенеза в половых клетках могут оказаться лишние хромосомы. В результате при последующем слиянии с нормальными гаплоидными гаметами образуются зиготы 2n +1 - или трисомии по какой-либо из хромосом. Если же в гамете оказывается на одну хромосому меньше, то при последующем оплодотворении образуется зигота 2 n - 1, или моносомик по одной из хромосом. Нерасхождение может затронуть не одну, а несколько пар хромосом, что ведет к трисомии или моносомии по нескольким хромосомам. Часто лишние хромосомы обусловливают депрессию развития или гибель особи, их несущей.
Т Е М А № 6 Типы наследования у человека
Менделирующие признаки
Всем эукариотическим организмам присущи открытые Г.Менделем общие закономерности наследования признаков. Для их изучения необходимо вспомнить основные термины и понятия, используемые в генетике. Главный постулат Менделя, который он доказал в своих известных экспериментах на горохе огородном, состоит в том, что каждый признак определяется парой наследственных задатков, позже получивших название аллельных генов. С развитием хромосомной теории наследственности выяснилось, что аллельные гены находятся в одинаковых локусах гомологичных хромосом и кодируют один и тот же признак. Пара аллельных генов может быть одинакова (АА) или (аа), тогда говорят, что особь гомозиготна по данному признаку. Если же аллельные гены в паре разные (Аа), то особь по данному признаку гетерозиготна. Совокупность генов данного организма называется генотипом. Правда часто под генотипом понимают одну или несколько пар аллельных генов, которые отвечают за один и тот же признак. Совокупность признаков данного организма называют фенотипом, фенотип формируется в результате взаимодействия генотипа с внешней средой.
Г. Мендель ввел понятия доминантных и рецессивных генов. Аллель, который определяет фенотип гетерозиготы, он назвал доминантным. Например, ген А в гетерозиготе Аа. Другой аллель, не проявляющий себя в гетерозиготном состоянии, назван им рецессивным. В нашем случае это ген а.
Основные закономерности наследования признаков по Менделю (закон единообразия гибридов первого поколения, расщепление на фенотипические классы гибридов второго поколения и независимого комбинирования генов) реализуются благодаря существованию закона чистоты гамет. Суть последнего состоит в том, что пара аллельных генов, определяющая тот или иной признак: а) никогда не смешивается; б) в процессе гаметогенеза расходится в разные гаметы, то есть в каждую из них попадает один ген из аллельной пары. Цитологически это обеспечивается мейозом: аллельные гены лежат в гомологичных хромосомах, которые в анафазе мейоза расходятся к разным полюсам и попадают в разные гаметы.
Генетика человека опирается на общие принципы, полученные первоначально в исследованиях на растениях и животных. Как и у них, у человека имеются менделирующие, т.е. наследуемые по законам, установленным Г. Meнделем, признаки. Для человека, как и для других эукариот, характерны все типы наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, наследование признаков, сцепленных с половыми хромосомами, и за счет взаимодействия неаллельных генов. Разработал Г.Мендель и основной метод генетики - гибридологический. Он основан на скрещивании особей одного вида, обладающих альтернативными признаками, и количественном анализе полученных фенотипических классов. Естественно, этот метод не может использоваться в генетике человека.
Первое описание аутосомно-доминантного наследования аномалий у человека дано в 1905 г. Фараби. Родословная была составлена для семьи с короткопалостью (брахидактилией). У больных укорочены и частично редуцированы фаланги пальцев рук и ног, кроме того, в результате укорочения конечностей, для них характерен низкий рост. Признак передается от одного из родителей примерно половине детей, независимо от пола. Анализ родословных других семей свидетельствует, что брахидактилия отсутствует среди потомства родителей, не являющихся носителями данного гена. Поскольку признак не может существовать в скрытом виде, следовательно, он является доминантным. А его проявления, независимо от пола, позволяют заключить, что он не сцеплен с полом. На основании изложенного, можно сделать вывод, что брахидактилия определяется геном, находящимся в аутосомах, и является доминантной патологией.
Использование генеалогического метода позволило выявить доминантные, не сцепленные с полом признаки у человека. Это - темный цвет глаз, вьющиеся волосы, переносица с горбинкой, прямой нос (кончик носа смотрит прямо), ямочка на подбородке, раннее облысение у мужчин, праворукость, способность свертывать язык в трубочку, белый локон надо лбом, «габсбургская губа» - нижняя челюсть узкая, выступающая вперед, нижняя губа отвислая и полуоткрытый рот. По аутосомно-доминантному типу наследуются также некоторые патологические признаки человека: полидактилия или многопалость (когда на руке или ноге имеется от 6 до 9 пальцев), синдактилия (сращение мягких или костных тканей фаланг двух и более пальцев), брахидактилия (недоразвитость дистальных фаланг пальцев, приводящая к короткопалости), арахнодактилия (сильно удлиненные "паучьи" пальцы, один из симптомов синдрома Марфана), некоторые формы близорукости. Большинство носителей аутосомно-доминантной аномалии являются гетерозиготами. Иногда случается, что два носителя одной и той же доминантной аномалии вступают в брак и имеют детей. Тогда четверть из них будут гомозиготами по мутантному доминантному аллелю (АА). Многие случаи из медицинской практики указывают на то, что гомозиготы по доминантным аномалиям поражены тяжелее, чем гетерозиготы. Например, в браке между двумя носителями брахидактилии родился ребенок, у которого не только не доставало пальцев на руках и ногах, но и имелись множественные уродства скелета. Он умер в возрасте одного года. Другой ребенок в этой семье был гетерозиготным и имел обычные симптомы брахидактилии.
Аутосомно-рецессивные менделирующие признаки у человека определяются генами, локализованными в аутосомах, и могут проявиться у потомства в браке двух гетерозигот, двух рецессивных гомозигот или гетерозиготы и рецессивной гомозиготы. Исследования показывают, что большинство браков, среди потомков которых наблюдаются рецессивные заболевания, происходит между фенотипически нормальными гетерозиготами (Аа х Аа). В потомстве такого брака генотипы АА, Аа и аа будут представлены в соотношении 1:2:1, и вероятность того, что ребенок окажется пораженным, составит 25%. По аутосомно-рецессивному типу наследуются мягкие прямые волосы, курносый нос, светлые глаза, тонкая кожа и резус-отрицательная первая группы крови, многие болезни обмена веществ: фенилкетонурия, галактоземия, гистидинимия и др., а также пигментная ксеродерма.
Пигментная ксеродерма - одно из рецессивных заболеваний - относительно недавно привлекла внимание молекулярных биологов. Эта патология обусловлена неспособностью клеток кожи больного репарировать повреждения ДНК, вызванные ультрафиолетовым излучением. В результате развивается воспаление кожи, особенно на лице, с последующей атрофией. Наконец, развивается рак кожи, приводящий в отсутствие лечения к летальному исходу. У больных редким рецессивным заболеванием степень кровного родства между родителями обычно значительно выше среднего уровня в популяции. Как правило, родители наследуют этот ген от общего предка и являются гетерозиготами. Подавляющее большинство больных аутосомно-рецессивными заболеваниями - это дети двух гетерозигот.
Помимо аутосомно-доминантного и аутосомно-рецессивного типов наследования у человека выявляются также неполное доминирование, кодоминированиеи сверхдоминирование.
Неполное доминирование связано с промежуточным проявлением признака при гетерозиготном состоянии аллелей (Аа). Например, большой нос определяется двумя аллелями АА, маленький нос - аллелями аа, нормальный нос средних размеров - Аа. По типу неполного доминирования у человека наследуются выпуклость губ и размеры рта и глаз, расстояние между глазами.
Кодоминирование - это такое взаимодействие аллельных генов, при котором в гетерозиготном состоянии оказываются и работают вместе два доминантных гена одновременно, то есть каждый аллель детерминирует свой признак. Наиболее удобно рассмотреть кодоминирование на примере наследования групп крови.
Группы крови системы АВ0 определяются тремя аллелями: А, В и 0. Причем аллели А и В являются доминантными, а аллель 0 - рецессивным. Попарное сочетание этих трех аллелей в генотипе дает четыре группы крови. Аллельные гены, определяющие группы крови, находятся в девятой паре хромосом человека и обозначаются соответственно: I A , I в и I°. Первая группа крови определяется наличием в генотипе двух рецессивных аллелей I° I°. Фенотипически это проявляется наличием в сыворотке крови антител альфа и бетта. Вторая группа крови может определяться двумя доминантными аллелями I A I A , если человек гомозиготен, или аллелями I A I°, если он гетерозиготен. Фенотипически вторая группа крови проявляется наличием на поверхности эритроцитов антигенов группы А и присутствием в сыворотке крови антител бетта. Третья группа определяется функционированием аллеля В. И в этом случае генотип может быть гетерозиготен (I в I°) или гомозиготен (I в I в). Фенотипически у людей с третьей группой крови на поверхности эритроцитов выявляются антигены В, а фракции белков крови содержат антитела альфа. Люди с четвертой группой крови сочетают в генотипе два доминантных аллеля АВ (I A I в), причем оба они функционируют: поверхность эритроцитов несет оба антигена (А и В), а сыворотка крови во избежание агглютинации соответствующих сывороточных белков альфа и бетта не содержит. Таким образом, люди с четвертой группой крови являют примеры кодоминирования, поскольку у них одновременно работают два доминантных аллельных гена.
Явление сверхдоминирования связано с тем, что в ряде случаев доминантные гены в гетерозиготном состоянии проявляются сильнее, чем в гомозиготном. Это понятие коррелирует с эффектом гетерозиса и связано с такими сложными признаками, как жизнеспособность, общая продолжительность жизни и др.
Таким образом, у человека, как и у остальных эукариот, известны все типы взаимодействия аллельных генов и большое количество менделирующих признаков, определяемых этими взаимодействиями. Используя менделевские законы наследования, можно рассчитать вероятность рождения детей с теми или иным моделирующими признаками.
Наиболее удобным методическим подходом к анализу наследования признаков в нескольких поколениях является генеалогический метод, основанный на построении родословных.
Взаимодействие генов
До сих пор мы рассматривали только признаки, контролируемые моногенно. Однако на фенотипическое проявление одного гена обычно влияют другие гены. Зачастую признаки формируются при участии нескольких генов, взаимодействие между которыми отражается в фенотипе.
Примером сложного взаимодействия генов могут служить закономерности наследования системы резус-фактор: резус плюс (Rh +) и резус минус (Rh-). В 1939 г. при исследовании сыворотки крови женщины, родившей мертвый плод и имевшей в анамнезе переливание совместимой по АВ0 группе крови мужа, были обнаружены особые антитела, сходные с получаемыми при иммунизации экспериментальных животных эритроцитами макаки-резус. Выявленные у больной антитела получили название резус-антител, а ее группа крови - резус-отрицательной. Группа крови резус-положительная определяется присутствием на поверхности эритроцитов особой группы антигенов, кодируемых структурными генами, несущими информацию о мембранных полипептидах. Гены, определяющие резус-фактор, находятся в первой паре хромосом человека. Резус-положительная группа крови является доминантной, резус-отрицательная - рецессивной. Резус-положительные люди могу быть гетерозиготными (Rh + /Rh-) или гомозиготными (Rh + /Rh +). Резус-отрицательные - только гомозиготными (Rh-/Rh-).
Позже выяснилось, что антигены и антитела резус фактора имеют сложную структуру и состоят из трех компонентов. Условно антигены резус-фактора обозначают буквами латинского алфавита С, D, Е. На основе анализа генетических данных о наследовании резус-фактора в семьях и популяциях была сформулирована гипотеза о том, что каждый компонент резус-фактора определяется своим геном, что эти гены сцеплены вместе в один локус и имеют общий оператор или промотор, который регулирует их количественную экспрессию. Поскольку антигены обозначаются буквами С, D, Е, то такими же строчными буквами обозначают гены, отвечающие за синтез соответствующего компонента.
Генетические исследования в семьях показывают возможность кроссинговера между тремя генами в локусе резус-фактора у гетерозигот. Популяционные исследования выявили разнообразные фенотипы: CDE, CDe, cDE, cDe, CdE, Cde, cdE, cde. Взаимодействия между генами, определяющими резус-фактор, сложные. По всей видимости, главным фактором, определяющим резус-антиген, является антиген D. Он обладает гораздо большей иммуногенностью, чем антигены С и Е. Отрицательный резус-фактор выявляется у людей с генотипом d/d, положительный - у людей с генотипом DD и D/d. У гетерозигот CDe/Cde и Cde/cDe с сочетанием генов Cde в резус-локусе экспрессия фактора D изменяется, в результате чего формируется фенотип D u со слабой реакцией в ответ на введение резус-положительных антигенов. Следовательно, работа генов в резус локусе может регулироваться количественно, и фенотипическое проявление резус-фактора у резус-положительных людей бывает различным: большим или меньшим.
Несовместимость по резус-фактору плода и матери способна стать причиной развития патологии у плода или самопроизвольного выкидыша на ранних сроках беременности. С помощью специальных чувствительных методов удалось выявить, что во время родов около 1 мл крови плода может попадать в кровоток матери. Если мать - резус-отрицательная, а плод - резус-положительный, то после первых родов мать будет сенсибилизирована к резус-положительным антигенам. При последующих беременностях резус-несовместимым плодом титр анти-Rh-антител в ее крови может резко возрасти, и под влиянием их разрушающего действия у плода возникает характерная клиническая картина гемолитической патологии, выражающейся в анемии, желтухе или водянке.
В классической генетике наиболее изученными являются три типа взаимодействия неаллельных генов: эпистаз, комплементарность и полимерия. Они определяют многие наследуемые признаки человека.
Эпистаз - это такой тип взаимодействия неаллельных генов, при котором одна пара аллельных генов подавляет действие другой пары. Различают эпистаз доминантный и рецессивный. Доминантный эпистаз проявляется в том, что доминантный аллель в гомозиготном (АА) или гетерозиготном (Аа) состоянии подавляет проявление другой пары аллелей. При рецессивном эпистазе ингибирующий ген в рецессивном гомозиготном состоянии (аа) не дает возможность проявиться эпистатируемому гену. Подавляющий ген называют супрессором или ингибитором, а подавляемый - гипостатическим. Этот тип взаимодействия наиболее характерен для генов, участвующих в регуляции онтогенеза и иммунных систем человека.
Примером рецессивного эпистаза у человека может служить «бомбейский феномен». В Индии была описана семья, в которой родители имели вторую (А0) и первую (00) группу крови, а их дети - четвертую (АВ) и первую (00). Чтобы ребенок в такой семье имел группу крови АВ, мать должна иметь группу крови В, но никак ни 0. Позже было выяснено, что в системе групп крови АВ0 имеются рецессивные гены-модификаторы, которые в гомозиготном состоянии подавляют экспрессию антигенов на поверхности эритроцитов. Например, человек с третьей группой крови должен иметь на поверхности эритроцитов антиген группы В, но эпистатирующий ген-супрессор в рецессивном гомозиготном состоянии (h/h) подавляет действие гена В, так что соответствующие антигены не образуются, и фенотипически проявляется группа крови 0. Описанный локус гена-супрессора не сцеплен с локусом АВ0. Гены-супрессоры наследуются независимо от генов, определяющих группы крови АВ0. Бомбейский феномен имеет частоту 1 на 13 000 среди индусов, говорящих на языке махарати и живущих в окрестностях Бомбея. Он распространен также в изоляте на острове Реюньон. По-видимому, признак детерминирован нарушением одного из ферментов, участвующих в синтезе антигена.
Комплементарность - это такой тип взаимодействия, при котором за признак отвечают несколько неаллельных генов, причем разное сочетание доминантных и рецессивных аллелей в их парах изменяет фенотипическое проявление признака. Но во всех случаях, когда гены расположены в разных парах хромосом, в основе расщеплений лежат цифровые законы, установленные Менделем.
Так, чтобы человек имел нормальный слух, необходима согласованная деятельность нескольких пар генов, каждый из которых может быть представлен доминантными или рецессивными аллелями. Нормальный слух развивается только в том случае, если каждый из этих генов имеет хотя бы один доминантный аллель в диплоидном наборе хромосом. Если хотя бы одна пара аллелей представлена рецессивной гомозиготой, то человек будет глухим. Поясним сказанное простым примером. Предположим, что нормальный слух формирует пара генов. В этом случае людям с нормальным слухом присущи генотипы ААВВ, ААВb, АаВВ, АаВb. Наследственная глухота определяется генотипами: ааbb, Ааbb, ААbb, ааВb, ааВВ. Используя законы Менделя для дигибридного скрещивания, легко рассчитать, что глухие родители (ааВВ х ААbb) могут иметь детей с нормальным слухом (АаВb), а нормально слышащие родители при соответствующем сочетании генотипов АаВb х АаВb с высокой долей вероятности (более 40%) - глухих детей.
Полимерия - обусловленность определенного признака несколькими парами неаллельных генов, обладающих одинаковым действием. Такие гены называются полимерными. Если число доминантных аллелей влияет на степень выраженности признака, полимерия именуется кумулятивной. Чем больше доминантных аллелей, тем более интенсивно выражен признак. По типу кумулятивной полимерии обычно наследуются признаки, которые можно выразить количественно: цвет кожи, цвет волос, рост.
Цвет кожи и волос человека, а также цвет радужной оболочки глаз обеспечивает пигмент меланин. Формируя окраску покровов, он предохраняет организм от воздействия ультрафиолетовых лучей. Существует два типа меланинов: эумеланин (черный и темно-коричневый) и феумеланин (желтый и рыжий). Меланин синтезируется в клетках из аминокислоты тирозина в несколько этапов. Регуляция синтеза осуществляется многими путями и зависит, в частности, от скорости деления клеток. При ускорении митозов клеток в основании волоса образуется феумеланин, а при замедлении - эумеланин. Описаны некоторые формы злокачественного перерождения клеток кожного эпителия, сопровождающиеся накоплением меланина (меланомы).
Все цвета волос, за исключением рыжих, составляют непрерывный ряд от темного до светлого (соответственно уменьшению концентрации меланина) и наследуются полигенно по типу кумулятивной полимерии. Считается, что эти различия обусловлены чисто количественными изменениями в содержании эумеланина. Цвет рыжих волос зависит от наличия феумеланина. Окраска волос обычно меняется с возрастом и стабилизируется с наступлением половой зрелости.
Цвет радужной оболочки глаз определяют несколько факторов. С одной стороны, он зависит от присутствия гранул меланина, а с другой - от характера отражения света. Черный и коричневый цвета обусловлены многочисленными пигментными клетками в переднем слое радужной оболочки. В светлых глазах содержание пигмента значительно меньше. Преобладание голубого цвета в свете, отраженном от переднего слоя радужной оболочки, не содержащей пигмента, объясняется оптическим эффектом. Различное содержание пигмента, определяет весь диапазон цвета глаз.
По типу кумулятивной полимерии наследуется также пигментация кожи человека. На основе генетических исследований семей, члены которых имеют разную интенсивность кожной пигментации, предполагается, что цвет кожи человека определяют три или четыре пары генов.
Признание принципа взаимодействия генов наводит на мысль о том, что все гены так или иначе взаимосвязаны в своем действии. Если один ген оказывает влияние на работу других генов, то он может влиять на проявление не только одного, но и нескольких признаков. Такое множественное действие гена называют плейотропией . Наиболее ярким примером плейотропного действия гена у человека является синдром Марфана, уже упоминавшаяся аутосомно-доминантная патология. Арахнодактилия ("паучьи" пальцы) - один из симптомов синдрома Марфана. Другими симптомами являются высокий рост из-за сильного удлинения конечностей, гиперподвижность суставов, ведущий к близорукости, подвывих хрусталика и аневризм аорты. Синдром с одинаковой частотой встречается у мужчин и женщин. В основе указанных симптомов лежит дефект развития соединительной ткани, возникающий на ранних этапах онтогенеза и приводящий к множественным фенотипическим проявлениям.
Плейотропным действием обладают многие наледственные патологии. Определенные этапы метаболизма обеспечивают гены. Продукты метаболических реакций, в свою очередь регулируют, а возможно, и контролируют другие метаболические реакции. Поэтому нарушения метаболизма на одном этапе отразятся на последующих этапах, так что нарушение экспрессии одного гена окажет влияние на несколько элементарных признаков.
Наследственность и среда
Фенотипическое проявление признака определяется генами, отвечающими за этот признак, взаимодействием детерминирующих с другими генами и условиями внешней среды. Следовательно, степень фенотипической выраженности детерминированного признака (экспрессивность ) может изменяться: усиливаться или ослабляться. Для многих доминантных признаков характерно, что ген проявляется у всех гетерозигот, но в разной степени. Многие доминантные заболевания обнаруживают значительную индивидуальную изменчивость и по возрасту начала, и по тяжести проявления, и внутри одной семьи, и в разных семьях.
В ряде случаев признак может вообще не выражаться фенотипически, несмотря на генотипическую предопределенность. Частота фенотипического проявления данного гена среди его носителей называется пенетрантностью и выражается в процентах. Пенетрантность бывает полной, если признак проявляется у всех носителей данного гена (100%), и неполной, если признак проявляется только у части носителей. В случае неполной пенетрантности иногда при передаче признака одно поколение пропускается, хотя лишенный его индивид, судя по родословной, должен быть гетерозиготным. Пе-нетрантность - это статистическое понятие. Оценка ее величины часто зависит от применяемых методов обследования.
Генетика пола
Из 46 хромосом (23 пары) в кариотипе человека 22 пары одинаковы у мужчин и женщин (аутосомы), а одна пара, называемая половой, у разных полов отличается: у женщин - XX, у мужчин - XY. Половые хромосомы представлены в каждой соматической клетке индивида. При образовании гамет во время мейоза гомологичные половые хромосомы расходятся в разные половые клетки. Следовательно, каждая яйцеклетка помимо 22 аутосом несет одну половую хромосому X. Все сперматозоиды также имеют гаплоидный набор хромосом, из которых 22 - аутосомы, а одна - половая. Половина сперматозоидов содержит X, другая половина - Y хромосому.
Поскольку женские половые хромосомы одинаковы и все яйцеклетки несут Х-хромосому, то женский пол у человека называют гомогаметным. Мужской же пол из-за различия половых хромосом (X или Y) в сперматозоидах именуют гетерогаметным.
Пол человека определяется в момент оплодотворения. Женщина имеет один тип гамет - X, мужчина - два типа гамет: X и Y, причем, согласно законам мейоза, образуются они в равной пропорции. При оплодотворении хромосомные наборы гамет объединяются. Напомним, что зигота содержит 22 пары аутосом и одну пару половых хромосом. Если яйцеклетку оплодотворил сперматозоид с Х-хромосомой, то в зиготе пара половых хромосом будет XX, из нее разовьется девочка. Если же оплодотворение произвел сперматозоид с Y-хромосомой, то набор половых хромосом в зиготе - XY. Такая зигота даст начало мужскому организму. Таким образом, пол будущего ребенка определяет гетерогаметный по половым хромосомам мужчина. Соотношение полов при рождении, по данным статистики, соответствует примерно 1:1.
Хромосомное определение пола - не единственный уровень половой дифференцировки. Большую роль в этом процессе у человека играет гормональная регуляция, происходящая с помощью половых гормонов, которые синтезируются половыми железами.
Закладка половых органов человека начинается у пятинедельного эмбриона. В зачатки гонад из желточного мешка мигрируют первичные клетки зародышевого пути, которые, размножаясь митозом, дифференцируются в гонии и становятся предшественниками гамет. У зародышей обоих полов миграция проходит одинаково. Если же в клетках зачатков гонад присутствует Y-хромосома, то начинают развиваться семенники, причем начало дифференцировки связано с функционированием эухроматинового района Y-хромосомы. Если же Y-хромосома отсутствует, то развиваются яичники, что соответствует женскому типу.
Человек по своей природе бисексуален. Зачатки половой системы одинаковы у зародышей обоих полов. Если активность Y - хромосомы подавлена, то зачатки половых органов развиваются по женскому типу. При полном отсутствии всех элементов становления мужского пола формируются женские половые органы.
Тип вторичных половых признаков обусловлен дифференцировкой гонад. Половые органы формируются из мюллеровых и вольфовых каналов. У женщин мюллеровы протоки развиваются в фаллопиевы трубы и матку, а вольфовы атрофируются. У мужчин вольфовы каналы развиваются в семенные протоки и семенные пузырьки. Под влиянием хорионического гонадотропина матери лежащие в эмбриональных семенниках клетки Лейдига синтезируют стероидные гормоны (тестостерон), которые участвуют в регуляции развития особи по мужскому типу. Одновременно в семенниках в клетках Сертоли синтезируется гормон, ингибирующий дифференцировку мюллеровых протоков. Нормальные особи мужского пола развиваются только в случае, если все гормоны, действующие на зачатки внешних и внутренних половых органов, «срабатывают» в определенное время в заданном месте.
В настоящее время описано около 20 разнообразных дефектов генов, которые при нормальном (XY) кариотипе по половым хромосомам приводят к нарушению дифференцировки внешних и внутренних половых признаков, (гермафродитизму). Эти мутации связаны с нарушением: а) синтеза половых гормонов; б) восприимчивости рецепторов к ним; в) работы ферментов, участвующих в синтезе регулирующих факторов и т.д.
Наследование признаков, сцепленных с полом
Х- и Y-хромосомы гомологичны, поскольку обладают общими гомологичными участками, где локализованы аллельные гены. Однако, несмотря на гомологию отдельных локусов, эти хромосомы различаются по морфологии. Ведь, помимо общих участков, они несут большой набор различающихся генов. В Х-хромосоме лежат гены, которых нет в Y-хромосоме, а ряд генов Y-хромосомы отсутствуют в Х-хромосоме. Таким образом, у мужчин в половых хромосомах некоторые гены не имеют второго аллеля в гомологичной хромосоме. В таком случае признак определяется не парой аллельных генов, как обычный менделирующий признак, а только одним аллелем. Подобное состояние гена называется гемизиготным, а признаки, развитие которых обусловлено одиночным аллелем, расположенным в одной из альтернативных половых хромосом, получили название сцепленных с полом. Она преимущественно развиваются у одного из двух полов и по-разному наследуются у мужчин и женщин.
Признаки, сцепленные с Х-хромосомой, могут быть рецессивными и доминантными. К рецессивным относятся: гемофилия, дальтонизм (неспособность различать красный и зеленый цвета), атрофия зрительного нерва и миопатия Дюшена. К доминантным - рахит, не поддающийся лечению витамином Д, и темная эмаль зубов.
Рассмотрим наследование, сцепленное с Х-хромосомой, на примере рецессивного гена гемофилии. У мужчины ген гемофилии, локализованный в Х-хромосоме, не имеет аллеля в Y-xpoмосоме, то есть находится в гемизиготном состоянии. Следовательно, несмотря на то, что признак рецессивный, у мужчин он проявляется:
N - ген нормальной свертываемости крови,
h - ген гемофилии;
X h Y - мужчина с гемофилией;
X N Y - мужчина здоров.
У женщин признак определяется парой аллельных генов в половых хромосомах XX, следовательно, гемофилия может проявиться только в гомозиготном состоянии:
X N X N - женщина здорова.
X N X h - гетерозиготная женщина, носительница гена гемофилии, здорова,
X h X h - женщина с гемофилией.
Законы передачи признаков, сцепленных с Х-хромосомами, были впервые изучены Т. Морганом.
Помимо Х-сцепленных, у мужчин имеются Y-сцепленные признаки. Они называются голандрическими. Определяющие их гены локализованы в тех районах Y-хромосом, которые не имеют аналогов в Х-хромосомах. Голандрические признаки также определяются только одним аллелем, а поскольку их гены находятся только в Y-хромосоме, то выявляются они у мужчин и передаются от отца к сыну, вернее - ко всем сыновьям. К голандрическим признакам относятся: волосатость ушей, перепонки между пальцами ног, ихтиоз (кожа имеет глубокую исчерченность и напоминает рыбью чешую).
Гомологичные районы Х- и Y-хромосом содержат аллельные гены, с равной вероятностью встречающиеся у лиц мужского и женского пола.
К числу определяемых ими признакам относятся общая цветовая слепота (отсутствие цветового зрения) и пигментная ксеродерма. Оба эти признака являются рецессивными. Признаки, связанные с аллельными генами, находящимися в X- и Y-хромосомах, наследуются по классическим менделевским законам.
Наследование, ограниченное и контролируемое полом
Признаки человека, наследование которых каким-то образом связано с полом, подразделяются на несколько категорий.
Одна из категорий - признаки, ог раниченные полом . Их развитие обусловлено генами, расположенными в аутосомах обоих полов, но проявляющимися только у одного пола. Например, гены, определяющие ширину таза женщины, локализованы в аутосомах, наследуются и от отца и от матери, но проявляются только у женщин. То же касается возраста полового созревания девочек. Среди мужских признаков, ограниченных полом, можно назвать количество и распределение волосяного покрова на теле.
К иной категории относятся призна ки, контролируемые полом , или зависимые от пола. Развитие соматических признаков обусловлено генами, расположенными в аутосомах, проявляются они у мужчин и женщин, но по-разному. Например, у мужчин раннее облысение - признак доминантный, он проявляется как у доминантных гомозигот (Аа) так и у гетерозигот (Аа). У женщин этот признак рецессивный, он проявляется только у рецессивных гомозигот (аа). Поэтому лысых мужчин гораздо больше, чем женщин. Другим примером может служить подагра, у мужчин ее пенетрантность выше: 80% против 12% у женщин. Значит, чаще подагрой болеют мужчины. Экспрессивность признаков, контролируемых полом, обусловлена половыми гормонами. Например, тип певческого голоса (бас, баритон, тенор, сопрано, меццо-сопрано и альт) контролируется половой конституцией. Начиная с периода полового созревания, признак находится под влиянием половых гормонов.
Сцепление генов и карты хромосом
Хромосомная теория наследственности была сформулирована и экспериментально доказана Т. Морганом и его сотрудниками. Согласно этой теории, гены находятся в хромосомах и расположены в них линейно. Гены, локализованные в одной хромосоме, называются сцепленными, наследуются вместе и образуют группу сцепления. Количество групп сцепления соответствует числу пар гомологичных хромосом. У человека 46 хромосом: 22 пары аутосом и одна пара половых хромосом (XX или XY), следовательно, у женщин 23 группы сцепления, а у мужчин - 24, так как половые хромосомы мужчины (XY) не полностью гомологичны друг другу. Каждая из половых хромосом мужчины имеет гены, характерные только для Х- и только для Y-хромосомы, которым соответствуют группы сцепления Х- и Y-хромосомы.
Гены, локализованные в одной хромосоме и образующие группу сцепления, сцеплены не абсолютно. В зиготене профазы первого мейотического деления гомологичные хромосомы сливаются вместе с образованием бивалентов, затем в пахитене происходит кроссинговер-обмен участками между хроматидами гомологичных хромосом. Кроссинговер - обязательный процесс. Он осуществляется в каждой паре гомологичных хромосом. Чем дальше друг от друга расположены гены в хромосоме, тем чаще между ними происходит кроссинговер. Благодаря этому процессу, возрастает разнообразие сочетания генов в гаметах. Например, пара гомологичных хромосом содержит сцепленные гены АВ и ab. В профазе мейоза гомологичные хромосомы конъюгируют и образуют бивалент: АВ ab
Если кроссинговер между генами А и В не произойдет, то в результате мейоза образуется два типа некроссоверных гамет: АВ и ab. Если же кроссинговер состоится, то получатся кроссоверные гаметы: Ab иаВ, то есть группы сцепления изменятся. Чем более удалены друг от друга гены А и В, тем больше возрастает вероятность образования и, соответственно число кроссоверных гамет.
Если гены в большой хромосоме расположены на достаточном расстоянии друг от друга и между ними в мейозе происходят многочисленные перекресты, то они могут наследоваться независимо.
Открытие кроссинговера позволило Т. Моргану и сотрудникам его школы в первые два десятилетия XX века разработать принцип построения генетических карт хромосом. Явление сцепления было использовано ими для выяснения локализации генов, расположенных в одной хромосоме, и создания генных карт плодовой мушки Drosophila melanogaster. На генетических картах гены располагаются линейно друг за другом на определенном расстоянии. Расстояние между генами определяется в процентах кроссинговера, или в морганидах (1 % кроссинговера равен одной морганиде).
Для построения генетических карт у растений и животных проводят анализирующие скрещивания, в которых достаточно просто рассчитать процент особей, образовавшихся в результате кроссинговера, и построить генетическую карту по трем сцепленным генам. У человека анализ сцепления генов классическими методами невозможен, поскольку невозможны экспериментальные браки. Поэтому для изучения групп сцепления и составления карт хромосом человека используют другие методы, в первую очередь генеалогический, основанный на анализе родословных.
Т Е М А № 7 Наследственные заболевания человека
Проблема здоровья людей и генетика тесно взаимосвязаны. Ученые-генетики пытаются ответить на вопрос, почему одни люди подвержены различным заболеваниям, в то время как другие в этих или даже худших условиях остаются здоровы. В основном это связано с наследственностью каждого человека, т.е. свойствами его генов, заключенных в хромосомах.
В последние годы отмечаются быстрые темпы развития генетики человека и медицинской генетики. Это объясняется многими причинами и, прежде всего резким увеличением доли наследственной патологии в структуре заболеваемости и смертности населения. Статистика показывает, что из 1000 новорожденных у 35-40 выявляются различные типы наследственных болезней, а в смертности детей в возрасте до 5 лет хромосомные болезни составляют 2-3%, генные - 8-10%, мультифакториальные - 35-40%. Ежегодно в нашей стране рождается 180 тыс. детей с наследственными заболеваниями. Более половины из них имеют врожденные пороки, около 35тыс. - хромосомные болезни и свыше 35 тыс. - генные болезни. Следует отметить, что число наследственных болезней у человека с каждым годом растет, отмечаются новые формы наследственной патологии. В 1956 г. было известно 700 форм наследственных заболеваний, а к 1986 году число их увеличилось до 2000. В 1992 количество известных наследственных болезней и признаков возросло до 5710.
Все наследственные болезни делятся на три группы:
Генные (моногенные - в основе патологии одна пара аллельных генов)
Хромосомные
Болезни с наследственным предрасположением (мультифакториальные).
Генные болезни человека
Генные болезни - это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена.
Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2%. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10.000 новорожденных, средней - 1 на 10.000-40.000 и далее - низкой.
Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами.
Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов - белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка.
Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. Основная схема генных болезней включает ряд звеньев:
организм.
мутантный аллель;
измененный первичный продукт;
цепь последующих биохимических процессов клетки;
В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:
синтез аномального белка;
выработка избыточного количества генного продукта;
отсутствие выработки первичного продукта;
выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.
Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки - лизосомы, мембраны, митохондрии, так и органы человека. Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма (гены-модификаторы, доза генов, время действия мутантного гена, гомо- и гетерозиготность и др.), возраста больного, условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.
Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одного гена.
К генным болезням у человека относятся многочисленные болезни обмена веществ. Они могут быть связаны с нарушением обмена углеводов, липидов, стероидов, пуринов и пиримидинов, билирубина, металлов и др. Пока еще нет единой классификации наследственных болезней обмена веществ. Научной группой ВОЗ предложена следующая классификация:
1) болезни аминокислотного обмена (фенилкетонурия, алкаптонурия и др.);
наследственные нарушения обмена углеводов (галаюгоземия, гликогеновая
болезнь и др.);
болезни, связанные с нарушением липидного обмена (болезнь Ниманна-
Пика, болезнь Гоше и др.);
наследственные нарушения обмена стероидов;
наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена (подагра,
синдром Леша-Найяна и др.);
6) болезни нарушения обмена соединительной ткани (болезнь Марфана,
мукополисахаридозы и др.);
7) наследственные нарушения гема- и порфирина (гемоглобинопатии и др.);
болезни, связанные с нарушением обмена в эритроцитах (гемолитические
анемии и др.);
наследственные нарушения обмена билирубина;
наследственные болезни обмена металлов (болезнь Коновалова-Вильсона
наследственные синдромы нарушения всасывания в пищеварительном
тракте (муковисцидоз, непереносимость лактозы и др.).
Рассмотрим наиболее часто встречающиеся и генетически наиболее изученные в настоящее время генные болезни.
Здравствуйте, с вами Ольга Рышкова. Сегодня побеседуем о мутациях. Что это такое – мутация? Мутации в человеческих организмах это хорошо или плохо, это положительное или опасное для нас явление? Мутации могут быть причиной болезней, а могут дать своим носителям невосприимчивость к заболеваниям, таким как рак, СПИД, малярия, сахарный диабет.
Что такое мутация?
Что же это такое – мутация и где она происходит? Клетки человека (как и растений, и животных) имеют ядро.
В ядре заключён набор хромосом. Хромосома – это носитель генов, то есть носитель генетической, наследственной информации.
Каждая хромосома образуется из молекулы ДНК, которая содержит генетическую информацию и передаётся от родителей к детям. Молекула ДНК выглядит вот так:
Мутации происходят именно в молекуле ДНК.
Как они происходят?
Как происходят мутации? ДНК каждого человека состоит всего лишь из четырёх азотистых оснований – A,T,G,C. Но молекула ДНК очень большая и они повторяются в ней многократно в разных последовательностях. Характеристика каждой нашей клетки зависит от того, в какой последовательности расположены эти азотистые основания.
Изменение последовательности этих оснований в ДНК и приводит к мутациям.
Мутацию может вызвать небольшое изменение в одном основании ДНК или его части. Часть хромосомы может быть утеряна. Или эта часть может продублироваться. Или два гена поменяются местами. Мутации возникают, когда в генах начинается путаница. Ген – это участок ДНК. На этом рисунке для наглядности буквами обозначены не азотистые основания (их всего четыре — A,T,G,C), а участки хромосомы, с которыми происходят изменения.
Но это ещё не мутация.
Вы заметили, что я сказала «приводит к мутациям», а не «это и есть мутация». Например, в ДНК произошло изменение, а клетка, в которой эта ДНК расположена, может просто погибнуть. И никаких последствий в организме не останется. Чтобы мы могли сказать, что произошла мутация, это изменение должно быть стойким. Это значит, что клетка будет делиться, дочерние клетки ещё раз делиться и так многократно, и это изменение передастся всем потомкам данной клетки и закрепится в организме. Вот тогда мы можем сказать, что произошла мутация, то есть изменение в геноме человека и это изменение может передаться его потомкам.
Почему они происходят?
Почему происходят мутации в клетках человека? Есть такое понятие «мутагены», это физические и химические факторы, которые вызывают изменения в структуре хромосом и генов, то есть вызывают мутации.
- К физическим относят радиацию, ионизирующее и ультрафиолетовое излучение, высокие и низкие температуры.
- К химическим – нитраты, пестициды, продукты переработки нефти, некоторые пищевые добавки, некоторые лекарственные препараты и т.д.
- Мутагены могут быть биологическими, к таким относят некоторые микроорганизмы, вирусы (кори, краснухи, гриппа), а также продукты окисления жиров внутри человеческого организма.
Мутации могут быть опасными.
Даже самая маленькая генная мутация резко увеличивает вероятность врождённых дефектов. Мутации могут стать причиной отклонений в развитии плода. Они возникают в процессе оплодотворения, когда сперматозоид встречается с яйцеклеткой. Что-то может пойти не так при смешении геномов или проблема может уже присутствовать в родительских генах. Это ведёт к рождению детей с генетическими отклонениями.
Мутации могут быть полезными.
Кому-то эти мутации дают привлекательную внешность, высокий уровень интеллекта или атлетическое телосложение. Такие мутации эффективно притягивают противоположный пол. Востребованные мутировавшие гены передаются потомкам и распространяются по планете.
Мутации привели к появлению большого числа людей, невосприимчивых к опасным инфекционным заболеваниям, таким как чума и СПИД, эти люди не заболеют ими даже во время самой страшной эпидемии.
Мутации полезные и вредные одновременно.
Одна из главных болезней в Африке – малярия. Но есть люди, которые малярией не болеют. Это люди с серповидными эритроцитами, вот такими:
Мутировавшие эритроциты достались им по наследству от предков. Такие эритроциты плохо переносят кислород, поэтому их обладатели хилые и страдают анемией. Но они невосприимчивы к малярии.
Или другой замечательный пример. Генетическая мутация, наследственное заболевание – синдром Ларона. У этих людей наследственный недостаток инсулиноподобного фактора роста ИФР-1, из-за этого рост их очень рано останавливается. Но из-за недостатка ИФР-1 они никогда не болеют раком, сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом. Среди людей с синдромом Ларона эти заболевания вообще не встречаются.
Продукты, которые мы едим – это мутанты.
Да, мутанты, и это были полезные мутации. Большая часть продуктов, которые мы используем в пищу, появилась в результате мутаций.
Два примера. Дикий рис красный, его урожайность на 20% ниже, чем посевного. Посевной рис появился как мутировавшая форма около 10 000 лет назад. Оказалось, что он проще очищается, быстрее варится, что позволяло людям экономить топливо. Из-за высокой урожайности и полезных свойств крестьяне стали предпочитать мутировавший вид. То есть белый рис – это мутировавший красный.
Пшеницу, которую мы сейчас едим, стали выращивать за 7 тысяч лет до нашей эры. Человек выбрал мутировавшую дикую пшеницу с более крупными и неосыпающимися зёрнами. Её мы выращиваем до сих пор.
Другие культурные растения также выращивают несколько тысяч лет. Человек отбирал мутировавшие сорта диких растений и специально выращивал их. Сегодня мы потребляем результаты мутаций, отобранные в древние времена.
Не все мутации передаются по наследству.
Я говорю о мутациях, которые возникают в течение жизни одного человека. Это раковые клетки.
В следующей статье я расскажу вам о том, как мутации приводят к появлению раковых клеток и откуда среди нас взялись люди, невосприимчивые к ВИЧ-инфекции, люди, у которых есть иммунитет к ВИЧ.
Если у вас остались вопросы о том, что такое мутации, где, как и почему они происходят, обсудим это в комментариях. Если статья показалась вам полезной, поделитесь с друзьями в социальных сетях.
При спонтанно происходящих изменениях в ДНК, вызывающих в живых организмах различные патологии развития и роста, говорят о мутациях. Чтобы понять их сущность, необходимо больше узнать о причинах, приводящих к ним.
Генетики утверждают, что мутации свойственны всем организмам планеты без исключения (живым) и о том, что они существовали вечно, причем у одного организма их может быть несколько сотен. Однако различаются они степенью выраженности и характером проявления, которые определяют провоцирующие их факторы, а также затронутая генная цепочка.
Они бывают естественными и искусственными, т.е. вызванными в лабораторных условиях.
Наиболее частые факторы, приводящие к подобным изменениям с точки зрения генетиков, следующие:
излучение ионизирующее и рентгеновские лучи. Воздействуя на организм, радиоактивное излучение сопровождается изменением в атомах заряда электронов. Это вызывает сбой в нормальном протекании процессов физико-химических и химико-биологических;
очень высокая температура часто становится причиной изменений в случае, когда превышается порог чувствительности конкретного индивидуума;
когда клетки делятся, могут возникать задержки, а также слишком быстрое их разрастание, что также становится толчком к негативным изменениям;
«дефекты», возникающие в ДНК, при которых возвратить атом в первоначальное состояние не представляется возможным даже после восстановления.
Разновидности
На данный момент известно более тридцати видов отклонений в генофонде организма живого и генотипе, которые вызывают мутации. Одни достаточно безопасны и никак не проявляются внешне, т.е. не приводят к внутренним и внешним уродствам, поэтому живой организм не чувствует дискомфорта. Другие, напротив, сопровождаются сильнейшим дискомфортом.
Чтобы разобраться в том, что собой представляют мутации, следует ознакомиться с мутагенной классификацией, сгруппированной в соответствие с вызывающими дефекты причинами:
генетические и соматические , различающиеся типологией клеток, подвергшихся изменениям. Соматическая характерна для клеток млекопитающих. Их передать можно исключительно по наследству (к примеру, различный цвет глаз). Ее формирование происходит в материнской утробе. Генетическая мутация характерна для растений и беспозвоночных. Вызывают ее негативные факторы окружающей среды. Примером проявления являются грибы, появляющиеся на деревьях и пр.;
ядерные относятся к мутациям по месторасположению клеток, подвергшихся изменениям. Лечению такие варианты не поддаются, поскольку под непосредственное влияние попадают сами ДНК. Второй вид мутации – цитоплазматическая (или атавизмы). Он воздействует на любые жидкости, взаимодействующие с клеточным ядром и сами клетки. Подобные мутации излечимы;
явные (естественные) и индуцированные (искусственные). Возникновение первых внезапно и без видимых причин. Вторые связаны со сбоем физических или химических процессов;
генные и геномные , различающиеся своей выраженностью. В первом варианте изменения касаются нарушений, изменяющих последовательность нуклеотидного построения во вновьобразованных ДНК-цепочках (в качестве примера рассматривать можно фенилкетонурию).
Во втором случае происходит изменение в количественном хромосомном наборе, а в качестве примера выступает болезнь Дауна, Коновалова-Вильсона и пр.
Значение
Вред мутаций для организма неоспорим, поскольку это не просто отражается на нормальном его развитии, но нередко приводит к летальному исходу. Полезными мутации быть не могут. Это касается и случаев появления сверхспособностей. Они всегда являются предпосылками для естественного отбора, приводят к появлению новых видов организмов (живых) или же к полному вымиранию.
Теперь понятно, что процессы, затрагивают структуру ДНК, приводя к незначительным или смертельно опасным нарушениям, влияют на нормальное развитие и жизнедеятельность организма.
Как возникают вредоносные гены?
Хотя основное свойство генов заключается в точном самокопировании, благодаря чему и происходит наследственная передача множества признаков от родителей к детям, свойство это не является абсолютным. Природа генетического материала двойственна. Гены обладают еще и способностью изменяться, приобретать новые свойства. Такие изменения генов называются мутациями. И именно мутации генов создают изменчивость, необходимую для эволюции живой материи, многообразия форм жизни. Мутации возникают в любых клетках организма, но передаваться потомству могут только гены половых клеток.
Причины мутаций заключаются в том, что многие факторы внешней среды, с которыми на протяжении жизни взаимодействует каждый организм, могут нарушать строгую упорядоченность процесса самовоспроизведения генов, хромосом в целом, приводить к ошибкам в наследовании. В экспериментах установлены следующие факторы, вызывающие мутации: ионизирующее излучение, химические вещества и высокая температура. Очевидно, что все эти факторы имеются и в естественной среде обитания человека (например, естественный фон радиации, космического излучения). Мутации существовали всегда как вполне обычное природное явление.
Будучи в своей сути ошибками в передаче генетического материала, мутации носят случайный и ненаправленный характер, то есть могут быть как полезными, так и вредными и относительно нейтральными для организма.
Полезные мутации закрепляются в ходе эволюции и составляют основу прогрессивного развития жизни на Земле, а вредные - снижающие жизнеспособность, являются как бы обратной стороной медали. Они и лежат в основе наследственных болезней во всем их многообразии.
Мутации бывают двух типов:
- генные (на молекулярном уровне)
- и хромосомные (меняющие число или структуру хромосом на клеточном уровне)
Как те, так и другие могут вызываться одними и теми же факторами.
Как часто возникают мутации?
Часто ли появление больного ребенка связано с новой мутацией?
Если бы мутации возникали слишком часто, то изменчивость в живой природе преобладала бы над наследственностью и никаких устойчивых форм жизни не существовало бы. С очевидностью логика подсказывает, что мутации являются редкими событиями, во всяком случае намного более редкими, чем возможность сохранения свойств генов при передаче от родителей к детям.
Реальная частота мутаций для отдельных генов человека составляет в среднем от 1:105 до 1:108. Это значит, что примерно одна из миллиона половых клеток в каждом поколении несет новую мутацию. Или, другими словами, хотя это и упрощение, можно сказать, что на миллион случаев нормальной передачи гена приходится один случай мутации. Важно то обстоятельство, что, однажды возникнув, та или иная новая мутация может затем передаваться в последующие поколения, то есть закрепляться механизмом наследования, поскольку обратные мутации, возвращающие ген в исходное состояние, столь же редки.
В популяциях соотношение в численности мутантов и унаследовавших вредоносный ген от родителей (сегрегантов) среди всех больных зависит как от типа наследования, так и от их способности оставлять потомство. При классических рецессивных заболеваниях вредная мутация может незаметно передаваться через множество поколений здоровых носителей до тех пор, пока в брак не вступят два носителя одного и того же вредного гена, и тогда практически каждый такой случай рождения больного ребенка связан с наследованием, а не с новой мутацией.
При доминантных же заболеваниях доля мутантов находится в обратной зависимости от детородной способности больных. Очевидно, что когда заболевание приводит к ранней смерти или неспособности больных иметь детей, то наследование заболевания от родителей невозможно. Если же заболевание не сказывается на продолжительности жизни или способности иметь детей, то, наоборот, будут преобладать унаследованные случаи, а новые мутации будут редки по сравнению с ними.
Например, при одной из форм карликовости (доминантной ахондроплазии) по социальным и биологическим причинам размножение карликов значительно ниже среднего, в этой группе населения примерно в 5 раз меньше детей по сравнению с другими. Если принять средний коэффициент размножения в норме за 1, то для карликов он будет равен 0,2. Это означает, что 80 % больных в каждом поколении - результат новой мутации, и только 20 % больных наследуют карликовость от родителей.
При наследственных заболеваниях, генетически сцепленных с полом, доля мутантов среди больных мальчиков и мужчин также зависит от относительной плодовитости больных, но здесь всегда будут преобладать случаи наследования от матерей, даже при тех болезнях, когда больные вообще не оставляют потомства. Максимальная доля новых мутаций при таких летальных заболеваниях не превышает 1/3 части случаев, поскольку на долю мужчин приходится именно одна треть Х-хромосом всего населения, а две трети их приходится на женщин, которые, как правило, бывают здоровыми.
Может ли у меня родиться ребенок с мутацией, если я получил повышенную дозу облучения?
Отрицательные последствия загрязнения окружающей среды как химического, так и радиоактивного - проблема века. Генетики сталкиваются с ней не так редко, как хотелось бы в широком спектре вопросов: от профессиональных вредностей до ухудшения экологической ситуации в результате аварий на атомных электростанциях. И понятна обеспокоенность, например людей, переживших чернобыльскую трагедию.
Генетические последствия загрязнения окружающей среды действительно связаны с увеличением частоты мутаций, в том числе и вредных, приводящих к наследственным болезням. Однако эти последствия, к счастью, не столь катастрофичны, чтобы говорить об опасности генетического вырождения человечества, по крайней мере на современном этапе. Кроме того, если рассматривать проблему относительно конкретных лиц и семей, то можно с уверенностью сказать, что риск рождения больного ребенка из-за облучения или иного вредного воздействия именно в результате мутации никогда не бывает высоким.
Частота мутаций хотя и повышается, но не настолько, чтобы превысить десятую, а то и сотую долю процента. Во всяком случае для любого человека, даже подвергшегося явному воздействию мутагенных факторов, риск отрицательных последствий для потомства намного меньше, чем свойственный всем людям генетический риск, связанный с носительством патологических генов, унаследованных от предков.
Кроме того, далеко не все мутации приводят к немедленному проявлению в виде заболевания. Во многих случаях, даже если ребенок получит новую мутацию от одного из родителей, он родится совершенно здоровым. Ведь значительная часть мутаций является рецессивными, то есть не проявляет своего вредного действия у носителей. А таких случаев, чтобы при исходно нормальных генах обоих родителей ребенок получил одну и ту же новую мутацию одновременно от отца и матери, практически не бывает. Вероятность подобного случая так ничтожно мала, что для ее реализации недостаточно всего населения Земли.
Из этого также следует, что повторное возникновение мутации в одной и той же семье практически нереально. Поэтому, если у здоровых родителей появился больной ребенок с доминантной мутацией, то их остальные дети, то есть братья и сестры больного, должны быть здоровыми. Однако для потомства больного ребенка риск унаследования заболевания составит 50 % в соответствии с классическими правилами.
Бывают ли отклонения от обычных правил наследования и с чем они связаны?
Да, бывают. Как исключение - иногда лишь в силу своей редкости, как, например, появление больных гемофилией женщин. Встречаются и чаще, но в любом случае отклонения обусловлены сложными и многочисленными взаимосвязями генов в организме и их взаимодействием с окружающей средой. По сути дела, исключения отражают все те же фундаментальные законы генетики, но на более сложном уровне.
Например, для многих доминантно наследуемых заболеваний характерна сильная изменчивость их выраженности, вплоть до того, что иногда симптомы заболевания у носителя патологического гена могут вообще отсутствовать. Это явление называется неполной пенетрантностью гена. Поэтому в родословных семей с доминантными заболеваниями иногда встречаются так называемые проскакивающие поколения, когда заведомые носители гена, имеющие как больных предков, так и больных потомков, практически здоровы.
В некоторых случаях при более тщательном обследовании таких носителей обнаруживаются хотя и минимальные, стертые, но вполне определенные проявления. Но бывает и так, что имеющимися в нашем распоряжении методами никаких проявлений патологического гена обнаружить не удается, несмотря на явные генетические доказательства того, что он есть у конкретного человека.
Причины этого явления изучены пока недостаточно. Считается, что вредный эффект мутантного гена может быть модифицирован и компенсирован другими генами или внешнесредовыми факторами, но конкретные механизмы такой модификации и компенсации при тех или иных заболеваниях неясны.
Бывает и так, что в некоторых семьях, в нескольких поколениях подряд передаются рецессивные заболевания так, что их можно спутать с доминантными. Если больные вступают в брак с носителями гена того же заболевания, то половина их детей также наследует "двойную дозу" гена - условие, необходимое для проявления заболевания. То же самое может произойти и в следующих поколениях, хотя такая "казуистика" встречается только при многократных кровнородственных браках.
Наконец, не носит абсолютного характера и деление признаков на доминантные и рецессивные. Иногда это деление просто условно. Один и тот же ген можно в одних случаях считать доминантным, а в других - рецессивным.
Применяя тонкие методы исследования, нередко можно распознать действие рецессивного гена в гетерозиготном состоянии, даже у совершенно здоровых носителей. Например, ген серповидноклеточного гемоглобина в гетерозиготном состоянии обусловливает серповидную форму эритроцитов, что не сказывается на здоровье человека, а в гомозиготном приводит к тяжелому заболеванию - серповидно-клеточной анемии.
В чем отличие генных и хромосомных мутаций.
Что такое хромосомные болезни?
Хромосомы являются носителями генетической информации на более сложном - клеточном уровне организации. Наследственные болезни могут быть вызваны и хромосомными дефектами, возникшими при образовании половых клеток.
Каждая хромосома содержит свой набор генов, располагающихся в строгой линейной последовательности, то есть те или иные гены располагаются не только в одних и тех же у всех людей хромосомах, но и в одних и тех же участках этих хромосом.
Нормальные клетки организма содержат строго определенное число парных хромосом (отсюда и парность находящихся в них генов). У человека в каждой клетке, кроме половых, 23 пары (46) хромосом. Половые клетки (яйцеклетки и сперматозоиды) содержат 23 непарные хромосомы - одинарный набор хромосом и генов, так как парные хромосомы расходятся в процессе клеточного деления. При оплодотворении, когда сперматозоид и яйцеклетка сливаются, из одной клетки (теперь уже с полным двойным набором хромосом и генов) развивается плод - эмбрион.
Но образование половых клеток происходит иногда с хромосомными "ошибками". Это мутации, приводящие к изменению числа или структуры хромосом в клетке. Вот почему оплодотворенная яйцеклетка может содержать избыток или недостаток хромосомного материала по сравнению с нормой. Очевидно, что такой хромосомный дисбаланс приводит к грубым нарушениям развития плода. Проявляется это в виде самопроизвольных выкидышей и мертворождений, наследственных болезней, синдромов, получивших название хромосомных.
Наиболее известным примером хромосомной болезни является болезнь Дауна (трисомия - появление лишней 21-й хромосомы). Симптомы этого заболевания легко выявляются по внешнему виду ребенка. Это и кожная складка во внутренних углах глаз, которая придает лицу монголоидный вид, и большой язык, короткие и толстые пальцы, при тщательном обследовании у таких детей обнаруживаются и пороки сердца, зрения и слуха, умственная отсталость.
К счастью, вероятность повторения в семье этой болезни и многих других хромосомных аномалий мала: в подавляющем большинстве случаев они обусловлены случайными мутациями. Кроме того, известно, что хромосомные мутации случайного характера чаще происходят в конце детородного периода.
Так, с увеличением возраста матерей увеличивается и вероятность хромосомной ошибки во время созревания яйцеклетки, и следовательно, такие женщины имеют повышенный риск рождения ребенка с хромосомными нарушениями. Если общая частота появления синдрома Дауна среди всех новорожденных детей составляет примерно 1:650, то для потомства молодых матерей (25 лет и моложе) она существенно ниже (менее 1:1000). Индивидуальный риск достигает среднего уровня к 30-летнему возрасту, выше он к 38 годам - 0,5 % (1:200), а к 39 годам - 1 % (1:100), в возрасте же свыше 40 лет возрастает до 2-3 %.
А могут ли быть здоровыми люди, имеющие хромосомные аномалии?
Да, могут при некоторых типах хромосомных мутаций, когда изменяется не число, а структура хромосом. Дело в том, что структурные перестройки в первоначальный момент своего появления могут оказаться сбалансированными - не сопровождаться избытком или недостатком хромосомного материала.
Например, могут обменяться своими участками, несущими разные гены, две непарные хромосомы, если при разрывах хромосом, иногда наблюдающихся в процессе клеточного деления, их концы становятся как бы липкими и склеиваются со свободными фрагментами других хромосом. В результате таких обменов (транслокаций) число хромосом в клетке сохраняется, но так возникают новые хромосомы, в которых нарушен принцип строгой парности генов.
Другая разновидность транслокаций - склеивание двух практически целых хромосом своими "липкими" концами, в результате чего общее число хромосом уменьшается на одну, хотя потери хромосомного материала не происходит. Человек - носитель такой транслокации, совершенно здоров, однако имеющиеся у него сбалансированные структурные перестройки уже не случайно, а вполне закономерно приводят к хромосомному дисбалансу в его потомстве, поскольку существенная часть половых клеток носителей таких транслокаций имеет лишний или, наоборот, недостаточный хромосомный материал.
Иногда такие носители вообще не могут иметь здоровых детей (правда, подобные ситуации исключительно редки). Например, у носителей подобной хромосомной аномалии - транслокации между двумя одинаковыми хромосомами (скажем, слияние концов той же 21-й пары), 50 % яйцеклеток или сперматозоидов (в зависимости от пола носителя) содержат 23 хромосомы, включая сдвоенную, а остальные 50 % содержат на одну хромосому меньше, чем полагается. При оплодотворении же клетки со сдвоенной хромосомой получат еще одну, 21-ю хромосому, и в результате будут рождаться дети с болезнью Дауна. Клетки же с недостающей 21-й хромосомой при оплодотворении дают нежизнеспособный плод, который спонтанно абортируется в первой половине беременности.
Носители транслокаций других типов могут иметь и здоровое потомство. Однако существует риск хромосомного дисбаланса, приводящего к грубой патологии развития в потомстве. Этот риск для потомства носителей структурных перестроек существенно выше, чем риск появления хромосомных аномалий в результате случайных новых мутаций.
Кроме транслокаций, существуют и другие типы структурных перестроек хромосом, приводящих к сходным негативным последствиям. К счастью, наследование хромосомных аномалий с высоким риском патологии встречается в жизни намного реже, чем случайные хромосомные мутации. Соотношение случаев хромосомных болезней среди их мутантных и наследственных форм, примерно 95 % и 5 % соответственно.
Сколько уже известно наследственных болезней?
Увеличивается или уменьшается их число в истории человечества?
Исходя из общебиологических представлений, можно было бы ожидать примерного соответствия между числом хромосом в организме и числом хромосомных болезней (и точно так же между числом генов и генных болезней). И действительно, в настоящее время известно несколько десятков хромосомных аномалий со специфическими клиническими симптомами (что фактически превышает число хромосом, потому что разные количественные и структурные изменения одной и той же хромосомы обусловливают разные болезни).
Намного больше и превышает 2000 число известных болезней, вызванных мутациями единичных генов (на молекулярном уровне). Подсчитано, что число генов во всех хромосомах человека намного больше. Многие из них не являются уникальными, так как представлены в виде многократно повторяющихся копий в разных хромосомах. Кроме того, многие мутации могут проявляться не в виде заболеваний, а приводить к эмбриональной гибели плода. Так что и число генных болезней примерно соответствует генетической структуре организма.
По мере развития медико-генетических исследований во всем мире число известных наследственных болезней постепенно увеличивается, а многие из них, ставшие классическими, были известны людям очень давно. Сейчас в генетической литературе наблюдается своеобразный бум публикаций о предположительно новых случаях и формах наследственных болезней и синдромов, многие из которых принято называть по именам первооткрывателей.
Каждые несколько лет известнейший американский генетик Виктор Мак-Кьюсик издает каталоги наследственных признаков и болезней человека, составляемые на основании компьютерного анализа данных мировой литературы. И всякий раз каждое последующее издание отличается от предыдущего увеличивающимся числом таких болезней. Очевидно, что тенденция эта будет сохраняться и далее, но скорее она отражает улучшение распознавания наследственных болезней и более пристальное внимание к ним, чем реальное увеличение их числа в процессе эволюции.