Влияние биоритмов на проявление действия лекарственных средств. Введение в хронофармакологию

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Министерство образования и культуры Республики Казахстан

РГКП «Западно-Казахстанский государственный медицинский университет имени Марата Оспанова»

Кафедра: Фармакологии

Самостоятельная работа

по общей медицине

на тему: Влияние биоритмов на проявление действия лекарственных средств. Понятие о хронофармакологии

Выполнил:

студент группы: 222 Б

Игнатьев Валерий

Проверила:

Кажанова Л. К.

Актобе-2016 г.

Актуальность

Знание этой темы необходимо для правильного назначения дозы и времени приема лекарственного препарата больному, опираясь на знания хронофармакологии.

Хронофармакология

Хронофармакология - часть фармакологии, изучающая зависимость действия ЛС от времени введения их в организм.

Хронофармакология - раздел хронобиологии, изучающий закономерности взаимодействия ЛВ с организмом с учетом биоритмов физиологических и биохимических процессов, а также временных связей организма с окружающей средой.

Хронофармакология устанавливает принципы и правила рационального применения ЛС с учетом биоритмов отдельных систем организма, времени суток, сезонов года, других ритмов, а также изыскивает ЛС и схемы применения для их профилактики и лечения нарушенных биоритмов (десинхрозов). хронофармакология десинхроноз биоритм

Хронофармакология призвана оказывать помощь врачам в повышении эффективности фармакопрофилактики и фармакотерапии. Она основана на знаниях биологических ритмов суточных (циркадных), сезонных, а также индивидуальных периодов развития (внутриутробный, детский, юношеский, зрелый, старческий). Примером ритмического процесса, существующего на протяжении многих лет эволюции, является ритм температуры тела.

У здорового человека самая низкая температура тела ночью, к утру она постепенно повышается и достигает максимума к 18 ч. Ритм температуры тела отражает ритмическую деятельность многих систем организма: функцию ЦНС, эндокринных желез, сердечно-сосудистой системы. По клиническим данным, большинство родов начинается с 23:00 до 3:00, наименьшее - с 11:00 до 15:00. Приуроченность родов к ночи можно объяснить активизацией в этот период деятельности задней доли гипофиза и выделением гормона окситоцина, стимулирующего мышцы матки. Гормональные препарты коры надпочечников (глюкокортикоиды) и их синтетические заменители с учетом хронофармакологических принципов рационально применять в утренние часы (?8 ч), когда повышен выброс естественных гормонов, что позволяет получить максимальный фармакологический эффект при применении наименьших доз.

Наряду с тем, что многие заболевания возникают в результате нарушения биологических ритмов, обнаружена определенная ритмичность в появлении симптомов ряда заболеваний. Известно, что у больных эпилепсией наблюдают суточные ритмы судорожных припадков: чаще припадки возникают в 6:00-7:00, в 11:00-12:00 и в 22:00-23:00. У них обнаружены также сезонные ритмы обострения судорог. Так, наиболее часто судороги возникают в весенний период. Известны сезонные колебания фармакокинетических процессов ЛС.

В весенне-летний период в организме человека более чем в 2 раза возрастает ацетилирование сульфаниламидов, которое приводит к выпадению их в виде кристаллов в почках и закупорке мочевых путей. Учет хронофармакологических закономерностей имеет важное значение для практической медицины, так как оптимальное время приема ЛС может в определенной мере повысить и безопасность фармакотерапии. Знание суточных, сезонных и других биоритмов у конкретного пациента дает возможность с помощью меньших, чем обычно, доз лечить то или иное заболевание, значительно повышая клинический эффект при минимальном отрицательном действии.

Например, установлено, что стойкий гипотензивный эффект препарата клонидин при традиционном лечении наступает на 10-е сутки, а при хронотерапии - на 4-е сутки. При этом разовая, суточная и курсовая дозы были почти в 2 раза меньше обычных. Кроме того, частота осложнений у больных, леченных в соответствии с принципами хронофармакологии и хронотерапии, была в 5-6 раз меньше.

Десинхроноз

Десинхронозы - различные расстройства биоритмов организма, заключающиеся в нарушении направленности и степени сдвига того или иного основного показателя колебательного процесса.

* Десинхронозы, как правило, проявляются изменением (увеличением или уменьшением) длительности периода, частоты, амплитуды, акрофазы, батифазы того или иного биоритма.

* Десинхронозы характеризуются рассогласованием ранее синхронизированных внутри или межсистемных ритмов.

* При рассогласовании ритмов организма с ритмами внешней среды формируется внешняя десинхронизация.

* При рассогласовании ритмических процессов внутри организма (на уровне органов, формирующих ту или иную функциональную систему) развивается внутренняя десинхронизация.

Причины десинхронозов

* Космические полеты.

* Трансмеридиональные перелеты.

* Психогенные, биологические, химические и физические факторы, нарушающие цикл сон-бодрствование:

Повторяющиеся переключения дневной работы на вечернюю и ночную работу в течение длительного времени;

Частые изменения геомагнитных влияний, геофизических датчиков времени в течение длительного срока;

Выраженные усиления и изменения колебаний электромагнитных влияний космического пространства на организм;

Избыточное и/или аритмическое действие разных стрессор-ных факторов и др.

Механизмы возникновения десинхронозов

* Рассогласование между жизненными (поведенческими) и временными стереотипами организма и существенно измененными условиями жизни, работы и отдыха.

* Неспособность организма адаптироваться к существенным изменениям электромагнитных влияний Земли и Космоса, другим стрессовым факторам.

Влияние биоритмов на действия лекарственных средств

Суточные ритмы имеют важное значение для физиологических функций. Общеизвестно, что чередование бодрствования и сна сказывается существенным образом на активности нервной системы и эндокринных желез и соответственно на состоянии других органов и систем. В свою очередь это отражается на чувствительности организма к различным веществам. Исследование зависимости фармакологического эффекта от суточного периодизма является одной из основных задач нового направления, названного хронофармакологией. Последняя включает как хронофармакодинамику, так и хронофармакокинетику.

В зависимости от времени суток действие веществ может изменяться не только количественно, но иногда и качественно. В большинстве случаев наиболее выраженный их эффект отмечается в период максимальной активности (у людей - в дневное время, у ночных животных - в темное время суток). Так, у человека болеутоляющее средство морфин более активен в начале второй половины дня, чем ранним утром или ночью. Обнаружены суточные колебания и в продукции эндогенных пептидов с анальгетической активностью (энкефалинов и эндорфинов). При стенокардии нитроглицерин более эффективен утром, чем во второй половине дня.

В зависимости от суточного периодизма существенно меняется и токсичность веществ. Так, в экспериментах на животных в разное время суток летальный эффект фенобарбитала в токсической дозе колеблется от 0 до 100%.

Фармакокинетические параметры также зависят от суточных ритмов. В частности, наибольшее всасывание противогрибкового препарата гризеофульвина у человека происходит примерно в 12 ч дня. В течение суток меняется интенсивность метаболизма веществ (например, гексобарбитала). Существенно изменяются в зависимости от времени суток функция почек и их способность экскретировать фармакологические средства. Для фенамина показано, что у человека особенно большие его количества выделяются почками ранним утром (что, повидимому, связано с колебаниями рН мочи). Препараты лития при введении внутрь выделяются ночью в меньших количествах, чем в дневное время.

Таким образом, фармакодинамика и фармакокинетика веществ зависят от суточного периодизма. К этому следует добавить, что сами лекарственные средства могут влиять на фазы и амплитуду суточного ритма. Следует также учитывать, что результат их взаимодействия с организмом в разное время суток может изменяться при различных патологических состояниях и заболеваниях.

Хотя объем сведений в области хронофармакологии ограничен, значимость этих данных для рационального дозирования препаратов в зависимости от времени их приема не вызывает сомнений. Известно, что для физиологических функций определенное значение имеют также сезонные ритмы, что, очевидно, сказывается и на эффектах лекарственных веществ.

Влияние лекарственных средств на биоритмы

Касаясь общих вопросов влияния лекарственных средств на биологические ритмы, необходимо остановиться на возможности их использования для прогноза последствий фармакологического воздействия. Современная хронобиология признает иерархическую организацию ритмических процессов в сложно устроенных биологических системах. Для надежно сцепленных между собой биоритмов разного периода вполне допустима вероятность их последовательного, каскадного разрушения в ответ на фармакологическую поломку какого-либо звена временной цепи.

Тогда степень устойчивости или, другими словами, фармакологической чувствительности короткопериодного биоритма (например, секундного или минутного диапазона) могла бы быть использована в качестве маркера временной системы в целом. Существует закономерность: чем короче период колебаний, тем легче они реагируют на любое вмешательство. По этой причине подобные сдвиги правомерно использовать в качестве своеобразного индикатора фармакологической чувствительности и более сложной по временной организации биосистемы.

В частности, их можно применить для предсказания устойчивости к лекарственному воздействию отдельных систем и даже организма в целом. Так, в нашей лаборатории было установлено, что вызываемое нейролептиками повышение мышечного тонуса у крыс является нестационарным колебательным процессом. Анализ выявленных колебаний позволяет четко выделить в ней волны с периодом 2--4 и 5--7 минут. Оказалось, что по характеру фармакогенного биоритма отдельные животные существенно отличаются друг от друга. Одни реагируют на нейролептик резкими, скачкообразными колебаниями мышечного тонуса, которые сравнительно быстро исчезают.

Методы хронотерапии

Хронотерапия - раздел хрономедицины, разрабатывающий методы, мероприятия, пути и средства лечения, направленные на ослабление влияния и ликвидацию этиологических и патогенетических факторов заболевания, а также активизацию саногенетических механизмов (т.е. направленное на оптимизацию терапии конкретного заболевания и восстановление полноценного здоровья организма с учетом его биоритмических процессов).

На необходимость учета принципов хронотерапии различных заболеваний указывают многие современные ученые (Н.Л. Асланян, Б.С. Алякринский, Р.М. Заславская, С.И. Степанова, Ф.И. Комаров, И.Е. Оранский, Н.А. Ардаматский, М.Л. Ефимов и др.).

Хлоридно-натриевые ванны при лечении гипертонической болезни оказывают наибольший терапевтический эффект при назначении с 14 до 19 ч дня.

Обезболивающий эффект анальгетиков при зубной боли в 15 ч - самый высокий (в 2-3 раза больший, чем в утреннее время).

Для снятия головной боли в утреннее время необходимо принять наибольшую дозу анальгетика, в то время как в вечернее время достаточно использовать в 2-3 раза меньшую дозу.

Лучшим терапевтическим эффектом при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца обладают йодно-бромные ванны, назначаемые в 13-14 ч. Именно в это время дня у этих больных улучшается кровоснабжение сердца и мозга, а также существенно возрастает резистентность к физической нагрузке.

На фоне различных режимов темнового воздействия на организм больных злокачественными опухолями отмечена нормализация эндокринной системы и повышение (в 1,5-3 раза) эффективности химиолучевой терапии.

Перевод с дневного на ночной режим питания пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки сопровождается ускорением заживление язв путем их рубцевания.

С учетом естественного суточного ритма секреции глюкокортико-идов и наименьшего подавления ими гипоталамо-гипофизарно-адре-наловой системы при приеме их в утреннее время разработаны схемы лечения различных заболеваний, когда суточную дозу экзогенного гормона вводят почти целиком в первую половину дня.

Учитывая суточную динамику изменений физиологических показателей, эффективность лечения бронхиальной астмы удалось повысить в 1,5 раза, хронических пылевых бронхитов - в 2 раза, а гипертонической болезни - в 2,5 раза.

Знание хронофармакологических закономерностей крайне важно не только для выбора лекарственного средства, но и его дозы, пути и времени введения в организм с целью получения наибольшего терапевтического и наименьшего побочного действия.

При энтеральном введении 40 мг фуросемида больным с недостаточностью кровообращения максимальный диурез отмечен при приеме препарата в 9-11 ч, максимальный натрийурез - в 16-18 ч. При назначении фуросемида в 13 ч обнаружены различные нежелательные последствия: избыточное выведение калия с мочой, возникновение сердечных аритмий, ослабление сократительной активности миокарда.

Учитывая, что приступы стенокардии и развитие инфаркта миокарда чаще возникают утром (особенно в первые 2 часа с момента пробуждения), врачи рекомендуют предупредить их возникновение путем назначения на ночь нитратов пролонгированного действия, а утром - нитратов быстрого действия.

Таким образом, изучение биоритмов различных жизнеобеспечивающих систем имеет важное значение для определения характера и степени адаптационных и резервных возможностей организма, наличия и выраженности в нем патологических изменений, а также эффективности проводимой терапии, прогноза течения и исхода заболевания.

Заключение

Эффективность фармакотерапевтического действия лекарственного препарата находится в прямой зависимости от биоритмов человека и, следовательно, от времени его приема.

Хронофармакологический подход позволяет уменьшить суточную и курсовую дозы, повысить эффективность лечения и значительно снизить побочные реакции.

Принципы хронофармакологии не могут быть использованы при оказании скорой помощи больным, при лечении острых, неотложных состояний.

Список литературы

1. Аляутдин Р. Н. Фармакология: учеб. для студентов учреждений сред. проф. Образования / Р. Н. Аляутдин, Н. Г. Преферанский, Н. Г. Преферанская; под ред. Р. Н. Аляутдина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.

2. Вебер В. Р. Клиническая фармакология: (учебное пособие) / - М. : Медицина, 2011.

3. Комаров Ф.И. Хронобиология и хрономедицина / Под ред. Комарова Ф.И., Рапопорта С.И. - 2-е изд. - М.: Триада-Х, 2000.

4. Харкевич Д. А. Фармакология: учебник - 11-е изд., испр. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015.

Размещено на Allbest.ru

...

Подобные документы

Изучение зависимости фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных веществ от времени суток. Циклические изменения активности ферментов и эндогенных биологически активных веществ. Классификация периодов биологических ритмов: циркадианные, инфрадианные.

презентация , добавлен 05.05.2012


Основные задачи фармакологии: создание лекарственных препаратов; изучение механизмов действия лекарственных средств; исследование фармакодинамики и фармакокинетики препаратов в эксперименте и клинической практике. Фармакология синаптотропных средств.

презентация , добавлен 08.04.2013


Общая характеристика микозов. Классификация противогрибковых лекарственных средств. Контроль качества противогрибковых лекарственных средств. Производные имидазола и триазола, полиеновые антибиотики, аллиламины. Механизм действия противогрибковых средств.

курсовая работа , добавлен 14.10.2014


Значение фармакологии для практической медицины, положение среди других медицинских и биологических наук. Основные этапы развития фармакологии. Правила изготовления лекарственных препаратов и методы их контроля. Источники получения лекарственных средств.

реферат , добавлен 06.04.2012


Связь проблем фармацевтической химии с фармакокинетикой и фармакодинамикой. Понятие о биофармацевтических факторах. Способы установления биологической доступности лекарственных средств. Метаболизм и его роль в механизме действия лекарственных веществ.

реферат , добавлен 16.11.2010


Анализ классификации лекарственных средств, группирующихся по принципам терапевтического применения, фармакологического действия, химического строения, нозологического принципа. Системы классификации лекарственных форм по Ю.К. Траппу, В.А. Тихомирову.

контрольная работа , добавлен 05.09.2010


Физические и химические процессы, происходящие при хранении лекарственных средств. Влияние условий получения, степени чистоты и химического состава упаковочного материала на стабильность лекарственных средств. Хранение ЛФ, изготавливаемых в аптеках.

реферат , добавлен 16.11.2010


Определение, история появления и развития фармакологии. Классификация лекарственных средств. Краткая характеристика групп лекарственных средств: формула, получение, действие на организм, виды заболеваний. Перспектива фармакологии и научное исследование.

реферат , добавлен 03.02.2009


Особенности анализа полезности лекарств. Выписка, получение, хранение и учет лекарственных средств, пути и способы их введения в организм. Строгие правила учета некоторых сильнодействующих лекарственных средств. Правила раздачи лекарственных средств.

реферат , добавлен 27.03.2010


Типы молекулярных мишеней для действия лекарственных средств. Влияние оптической изомерии на биологическую активность нестероидных противовоспалительных препаратов. Геометрическая изомерия. Влияние геометрической изомерии на их фармакологическое действие.

Фармакокинетика и фармакодинамика ЛС зависят от вре­мени суток, что связано с периодическими (циклическими) изменениями актив­ности ферментов и других эндогенных БАВ, а также с другими ритмическими процессами в орг-ме. Изучением ритмических процес­сов в живой природе и роли фактора времени в биологических процессах занима­ется хронобиология (от греч. chronos - время). Одним из разделов хронобиологии является хронофармакология, которая изучает периодические изменения активности лекарственных в-в в зависимости от времени введения и влияние ЛС на биологические ритмы.

Биологические ритмы - это периодически повторяющиеся изменения характера и интенсивности биологических процессов. Акрофаза - время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих максимальных значений; батифаза - время, когда исследуемая функция или про­цесс достигает своих минимальных значений; амплитуда - степень отклонения исследуемого показателя в обе стороны от средней; мезор (от лат. Mesos - сред­ний, и первой буквы слова ритм) - это среднесуточный уровень ритма, т.е. сред­нее значение исследуемого показателя в течение суток (рис. 3.2).

Периоды биологических ритмов приурочены к определенному времени, на­пример, циркадианные (околосуточные, от лат. circa - около, dies - день) - с пе­риодом 20-28 ч; околочасовые - с периодом от 3 до 20 ч; инфрадианные - с пе­риодом 28-96 ч; околонедельные - 4-10 сут; околомесячные - 25-35 сут и т.д.

Наиболее изучены циркадианные ритмы биологических процессов орг-ма человека.

В хронофармакологии приняты следующие термины: хронофармакокинетика (хронокинетика), хронестезия и хронергия. Хронофармакокинетика включает ритмические изменения всасыва­ния, распределения, метаболизма и выведения ЛС. Хронестезия - это ритмические изменения чувствительности и реактив­ности орг-ма к ЛС в течение суток. Хронергия - совокупное влияние хронокинетики и хронестезии на вели­чину фармакологического эффекта лекарственного в-ва. Эффект от приме­нения одной и той же дозы в-ва проявляется неодинаково в разное время суток, его сила и продолжительность в одни часы будет больше, а в другие часы суток значительно снижена. Так, нитроглицерин более эффективно устраняет приступ стенокардии утром, чем во второй половине дня. ГКС наи­более активны в 8 ч утра, а морфин в 16 ч. Для некоторых ЛС известны изменения фармакокинетических параметров (всасывания, биотрансформации, выведения) в зависимости от времени суток. Так, противогрибковый препарат гризеофульвин лучше всасы­вается примерно в 12 ч дня, амфетамин в больших количествах экскретируется почками ранним утром. Цель хронотерапии - достижение максимального лечебного эффекта при наи­меньших затратах лекарственного в-ва и, следовательно, уменьшении по­бочных эффектов.

Анксиолитики (транквилизаторы) и седативные средства, классификация, фармакологическая характеристика. Роль студента-медика и врача в профилактике токсикомании. Рецепт на седативное средство в форме настойки.

Психотропными средствами называют в-ва, которые регулируют психическое и эмоциональное состояние человека и применяются при нарушениях психической деятельности. Психотропные средства подразделяются на следующие группы: Антипсихотические средства (нейролептики), Антидепрессанты, Нормотимические средства, Анксиолитические средства (транквилизаторы), Седативные средства, Психостимуляторы, Ноотропные средства

1) нейролептики Типичн.антипсихот.ср-ва : Произв.Фенотиазина: Аминазин (алифатическое пр-е), Трифтазин (пр-е пиперазина). Произв.Тиоксантена: Хлорпрогиксен. Произв.Бутирофенона: Галоперидол, Дроперидол.Атипич.антипсихот.ср-ва : Произв.Бензодиазепина: Клозапин. Произв.Бензамида:Сульпирид. 2)антидепрессанты: Ср-ва, блокирующие нейрональный захват моноаминов: неизбирательного д-я, блокирующие нейрональный захват серотонина и НА(Имизин, амитриптилин), избирательного д-я: - блокирующие нейрональный захват серотонина (флуоксетин), - блокирующие нейрональный захват На (мапротилин). Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО): неизбирательного д-я (ингибиторы МАО-А и МАО-В)(ниаламид, трансамин), избирательного д-я (ингибиторы МАО-А) (Моклобемид). 3)Соли лития. 4) транквилизаторы(анксиолитики) : Агонисты бензодиазепиновых R : Длител.д-я: Феназепам, Диазепам. Сред.прод-ти д-я: Нозепам, Лоразепам, Нитрозепам. Коротк.д-я: Мидазолам. «Дневные»: Мезапам. Агонисты серотонин.R: Буспирон. В-ва разл-го типа д-я: Амизин, Триоксазин. 5)седативные ср-ва: Настойка валерианы,пустырника, Na,K бромид. 6) психостимуляторы Фенилалкиламины Фенамин, Произв.пиперидина Пиридрол, Меридил, Произв.сиднонимина Сиднокарб,Метилксантины Кофеин. 7) ноотропные ср-ва Произв.ГАМК: Пирацетам Амикалон Фенибут ПантогамДругие: Ацефен. 8) аналептики Алкилированные амиды к-т : КордиаминБициклические кетоны : КамфораГлютаримиды: БемегридПрямые стимуляторы дых.центра: Кофеин Этимезол Стрихнин СекурининРефлектор.д-я: Лобилин ЦитидинПрямого и рефлект.д-я: Камфора Кордиамин

Анксиолитические средства (транквилизаторы, от лат. tranquillare - спокойствие, покой) - лекарственные средства, устраняющие чувство страха, тревогу, внутреннюю эмоциональную напряженность. Изначально отчетливые транквилизирующие свойства были открыты у бензодиазепинов. Однако в последствии оказалось, что подобными свойствами обладают препараты, относящиеся к другим фармакологическим группам, например, нейролептикам, β-блокаторам и др. Это обстоятельство послужило причиной того, что всем препаратам, обладающим способностью устранять страх, тревогу, напряжение было дано название анксиолитики или анксиолитические средства (от лат. anxius - тревожный, находящийся в страхе, и lysis - растворение, устранение).

Бензодиазепины оказывают анксиолитическое (транквилизирующее), седативное, снотворное, противосудорожное и миорелаксирующее действие. Мех-м анксиолитического действия бензодиазепинов связан с усилением ГАМКергического торможения в центральной нервной системе. Комплекс ГАМКАрецептор С1~канал содержит модулирующий бензодиазепиновый рецепторный участок (бензодиазепиновый рецептор), стимуляция которого бензодиазепинами вызывает конформационные изменения ГАМКАрецептора, способствующие повышению его чувствительности к ГАМК, и через это - усилению влияния ГАМК на проницаемость мембран нейронов для ионов хлора (чаще открываются хлорные каналы). При этом больше ионов С1~ поступает в клетку, в результате чего возникает гиперполяризация мембраны и тормозится нейрональная активность.

Седативные средства усиливают процессы торможения в ЦНС, применяются, главным образом, при вегетососудистых дистониях и неврозах. Согласно теории нервизма И.П. Павлова, нормальное течение психических процессов обусловлено равновесием между возбудительными и тормозными процессами в ЦНС, а также их достаточной для адекватного реагирования на внешние раздражители лабильностью. При наличии чрезмерных внешних раздражений возможен срыв нервной деятельности, сопровождающийся преобладанием возбудительных процессов в ЦНС. В таких ситуациях показано назначение седативных препаратов. Мех-м д-я седативных средств заключается в усилении тормозных процессов в ЦНС и таким образом в приведении их в соответствие с патологически увеличенными возбудительными процессами. Среди седативных средств выделяют препараты брома и препараты растительного происхождения. Препараты брома представлены солями брома: калия бромидом и натрия бромидом. Препараты обладают умеренным седативным действием, хорошо всасываются из ЖКТ и медленно выводятся из организма (t1/2 равен 1012 дням), в основном почками, но также кишечником, потовыми и молочными железами. Препараты брома применяют при неврастении и других неврозах, повышенной раздражительности. Бромиды при длительном применении кумулируют в организме. Побочные эффекты бромидов, в особенности при длительном применении могут проявляться комплексом пат реакций, называемых бромизмом. Проявлениями бромизма являются общая заторможенность, сонливость, нар-е памяти, кожные высыпания. Препарат может также оказывать раздражающее действие на слизистые оболочки, вызывая понос, кашель, конъюнктивит. Для ускорения выведения бромидов из организма назначают большие количества натрия хлорида (до 10-20 г в сутки) и обильное питье. Более безопасными в применении являются седативные средства растительного происхождения: препараты валерианы лекарственной, пиона, пустырника и др. Они обладают большим терапевтическим действием и практически не вызывают серьезных побочных эффектов.

Rp.: Tincturae Valerianae 30 ml. //D.S. По 20 капель на прием 1 раз в день

УДК 615.03:612.017

ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ И ХРОНОТЕРАПИЯ

В. И. Петров

Волгоградский государственный медицинский университет, кафедра клинической фармакологии

В лекции изложены основные положения хронофармакологии и базовые принципы применения хронотерапии в клинической практике врачей всех спецальностей.

Ключевые слова: хронофармакология, хронотерапия, биоритмы человека.

CHRONOPHARMACOLOGYAND CHRONOTHERAPY

The lecture highlights the main points of chronopharmacology and basic principles of administering chronotherapy in clinical practice of all specialties.

Key words: chronopharmacology, chronotherapy, huma

Хронофармакология - наука, предметом изучения которой является изменчивость фармакодинамических и фармакокинетических показателей лекарственных средств (ЛС) в зависимости от временных факторов его введения (периода суток, месяца, сезона года), а также оценка влияния лекарственных препаратов на биологические ритмы.

Использование полученных знаний для оптимизации лечебного процесса путем увеличения эффективности терапии и уменьшения риска побочных эффектов за счет учитывания временного фактора составляет сущность хронофармакотерапии.

Хронофармакология и хронотерапия сформировались на основе знаний о регуляции биологических ритмов человека, а также новых данных, свидетельствующих о временной зависимости чувствительности организма к внешним, в том числе фармакологическим, воздействиям.

Биологический ритм - это периодическое повторение некоторого события в биологической системе через более или менее регулярные промежутки времени. Биологические ритмы характеризуются периодом, частотой, фазой и амплитудой колебаний.

Амплитуда - размах колебаний между двумя предельными уровнями ритмически изменяющейся величины, то есть степень отклонения исследуемого показателя в обе стороны от среднего значения.

Акрофаза - точка времени в периоде, соответствующая максимальному значению исследуемого показателя.

В зависимости от частоты повторяемости ритмического процесса выделяют:

Микроритмы (период повторения менее 0,5 ч), к которым относятся ритмы электроэнцефалографии (ЭЭГ), электрокардиографии (ЭКГ), дыхательных движений, перистальтики кишечника и т.д.

Мезоритмы (период повторения 0,5 ч - 1 недели): цикл «сон-бодрствование», температура тела, изменение артериального давления (АД), синтез гормонов и т. д.

Макроритмы (период повторения более 1 недели): менструальный цикл, сезонные обострения хронических заболеваний, сезонные эпидемии и т.д.

Более распространенной является следующая классификация биоритмов человека:

Ультрадианные (период меньше суток);

Циркадианные (околосуточные);

Инфрадианные (период больше суток);

Месячные (лунные);

Цирканнуальные (окологодовые, сезонные) биоритмы.

Регуляция циркадианных (суточных) ритмов у человека. В основе временной организации деятельности систем живого организма лежит циркадианная ритмичность, поскольку естественная смена дня и ночи бесспорно является неотъемлемой частью регуляции большинства жизненных процессов.

Главное отличие циркадианных ритмов - исключительная стабильность периода, постоянство фазы. В этом смысле циркадианные ритмы являются по сути биологическими часами. Большинство других биоритмов, напротив, не относятся к биологическим часам, поскольку вариации их периодов соизмеримы с величиной самого периода, вследствие чего фаза оказывается неопределенной.

Выпуск 4 (44). 2012

Важнейшим физическим датчиком времени, влияющим на ритмы живых организмов, является фотопериодичность. Свет является первичным стимулом, инициирующим подстройку циркадианных биологических часов.

Известно, что существует два механизма фотопериодической регуляции биологических ритмов. Первый механизм связан с участием органов зрения, второй - с экстраокулярной циркадианной фоторецепцией. Наличие последней у человека не является достоверно подтвержденной (рис. 1).

Рис. 1. Иерархическая система циркадных осцилляторов

Синхронизация эндогенных циркадианных ритмов со сменой внешнего освещения осуществляется иерархической системой центральных и периферических (вторичных, субординационных) осцилляторов («часов»).

Трансформированный световой импульс с сетчатки глаз попадает в гипоталамус, точнее, в парные суп-рахиазматические ядра (СХЯ), состоящие из порядка 20 тысяч специализированных «нейронов-часов», которые поддерживают эндогенный ритм частоты разрядов и сообща вовлекают остальные функции организма в циркадианную ритмичность.

Среди афферентных проекций СХЯ на первом месте по функциональной значимости стоит ретиногипоталамический тракт, передающий к ядрам основной поток зрительной информации.

Этот путь представлен коллатералями ганглиозных клеток сетчатки, которые на уровне перекреста (хиазмы) отходят от зрительного тракта и направляются преимущественно к вентролатеральной зоне СХЯ.

Его повреждение, как никакого другого афферентного входа в СХЯ, сказывается на динамике циркадианных ритмов. Отсутствие или значительное ослабление ретиногипоталамической импульсации у незрячих лиц изменяет деятельность СХЯ, что объясняет появление отличий биоритмов у лиц с нормальным и утраченным зрением (рис. 2).

Не располагая собственными выходами к исполнительным органам, СХЯ «вынуждены» прибегать к

помощи структур-посредников, которые и сами обладают вполне определенной ритмичностью.

Центральные циркадианные осцилляторы: СХЯ и эпифиз

Расположены в переднем гипоталамусе нейтральнее 3-го желудочка в виде небольших парных образований, лежащих над зрительной хиазмой.

Расположен в Борозде между передними Буграми четверохолмия на границе большого мозга и мозжечка, тесно связан с 3-им желудочком.

Рис. 2 Расположение центральных циркадных осцилляторов

В отношении моторики и эмоционально-мотивационного поведения в качестве таких субординационных образований выступают базальные ганглии и ядра лимбической системы, для эндокринных желез и вегетативных функций - ядра гипоталамуса.

При этом основная задача СХЯ сводится не столько к возбуждению строго определенных колебаний, сколько к согласованию (синхронизации) по частоте и фазе субординационных ритмов между собой и с циклом «свет-темнота».

Грубые нарушения этой синхронизирующей роли в случае функциональной слабости или органической несостоятельности аппарата управления служат возможным источником десинхроноза, вследствие перехода вторичных осцилляторных структур на свой собственный, не согласованный с другими режим работы.

Контакты между подсистемами обеспечиваются не только при участии нервных путей, но и гумо-рально, в том числе посредством эндокринных факторов (мелатонина, глюкокортикоидов, ТФР и др.), однако вклад каждого из них до сих не является точно установленным.

Вторым непременным участником в проведении фотопериодического воздействия является эпифиз (шишковидная железа).

Считается, что основная функция эпифиза состоит в передаче информации о световом режиме в окружающей среде, а также ритмах, генерируемых СХЯ, во внутреннюю среду организма. Реализуется данная функция за счет секреции гормона мелатонина, продуцируемого из аминокислоты триптофана.

Около 80 % циркулирующего в крови мелатонина имеет эпифизарное происхождение. Кроме того, его синтез осуществляется сетчаткой, цилиарным телом глаза, энтерохромафинными клетками слизистой кишечника, лимфоцитами, костным мозгом.

Подавляют ночную секрецию р1-адреноблокато-ры, клонидин,нестероидные противовоспалительные

Выпуск 4 (44). 2012

средства, алкоголь, бензодиазепины, а также физическая нагрузка. Продукция мелатонина повышается при введении препаратов, увеличивающих содержание катехоламинов (ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты).

Исследования последних лет свидетельствуют о возможном участии в регуляции функции эпифиза и других нервных структур, использующих в качестве медиаторов нонапептиды, вазоактивный интестинальный пептид (VIP), cубстанцию P, серотонин и ацетилхолин.

Любые изменения продукции мелатонина, выходящие за рамки нормальных физиологических колебаний, способны привести к рассогласованию как собственно биологических ритмов организма между собой (внутренний десинхроноз), так и к рассогласованию ритмов организма с ритмами окружающей среды (внешний десинхроноз). Ярким примером подобных десинхронозов является ухудшение самочувствия при сменной работе и перелетах через несколько часовых поясов.

Снижение продукции мелатонина отмечается у пожилых людей, при уменьшении в пищевом рационе продуктов, содержащих триптофан, у пациентов, страдающих бессонницей и депрессией, диабетической полинейропатией, ревматоидным артритом, некоторыми онкологическими заболеваниями (рис. 3).

Рис. 3. Плейотропные физиологические эффекты мелатонина

Помимо циркадианного, для мелатонина зарегистрирован сезонный ритм секреции, обусловленный изменением продолжительности светового дня и соответствующей перестройкой эндогенных ритмов организма. Установлено, что интенсивность ночной продукции мелатонина напрямую коррелирует с продолжительностью темного времени суток.

Данная закомерность подтверждает справедливость так называемого правила Ашоффа: с увеличением продолжительности светового дня физиологическая активность возрастает.

У человека в общей сложности изучено более 900 физиологических показателей, обладающих цирка-

Рис. 4. Циркадные ритмы основных физиологических показателей

Супрахиазматические и паравентрикулярные ядра гипоталамуса являются не только ведущими специфическими ритмоводителями, но и главными центрами регуляции адренокортикальной функции. Они являются источником кортиколиберина, ритм секреции которого задает темп деятельности всей гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы.

Ночью, за несколько часов до пробуждения, она активизируется в виде последовательного, каскадного усиления выработки рилизинг-гормонов гипоталамуса, а затем и тропных гормонов гипофиза.

Выработка АКТГ аденогипофизом, совпадая по времени с деятельностью гипоталамических ядер, имеет акрофазу циркадианного ритма активности в 6-8 часов, сдвинутую на несколько часов раньше по отношению к пику плазменной концентрации кортикостероидов.

Циркадианные изменения глюкокортикоидной функции надпочечников тесно связаны с циклом сонбодрствование, фотопериодизмом, пищевым режимом, но не зависят от пола человека, фаз сна и положения тела.

Максимум образования глюкокортикоидов надпочечниками происходит в ранние утренние часы (с 5 до 9 ч) с последующим прогрессивным спадом на протяжении дня. Иногда появляется второй пик, следующий за дневным приемом пищи, отмечается в 13-16 часов и исчезает при голодании.

Среднесуточный уровень кортизола повышается на 20-50 % между 20 и 80 годами жизни, преимущественно за счет повышения минимального уровня гормона в вечерние часы, что приводит к снижению амплитуды циркадианного ритма кортизола и может являться одной из причин нарушений сна у пожилых людей.

Разработка лекарственных препаратов, способных к нормализации патологически измененных биологических ритмов - перспективное направление фармакологии ХХ! века (рис. 5).

дианной ритмичностью (рис. 4).

Выпуск 4 (44). 2012 == = 5

Рис. 5. Принципы хронофармакологии и хронотерапии

В концепции хронофармакологии (Р М. Заславская, 2000) выделяют 2 категории факторов. К первой относятся внешнесредовые факторы, включающие синхронизирующие факторы и хронометрию времени применения веществ (или приема пищи).

Хронокинетика-учет фактора времени в фармакокинетике препаратов.

Хронестезия - ритмические изменения чувствительности к лекарственным препаратам (рис. 6).

Рис. 6. Концепция хронофармакологии

Хронестезия может определяться временными колебаниями чувствительности к лекарственным препаратам на молекулярно-генетическом, клеточном, тканевом, организменном уровнях.

Выраженность хронестезии зависит от различных эндогенных и экзогенных факторов. Все они в конечном счете меняют плотность либо активность рецепторов, специфически связывающих ЛС.

Среди эндогенных факторов наиболее значимыми представляются ритмические изменения интенсивности внутриклеточного метаболизма (изменения содержания макроэргических соединений, цАМФ, темпов синтеза белка), колебания нервного и гормонального контроля за состоянием рассматриваемого органа-мишени.

Хронофармакокинетика. Влияние циркадианных ритмов на фармакокинетику, в первую очередь опосредованное через гормональные системы организма, связано с влиянием на всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственных препаратов.

В течение суток изменяются:

Интенсивность всасывание лекарственных препаратов в тонком кишечнике*;

PH желудочного сока (которая могут быть обусловлена как естественным околосуточными колебаниями секреции, так и ритмом приема пищи);

Связывающая способность белков крови;

Активность ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества**;

Интенсивность почечного и печеночного кровотока.

К примеру, установлен суточный ритм метаболизма пропранолола, определяемого в большей степени скоростью печеночного кровотока, с максимальным значением к 16-19 часам.

Методы хронотерапии. Хронотерапия базируется на результатах исследований в области трех смежных дисциплин-хронофизиологии, хронофармакологии и хронопатологии, изучающей временную динамику патологического процесса.

Хронотерапия включает следующие основные методологические приемы:

Превентивные,

Имитационные,

Метод «навязывания ритма».

Превентивные методы хронотерапии базируются

на положении, что максимальная эффективность лекарственных препаратов и минимум их отрицательного влияния совпадают с акрофазой исследуемой физиологической функции.

Данное утверждение основывается на математическом законе: «Любая функция может быть максимально изменена в период наибольшего отклонения от средних величин».

Оптимизация времени введения лекарств основывается преимущественно на расчете времени, необходимом для создания максимальной концентрации препарата в крови ко времени развития определенного события.

Известно несколько методических подходов к разработке превентивных схем хронотерапии, основанных на:

*Зависящей в том числе от степени липофильности соединений - более липофильные вещества лучше всасываются в утренние часы.

**Циркадианные колебания зарегистрированы для активности ферментов как первой (цитохрома P450), так и второй фаз (например, глюкуронилтрансферазы) метаболизма ЛС.

Выпуск 4 (44). 2012

Результатах хронофармакологических исследований отдельных препаратов;

Выявлении повторяющихся процессов внешней среды, играющих определенную роль в формировании патологического процесса;

Мониторировании определенной функции в норме и ее изменений при патологии, определении околосуточного временного интервала, когда обострение заболевания является наиболее вероятным.

Частое наступление инфаркта миокарда в утренние часы может быть частично объяснено циркадианным ритмом фибринолитической активности (в частности изменением содержания ингибитора активатора плазминогена-1) (рис. 7).

Рис. 7. Циркадный характер обострения различных заболеваний

В связи с этим (а также в связи с увеличением вязкости крови) в утренние часы можно наблюдать сниженные эффективность антиагрегантов и фибринолити-ков в утренние часы.

В отношении мигрени: шутка «принимайте лекарство за 15 минут до начала головной боли» уже не кажется такой бессмысленной...

В норме изменение артериального давления у человека подвержено циркадианным ритмам. В ночные часы снижается активность симпатоадренало-вой системы, что обуславливает уменьшение периферического сопротивления сосудов и сердечного выброса.

Наибольшее снижение артериального давления наблюдается примерно в 3 ч, затем к 6-7 часам утра артериальное давление постепенно повышается.

До 70 % пациентов с артериальной гипертензией также имеют циркадные ритмы изменения артериального давления, которые хорошо обнаруживаются при его суточном мониторировании.

Однако у больных гипертонической болезнью происходит смещение нормальных циркадных ритмов, из-за чего наиболее часто подъем артериального давле-

ния (вплоть до развития гипертонического криз) наблюдается в 16-24 часов.

Поэтому с позиции хронопатологии, более эффективной считается превентивная схема хронотерапии артериальной гипертензии, когда тот или иной гипотензивный препарат назначается до наступления акрофа-зы артериального давления.

Для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы был также предложен метод совпадения акрофаз (времени максимального значения показателей - АД и ЧСС).

Предполагается, что совпадение акрофаз АД и ЧСС может служить дополнительнымм аргументом в пользу назначения бета-адреноблокаторов, а несовпадение акрофаз является поводом для назначения других антигипертензивных препаратов, в частности, ингибиторов АПФ.

Превентивный метод хронотерапии в клинической практике:

Отказ от приема нитратов ночью, когда риск приступов стенокардии минимален, для уменьшения вероятности развития толерантности;

Прием аспирина утром, когда вязкость крови повышена, для усиления антиагрегантного эффекта;

Вторичный превентивный прием р1-адренобло-каторов, эффект которых максимален в утренние часы;

Новые лекарственные формы верапамила, созданные для контроля АД и ЧСС, принимаемые на ночь, около 22 часов;

Пролонгированные таблетированные формы тео-филлина, назначаемые в вечерние часы для предупреждения ночных приступов бронхиальной астмы.

Прием статинов* в утренние часы, когда синтез холестерина печенью наиболее интенсивен;

Однократный прием антагонистов Н2-рецепторов гистамина в вечерние часы, прием ингибиторов протонной помпы в утренние часы;

Лекарственные формы токолитиков с программируемым во времени высвобождением для предотвращения преждевременных родов;

Разработка методов повышения эффективности** и снижения токсичности противоопухолевой химиотерапии на основании данных о циркадианном изменении чувствительности клеток к цитостатическим препаратам в зависимости от пролиферативной активности и фазы клеточного цикла*

Второй способ использования лекарственных препаратов по принципам хронотерапии основывается на уже установленных закономерностях изменений концентрации определенных веществ в крови и тканях в соответствии с характерных для здорового индивидуума биоритмом.

*Относится к ловастатину и симвастатину (но не к атор-вастатину!).

"Терапевтический индекс изменяется в течение суток (в частности, для противоопухолевых препаратов). Направление, называемое хроноонкология.

Выпуск 4 (44). 2012

ШоетарСз [ЩсшПГКЩ

В этой связи этот способ обозначается как имитационный метод хронотерапии. Он успешно используется при заместительной гормональной терапии, в частности, назначении в утренние часы метилпреднизоло-на, тестостерона.

Третий метод хронотерапии основан на использовании лекарственных и нелекарственных воздействий для навязывания организму больного определенных ритмов, приближающихся к нормальным ритмам здоровых людей.

Этот метод является не только способом оптимизации введения препарата, но и принципиально новой формой лечения, способом нормализации нарушенных функций биосистем воздействиями, применяемыми с учетом закономерностей их временной организации. Метод лежит в основе пульс-терапии (введение через определенные интервалы времени высоких доз глюкокортикоидов, цитостатиков).

2. Хронофизиология, хронофармаология и хронотерапия: Монография / Н. А. Агаджанян, В. И. Петров, И. В. Радыш, С. И. Краюшин. - Волгоград: Издательство ВолгГМУ, 2005. - 336 с.

Контактная информация

Петров Владимир Иванович - заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ, академик РАМН, д. м. н., профессор, зав. кафедрой клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУВ, клинической аллергологии ФУВ, восстановительной терапии и курортологии ФУВ, ректор ВолгГМУ, e-mail: [email protected]

Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных
веществ зависят от времени суток, что связано с
периодическими (циклическими) изменениями
активности ферментов и других эндогенных биологически
активных веществ, а также с другими ритмическими
процессами в организме. Изучением ритмических
процессов в живой природе и роли фактора времени в
биологических процессах занимается хронобиология (от
греч. chronos - время) - относительно новое
направление в биологии, сформировавшееся в 60е годы
прошлого столетия. Одним из разделов хронобиологии
является хронофармакология, которая изучает
периодические изменения активности лекарственных
веществ в зависимости от времени введения и влияние
лекарственных веществ на биологические ритмы.

Биологические ритмы - это периодически
повторяющиеся изменения характера и
интенсивности биологических процессов.
Акрофаза время, когда исследуемая функция или
процесс достигает своих максимальных
значений; батифаза время, когда исследуемая
функция или процесс достигает своих
минимальных значений; амплитуда степень
отклонения исследуемого показателя в обе
стороны от средней; мезор (от лат. Mesos -
средний, и первой буквы слова ритм) - это
среднесуточный уровень ритма, т.е. среднее
значение исследуемого показателя в течение
суток.

Периоды биологических ритмов приурочены к
определенному времени, например, циркадианные
(околосуточные, от лат. circa около, dies день) с периодом
20-28 ч; околочасовые с периодом от 3 до 20 ч;
инфрадианные с периодом 28-96 ч; околонедельные - 410 сут; околомесячные 25-35 сут и т.д.
Наиболее изучены циркадианные ритмы биологических
процессов организма человека.
В хронофармакологии приняты следующие термины:
хронофармакокинетика (хронокинетика), хронестезия и
хронергия.
Хронофармакокинетика включает ритмические изменения
всасывания, распределения, метаболизма и выведения
лекарственных веществ.
Хронестезия - это ритмические изменения
чувствительности и реактивности организма к
лекарственному веществу в течение суток.

Хронофармакология - область фармакологии, изучающая взаимоотношения зависимых от времени биологических процессов (биоритмов) и эффекто

Хронофармакология - область фармакологии, изучающая
взаимоотношения зависимых от времени биологических процессов
(биоритмов) и эффектов лекарственных средств.
Основными задачами Х. являются изучение влияния различных
биоритмов на выраженность фармакологических эффектов и
оценка влияния лекарств на ритмические колебания функций
организма. Разработка первой из указанных проблем позволила
доказать, что колебания во времени разных физиологических
процессов неизбежно обусловливает и нестационарный,
периодический характер действия лекарственных средств. В связи
с этим особое значение приобретает понимание зависимости
эффекта лекарств от биологических ритмов - околосуточных
(циркадианных), месячных, сезонных. Установлено, в частности,
что в зависимости от времени суток существенно колеблется
активность препаратов с разными фармакологическими
свойствами, например снотворных средств и нейролептиков,
антигистаминных, противоопухолевых, гормональных препаратов
и т.д. Это позволило рекомендовать оптимальные схемы
применения ряда лекарств с изменением их дозы в разное время
суток.

В основе временных колебаний эффекта лекарств
могут лежать два основных механизма. Во-первых,
возможно периодическое изменение
фармакологической чувствительности органовмишеней (хронестезия), что зависит от колебаний
реактивности и числа клеточных рецепторов, а также
нервного и гормонального контроля за состоянием
органов. Во-вторых, определенную временную
динамику, заметно модифицирующую
фармакологический ответ, могут иметь практически
все параметры фармакокинетики лекарственных
средств (хронокинетика),
т.к. процессы усвоения, транспорта,
биотрансформации и выведения лекарств у человека и
животных подвержены изменениям во времени.

Хрономедицина – это новый подход к медицине,
основанный на использовании фактора времени. Для
медицины очень важно понятие нормы. Врач должен четко
отграничить норму от патологии. «Нормы» должны не
только для людей разного пола, возраста, телосложения, но
и для разного времени суток, года, биоритмического типа и
т. п.
Американский хронобиолог Ф. Халберг предложил
называть колебания нормальных величин во времени
хронодесмами. На рисунке видно отличие хронодесма от
традиционного представления нормы, а также
преимущество такого подхода в определении нормальных
величин. Так, показатель может находиться в пределах
нормы, но быть ошибочно оценен выше (случай А) или
ниже нормы (случай Б), и, наоборот, он может ошибочно
рассматриваться как нормальный, но на самом деле быть
ниже (случай В) или выше нормы (случай Б.

10.

В настоящее время исследователи работают над
созданием таких хронодесмов. Сейчас мы многое
знаем о здоровом и больном человеке до полудня
(время взятия анализов), немного – в ночное время и
чрезвычайно мало о том, что происходит в оставшиеся
часы суток, а также о роли дня недели, сезонов года и
т. п.
Благодаря использованию хронодесмов станет
реальной хронодиагностика – ее широкое внедрение
во врачебную практику подразумевает точное знание
колебаний нормальных величин во времени.
Как образно заметил известный российский педиатр
акад. АМН РФ В. А. Таболин, физиологические
показатели одного и того же человека, снятые в
полдень и глубокой ночью, различаются в такой же
степени, как могут различаться показатели физически
развитого атлета и малого ребенка.

11.

12.

Десинхроноз – (de-syn-chronos - chronos
– время, sinchronus – одновременный)
комплекс болезненных расстройств,
возникающих при сдвиге часового пояса
на 3 часа и более, проявляющихся чаще
всего расстройством сна, снижением
работоспособности, ухудшением течения
основного заболевания. Наиболее
выраженные изменения возникают при
перемещении с запада на восток, когда
происходит инверсия привычного хода
суточного времени.

13. Десинхроноз бывает внутренним и внешним

Внутренний десинхроноз характеризуется
рассогласованием биоритмов внутри
организма. Примерами подобного
десинхроноза может служить изменение
ритма питания по отношению к обмену
веществ или рассогласование ритмов сна и
бодрствования, приводящее к
раздражительности, бессоннице и плохому
самочувствию.

14.

раздражительности и повышенной утомляемости.
Внешний десинхроноз возникает при
рассогласовании внутренних биоритмов и условий
среды, что, к примеру, происходит при
трансконтинентальных перелетах,
сопровождающихся сменой часового пояса.
Обычно о появлении рассогласования и
перестройки биоритмов судят по объективным
показателям – изменению артериального давления,
нарушению сна, плохому аппетиту – и
субъективным ощущениям Хронобиологи
десинхронизацию биоритмов считают сигналом
бедствия: по их мнению, любое заболевание
является нарушением той или иной функции
организма и изменения ее суточной ритмичности.

15.

К слову, весьма мощным десинхронизатором
является алкоголь.
Правда, судя по данным российских
исследователей, в малых дозах алкогольные
напитки практически безвредны, поскольку не
вызывают серьезных сдвигов в биоритмах
организма. Другое дело – большие дозы.
Особенно «принятые» утром и днем. Или, что
еще опаснее, систематическое употребление
алкоголя, ведущее к развитию тотального и
хронического десинхроноза, который помимо
всего прочего ухудшает еще и общий фон
имеющихся негативных изменений в
организме.

16.

Что касается средних доз, то их прием
вызывает кратковременное (длящееся около
трех часов) повышение активности, улучшение
настроения и самочувствия. Затем наступает
резкий спад, который ощущается в течение
двух суток. И только на третьи сутки
восстанавливаются суточные ритмы
физической работоспособности и функции
эндокринной системы. Да и то только в
молодости и зрелости – у пожилых людей
восстановление суточных ритмов происходит
гораздо дольше.

17.

Хронотерапия (в переводе - лечение временем) - раздел
медицины, изучающий влияние временных циклов на организм
человека.
Человек является частью природы, и его внутренние
биологические циклы имеют тесную связь с циклами
окружающей среды. Смены времён года, дня и ночи и т.д. - всё
это оказывает влияние на организм. К сожалению, зачастую,
особенно это характерно для современной городской жизни, люди
живут в дисгармонии с естественными временными циклами.
Конечно, у нашего организма огромный адаптационный
потенциал, но постоянное игнорирование рекомендаций
по правильному режиму работы и отдыха, в конечном счёте,
подтачивает и его, приводит к различным заболеваниям.
Все внутренние процессы имеют чёткое распределение
активности в течение суток. Например, в дневное время суток
организм ориентирован на растрату энергии, а в ночное - на её
аккумуляцию, освобождение организма от шлаков. Активность
в ночное время ведёт к зашлакованности (организм не успевает
избавлять от вредных веществ), и как следствие, быстрому износу
всех органов и систем.

18.

Традиционная китайская медицина уделяет пристальное
внимание учёту фактора временных циклов, при назначении
лечения больному. Восточные медики считают, каждый
внутренний орган имеет свою фазу активности
и пассивности в зависимости от сезона года. Когда
состояние активно - энергетическая система органа
открыта, из-за чего высока вероятность обострения
заболеваний. Во время пассивности - система закрыта
и вероятность обострения незначительна. В зависимости
от фазы, характерной для данного времени года,
подбирается определённый тип воздействия посредством
лечения, профилактики или отдыха. Например, во время
максимальной активности рекомендуется проводить
лечащее воздействие, чтобы добиться устойчивой ремиссии.
Когда система перейдёт в фазу пониженной активности,
рекомендуется отказаться от лечения и сосредоточиться
на профилактических процедурах, чтобы закрепить
положительные результаты. Завершается цикл -
отдыхом- отсутствие воздействия на орган, в период его
энергетической закрытости.

19.

Хронотерапия ещё очень молодая наука, но активная
работа исследователей уже сейчас позволила
совершить ряд интересных открытий в данной
области. Например, доказано, что в организме
у каждого человека есть своя индивидуальная минута.
У здорового человека - она равна 60 секундам,
у больного - она сокращается на 10–20 секунд. Это
можно интерпретировать как сокращение жизненной
энергии, уменьшение оставшегося времени жизни. Так
у людей, находящихся на грани смерти
индивидуальная минута равна нескольким секундам.
Внешне сокращение личного времени проявляется
через повышение температуры тела, учащение
дыхания и пульса.

20.

Наряду с теоретическими исследованиями
у хронотерапии на сегодняшний день уже есть
значимые практические результаты. Это направление
переживает пик развития в таких странах как США,
Германия, Англия и др. В последние годы особые
прорывы наблюдаются в онкологии, ревматологии,
хирургии. Большой эффект даёт хронотерапия при
лечении различных хронических заболеваний, причём
в тех случаях, когда традиционные лекарственные
методики не способны побороть болезнь.
Удивительно, но препараты, которые были ранее
признаны неэффективными, показывают хорошие
результаты при использовании хронотерапии.
Например, американский врач Девид Хо таким образом
добился излечения 7 больных СПИДом из 10,
участвовавших в исследовании.

21.

Методика хронотерапии заключается в том, что
лекарства нужно принимать в определённое время,
связанное с биоритмом того органа, на который
оказывается лечебное воздействие. Например, люди
больные сердцем хуже всего чувствуют себя утром,
сразу после пробуждения. В этот период времени риск
наиболее велик. Сейчас есть специальные лекарства
с отсроченным действием- они покрыты специальной
медленно растворимой оболочкой. Благодаря этому
больной может принять таблетку перед сном,
а действовать она начнёт через несколько часов - к
утру. При лечении рака необходимо принимать
аппараты в такое время, чтобы они максимально
сильно действовали в ночные часы, когда происходит
активизация опухолевых клеток. При этом здоровые
клетки меньше попадают под действие лекарств -
снижаются побочные явления химиотерапии, такие как
тошнота, лейкопения и другие.

22.

Хронотерапия бывает двух видов -
групповая и индивидуальная.
В первом случае время приёма лекарств
подбирают для группы больных, исходя
из специфики биоритмов при
их заболевании. Но есть болезни, когда
характер сбоя биоритмов для каждого
пациента индивидуален- тогда
оптимально применение второго вида
хронотерапии.

23.

Благодаря своей эффективности хронотерапия
приобретает всё больше сторонников среди
врачей и пациентов. Активные
исследовательские программы дают надежду,
что в ближайшее десятилетие наука
существенно продвинется в понимании
механизмов биоритмов и разработает новые
результативные методики лечения.

Еще раз о биоритмах. Хронофармакология. Можно ли повысить эффективность лечения, уменьшив втрое суточную дозу препарата? Рекомендации по применению лекарств с позиций хронофармакологии.

В наш богатый недомоганиями век, наверное, будет не лишним узнать, как наиболее эффективно использовать лекарственные средства.

Рассматривая модели клетки и человека, мы говорили о биоритмах – внутренних “биологических часах”, заложенных в любом живом организме, от одноклеточных водорослей до человека. Уже установлены более 300 физиологических функций человеческого организма, подверженных суточным колебаниям: артериальное давление, частота пульса, температура тела, концентрация гормонов в крови и множество других.

Например, уровень глюкокортикоидов в организме тесно связан с гормоносинтезирующей активностью надпочечников. Установлено три фазы такой активности в течение суток: пониженная между 0 и 3-6 ч, высокая – в 7-9 ч и умеренная – между 12-15 и 18 ч. Соответствующим образом изменяется и концентрация кортикостероидных гормонов в крови, достигая своего пика в 8-11 ч.

Но оказалось, что в зависимости от времени суток может изменяться и действие веществ, причем не только количественно, но иногда и качественно. В большинстве случаев наиболее выраженный эффект лекарств отмечается в период максимальной активности (у людей – в дневное время, у ночных животных – в темное время суток). В течение суток существенно меняется чувствительность организма к негативному действию препарата, а, следовательно, и токсичность веществ. В экспериментах на животных в разное время суток летальный эффект фенобарбитала в токсической дозе колеблется от 0 до 100%.

Выяснилось, что скорость всасывания и выведения лекарственных веществ также варьирует в течение суток. Так родилась хронофармакология – новое направление фармакологии, связывающее зависимость уровня физиологических функций от времени суток или других периодических колебаний состояния организма с эффективностью действия лекарственных средств. Основателем хронофармакологии является российский ученый профессор Р.М. Заславская. Она доказала, что прием лекарств должен происходить не по примитивной схеме “по 1 таблетке 3 раза в день”, а в те моменты, когда организм наиболее чувствителен к действию препарата . При этом дозы лекарств можно уменьшить в несколько раз, резко уменьшая риск побочных действий при более выраженной эффективности действия.

Лечение многих заболеваний должно строиться с учетом биологических ритмов. Когда препарат назначается на протяжении суток в разных дозах (в зависимости от фаз биоритмов), удается получить желаемый лечебный эффект практически без риска развития побочных эффектов. Эффективность рассчитанной по часам фармакотерапии особенно наглядна в таких областях как лечение астмы, повышенного артериального давления, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Медики считают, что любой из нас может измерить суточный профиль своего артериального давления. Для этого нужно внимательно, через каждый час или через два, измерять давление и записывать показания. Следует посвятить такому исследованию несколько дней. Именно так можно узнать, в какие часы давление поднимается максимально – это и есть индивидуальный пик гипертензии. Зная особенности своих биологических часов, свои “пики” и “спады” в болезни, можно уменьшить расходы на лекарства и сделать сами препараты более эффективными.

В идеале каждое лекарство должно иметь свое “расписание” в соответствии с биологическими ритмами человека, и в этом направлении ведутся исследования. Сейчас уже накоплены интересные с позиций хронофармакологии сведения. Вот, скажем, Аспирин . Его антиагрегационное действие общеизвестно, но известно и то, что он способен вызывать внутренние желудочные кровотечения. Этот риск уменьшается на 40%, если принимать аспирин во второй, а не в первой половине дня. Болеутоляющее средство Морфин более активен в середине дня или начале второй половины дня. При стенокардии нитроглицерин более эффективен утром, чем во второй половине дня. Наиболее выраженный мочегонный эффект Фуросемида наблюдается при приеме его в 10 ч, максимальное выведение с мочой калия – при приеме в 17 ч, натрия – в 13 ч. Гипогликемический эффект от введения инсулина больше всего выражен в 8-13 ч. Анализ суточного ритма содержания в организме гистамина – важнейшего медиатора аллергических реакций – показал, что наибольшая его концентрация отмечается в 21-24 ч. Этим объясняется повышенная частота аллергических проявлений именно в вечернее время. По этой же причине антигистаминные препараты рекомендуется принимать в вечерние часы.

Назначение препаратов для лечения заболеваний пищеварительного тракта приурочивают к приемам пищи. Зарубежные фирмы уже выпускают лекарственные средства с пометкой на упаковке “до завтрака”, “до обеда”, “перед сном”. Они не только играют роль напоминания, но и позволяют дать разную дозировку действующего вещества для определенного отрезка времени.

Уже традиционным становится применение различных гормонов по схемам, учитывающим биоритмы пациента – гормональные препараты принимают в те часы, когда потребность организма в них максимальна. Помните пример с гормональной активностью надпочечников и зависящим от нее уровнем глюкокортикоидов в крови? Так вот, имитируя естественный ритм выделения этих гормонов, препараты кортикостероидов вводят в 7-8 ч. Если доза препарата велика, ее делят на два приема (большая часть в 7-8 ч, меньшая – в 12 ч) или на три приема (60% суточной дозы, например, преднизолона вводят в 7 ч, 30% – в 10 ч и 10% – в 13 ч). Контрацептивные препараты рекомендуют принимать в вечерние часы. Такая же ситуация складывается и в отношении многих других лекарств.

В результате хронобиологических исследований намечены практические рекомендации по лечению стоматологических заболеваний. Анализ суточных колебаний чувствительности зубов к болевым и холодовым раздражителям свидетельствует о целесообразности проведения любых стоматологических процедур в утреннее время.

По данным исследований, лучевая терапия опухолей полости рта, проведенная на пике температуры пораженной ткани, привела к двукратному увеличению выживаемости пациентов (оценка проводилась через 2 года после лечения) по сравнению с обычным методом, не учитывающим биоритмы опухолевой ткани. При запущенных неоперабельных опухолях яичников проведение химиотерапии с учетом времени суток способствовало повышению выживаемости больных (оценка через 5 лет) в 4 раза.

Наибольшего эффекта в понижении артериального давления у больных с гипертензией хвойные и солевые ванны достигают при назначении во второй половине дня – с 14 до 19 ч. Йодобромные ванны, назначенные пациентам с ишемической болезнью сердца, дают максимальный терапевтический эффект в 13-14 ч.

Кстати, влияние биоритмов распространяется не только на медикаментозную терапию. Если принимать пищу общей калорийностью 2000 ккал только по утрам, то наблюдается снижение массы тела. Если ту же пищу принимают в вечерние часы, масса тела увеличивается.

Так что в следующем столетии на рецептах врачи, наверное, будут писать не количество таблеток или капсул, которые следует принимать в течение дня, а точное время их приема.

Литература

1. Краткая медицинская энциклопедия: В 3-х томах. / Гл. ред. Б.В. Петровский. – 2-е изд. – М.: Советская энциклопедия. – 1989.
2. Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. – 6-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. – 664 с.
3. Хронобиология и хрономедицина / Под ред. Комарова Ф.И., Рапопорта С.И. – 2-е изд. – М.: Триада-Х, 2000. – 488 с.