"RESUMEN Infección cerebral por el virus JC A. K. Bag, J. K. Cur, RESUMEN: Dado que la infección cerebral por el virus JC fue descrita por primera vez por P. R. Chapman, en..."

infección cerebral por el virus JC

RESUMEN: Dado que la infección cerebral con el virus JC ha sido

descrito por primera vez, en epidemiología, patogenia, síntomas y datos

El radiodiagnóstico ha sufrido cambios significativos. Más frecuente

manifestación de infección - multifocal progresiva

leucoencefalopatía (LMP). Recientemente se han descrito otras manifestaciones -

Encefalopatía inducida por el virus JC (JC-E), neuropatía granular

células cerebelosas (JC-NCS) y meningitis (JC-M). Aunque el principal factor predisponente para la reactivación viral es el SIDA, los signos de infección cerebral por reactivación viral son cada vez más comunes en ausencia de infección por VIH, incluso en el contexto de enfermedades reumáticas, hematológicas y oncológicas; con terapia de anticuerpos monoclonales; en receptores después del trasplante; con inmunodeficiencias primarias; ya veces incluso en ausencia de inmunodeficiencia. Los pacientes con LMP con VIH que reciben terapia antirretroviral pueden desarrollar IRIS después de la reconstitución inmunitaria. Este síndrome puede tener consecuencias muy graves y debe ser diagnosticado lo antes posible. El diagnóstico por radiación juega un papel clave en el diagnóstico de infección, la evaluación de la efectividad del tratamiento, en el seguimiento de la progresión de la enfermedad y el pronóstico. Este artículo es una revisión de los puntos de vista modernos sobre la epidemiología, la patogenia, el cuadro clínico y todos los aspectos del diagnóstico radiológico en la infección cerebral por el virus JC.

ABREVIATURAS: HAART = terapia antirretroviral altamente activa; VIH = virus de la inmunodeficiencia humana; vLMP = LMP inflamatoria; IRIS = síndrome inflamatorio de reconstitución inmune; MDI = coeficiente de difusión medido;

LMPc = LMP clásica; CPT = coeficiente de transferencia de magnetización; Cr = creatina; NAA = N-acetilaspartato; NISVI = neuro-IRIS; LMP = leucoencefalopatía multifocal progresiva; PML-IRIS = LMP asociada con IRIS; PCR = reacción en cadena de la polimerasa; EM = esclerosis múltiple; LES = lupus eritematoso sistémico; LCR - líquido cefalorraquídeo; SNC = sistema nervioso central;

FLAIR = técnica FLAIR (que proporciona supresión de agua gratuita); JC-M = meningitis JC; JC-NCV = neuropatía de células granulares del cerebelo causada por el virus JC; JC-E = encefalopatía JC.

El virus JC, que pertenece a la familia de los poliomavirus, se aisló por primera vez en 1971 del cerebro de un paciente con enfermedad de Hodgkin1, aunque la propia enfermedad fue descrita por Astrom et al en 19582. La encefalopatía desmielinizante causada por el virus se denominó más tarde leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Hasta la década de 1980 La LMP se ha considerado una infección oportunista extremadamente rara. La pandemia del VIH ha creado una nueva cohorte de pacientes inmunocomprometidos y la prevalencia de la LMP se ha disparado. Actualmente, la inmunodeficiencia inducida por el VIH es el factor predisponente más común para la infección clínica por el virus JC. El aumento en la prevalencia de LMP debido a la infección por VIH ha impulsado una investigación intensiva sobre la infección por el virus JC, lo que ha mejorado nuestra comprensión de la epidemiología cambiante y el espectro en constante expansión de sus manifestaciones patológicas. Ahora también se sabe que la imagen de imagen de la enfermedad en la imagen es más diversa y compleja de lo que se pensaba anteriormente, y que los últimos tratamientos para el VIH y la leucoencefalopatía multifocal progresiva están teniendo un impacto significativo en ella. Departamento de Radiología, Departamento de Neurorradiología, Universidad de Alabama en Centro Médico de Birmingham, Birmingham, Alabama.

Correspondencia dirigida por Asim K. Bag, MD, Department of Neuroradiology, Division of Radiology, University of Alabama Birmingham Medical Center, 619 19th St S, WP-150, Birmingham, AL-35249-6830; correo electrónico: [correo electrónico protegido] Indica acceso gratuito al artículo para todos en www.ajnr.org DOI 10.3174/ajnr.A2035 impacto. Este artículo proporciona una descripción general de las manifestaciones de la infección por el virus JC, incluida la leucoencefalopatía multifocal progresiva, centrándose en la creciente diversidad de patrones de imágenes.

Epidemiología: grupos de riesgo Ahora ha quedado claro que el concepto de LMP ya no se corresponde con su definición. La infección por el virus JC ya no es una infección oportunista asociada únicamente con la infección por VIH y las enfermedades linfoproliferativas. Aunque aproximadamente el 80% de los casos de LMP se deben al VIH, es cada vez más frecuente en ausencia de infección por el VIH3.

El virus JC es un patógeno muy común; tanto la transmisión aérea como la alimentaria a través del consumo de agua contaminada por el virus4,5 se han propuesto como las principales vías de transmisión. Lo más probable es que la infección primaria sea asintomática; El 85 % de los adultos tienen anticuerpos contra el virus, lo que indica una exposición previa y posiblemente una infección latente6. Por lo general, se requiere una deficiencia severa de inmunidad celular (linfocitos T)6 para la reactivación del virus. La supresión de la inmunidad celular en la infección por VIH es la causa más común de reactivación del virus JC: aproximadamente el 80 % de los pacientes con LMP están infectados por VIH. Las causas menos frecuentes de LMP son las hemoblastosis (13 %), el trasplante de órganos internos (5 %) y las enfermedades autoinmunes para las que se prescriben inmunomoduladores (3 %)6.

La descripción epidemiológica de la infección por el virus JC se basa en la LMP, ya que es la manifestación más común de infección.

LMP por infección por VIH Actualmente, la inmunodeficiencia causada por la infección por VIH-1/SIDA es la condición más común que provoca la reactivación del virus JC y el desarrollo de LMP. Hay pocos informes de LMP asociada con la infección por VIH-27,8, lo que puede deberse a diferencias en la prevalencia regional del VIH-2: es significativamente más común en África que en los países desarrollados de Europa y América del Norte7. Confirmar el diagnóstico de LMP requiere tecnología moderna y sofisticada, que no siempre está disponible en la mayoría de los países en desarrollo y, por lo tanto, la incidencia de LMP puede ser artificialmente baja.

HAART se ha convertido en el pilar del tratamiento del VIH en la actualidad, gracias al cual la esperanza de vida de los pacientes ha aumentado notablemente. HAART resultó en una reducción significativa en la incidencia de PML9. Antes de su introducción, la LMP se desarrollaba en el 3-7 % de los pacientes con VIH-1 y representaba hasta el 18 % de las lesiones mortales del SNC10,11. La frecuencia de LMP disminuyó de 0,7 por 100 personas por año de observación en 1994 a 0,07 en 2001–200211. A diferencia de muchas otras infecciones oportunistas del SNC, la infección por el virus JC ocurre temprano en el SIDA con un recuento de CD4 de 200 µl–1 y puede desarrollarse con HAART12. La supervivencia de un año en personas infectadas por el VIH con leucoencefalopatía multifocal progresiva también ha aumentado significativamente, de 0% a 30% antes de la introducción de HAART a 38% a 62% después de esta13,14. Sin embargo, según un estudio de 2005, la leucoencefalopatía multifocal progresiva sigue siendo la segunda causa más común (14 %) de muerte por sida, solo por detrás del linfoma no Hodgkin14.

LMP en hemoblastosis y tumores malignos La LMP se describió por primera vez en 1958 en pacientes con leucemia linfocítica crónica y linfogranulomatosis2. Una extensa revisión de García-Suárez et al15 cubre todo lo descrito en el período de 1958 a 2004. casos de LMP asociada a enfermedades linfoproliferativas. En particular, se ha descrito el desarrollo de LMP en el contexto de leucemia linfocítica crónica, linfogranulomatosis, linfoma no Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenström, mieloma múltiple y micosis fungoide. Los principales factores de riesgo de LMP en estos casos son la linfogranulomatosis no tratada, la terapia con análogos estructurales de purina y el trasplante de células madre.

LMP después de un trasplante de órganos internos El trasplante de órganos, en el que se suprime artificialmente la inmunidad, suele causar LMP. La mediana de tiempo hasta el inicio de la enfermedad es de 17 meses, algo mayor en el trasplante renal porque la inmunosupresión es menos agresiva en estos casos16. También se ha descrito LMP tras trasplante de células madre, tanto autólogas como alogénicas17.

LMP en enfermedades reumáticas Una revisión reciente de Calabrese et al18 revisó 37 casos de LMP en enfermedades reumáticas. Todos los pacientes recibieron algún tipo de inmunosupresor antes de desarrollar LMP.

Con mayor frecuencia (65%), la LMP se desarrolló en el contexto del LES, así como en el contexto de la artritis reumatoide, la granulomatosis de Wegener, la dermatomiositis, la polimiositis y la esclerodermia sistémica. También hay reportes de LMP en pacientes con síndrome de Sjögren19 y sarcoidosis20 no tratados con inmunosupresores, ambos con linfopenia. No está del todo claro qué provocó la LMP en estos casos, linfopenia o enfermedad reumática.

LMP en el tratamiento de anticuerpos monoclonales En los últimos años, los anticuerpos monoclonales se han utilizado en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades inmunitarias. Algunos de ellos suprimen el sistema inmunológico, lo que predispone al desarrollo de LMP. La asociación entre la LMP y el uso de natalizumab (anticuerpo monoclonal contra la integrina 4 perteneciente a la familia de las moléculas de adhesión; utilizado principalmente en el tratamiento de la EM y la enfermedad de Crohn) ha sido ampliamente discutida en la literatura médica21-23. Otros anticuerpos monoclonales que se han relacionado con el desarrollo de LMP son efalizumab24 (un anticuerpo monoclonal anti-CD11a que se usa principalmente en el tratamiento de la psoriasis) y rituximab25 (un anticuerpo monoclonal anti-CD20 que se usa en el tratamiento de varias enfermedades). Se han descrito 57 casos de LMP en pacientes tratados con rituximab por neoplasias hematológicas (principalmente linfomas no Hodgkin (n = 50), artritis reumatoide (n = 1), LES (n = 2) y enfermedades hematológicas autoinmunes (n = 4) )26,27 .

La LMP en la inmunodeficiencia idiopática La LMP también se ha descrito en pacientes con inmunodeficiencia primaria, más a menudo con linfocitopenia CD4 idiopática28-30, así como inmunodeficiencia variable no clasificada31,32.

LMP con deterioro inmunitario mínimo o nulo Hasta hace poco, se creía que la LMP no podía desarrollarse en ausencia de una supresión grave de la inmunidad celular. Sin embargo, ahora hay informes de LMP asociados con inmunodeficiencias menos graves, como cirrosis hepática, IRC, psoriasis, dermatomiositis e incluso embarazo6. Además, se han descrito repetidamente casos de LMP en ausencia de cualquier inmunodeficiencia. Es imperativo que los neurorradiólogos estén al tanto de cambios similares en la epidemiología de PML, JC-E, JC-M y JC-NLC. JC-E y JC-NZK se han descrito hasta la fecha solo en el contexto de la infección por VIH y el SIDA. Es interesante notar que todos los casos de JC-M se observaron en ausencia de infección por VIH, incluso en el contexto de SLE, e incluso con inmunidad normal (descrito con más detalle en la sección Patogénesis).

Patogenia El virus JC es un virus circular de doble cadena que contiene ADN y pertenece a la familia de los poliomavirus. Es un virus pequeño con simetría icosaédrica.

La cápside del virus contiene tres proteínas virales: VP1, VP2 y VP3, de las cuales VP1 es la predominante, que puede formar partículas similares a virus que provocan una respuesta inmune en el cuerpo33,34.

La patogenia de la LMP tiene tres etapas. La primera es una infección asintomática primaria. El segundo es una infección viral latente persistente del sistema genitourinario, la médula ósea y posiblemente el bazo 35. La presencia del virus en la médula ósea y su excreción en la orina se observa a menudo en portadores asintomáticos en personas con inmunidad normal 36,37. También hay sugerencias de que el virus puede persistir en el SNC. La tercera y última etapa de la infección es la reactivación del virus y su diseminación en el organismo con una vía de entrada al SNC presumiblemente hematógena35. No se ha establecido exactamente cómo y cuándo ocurre esto, pero lo más probable es que sea por vía hematógena; esto puede ocurrir en la etapa de infección primaria, en la etapa de persistencia en los tejidos periféricos o durante la reactivación del virus, en el contexto de una inmunidad celular alterada38.

En la etapa de transporte, la región del ADN viral entre los genes virales temprano y tardío contiene una secuencia reguladora estable. Con la disminución de la inmunidad celular, esta secuencia se reordena, dando lugar a la reactivación del virus, lo que provoca la infección de los oligodendrocitos con su posterior lisis39. El riesgo de LMP es especialmente alto con inmunidad celular reducida o suprimida (a diferencia de cuando la inmunidad humoral está alterada). Los efectores de la inmunidad celular son los linfocitos T CD8 (de lo contrario, los linfocitos T citotóxicos). Destruyen las células infectadas por virus si reconocen los epítopos virales correctamente procesados ​​(proteínas virales o porciones de las mismas que son reconocidas por el sistema inmunitario del cuerpo). La presencia en sangre o LCR de linfocitos T citotóxicos específicos del virus JC reduce el riesgo de desarrollar la enfermedad y mejora el pronóstico. Así, los linfocitos T citotóxicos juegan un papel clave en la respuesta inmune frente al virus40. La clara asociación de la enfermedad con la infección por VIH y los casos de LMP en ausencia de VIH, en el contexto de la linfocitopenia CD4 idiopática, indican que los linfocitos T CD4 también juegan un papel importante en la lucha contra la infección causada por el virus JC41.

La inmunidad humoral no protege contra la infección por un virus.

La importancia de mantener la inmunidad es evidente por el hecho de que la LMP a menudo se desarrolla en inmunodeficiencias de diversas etiologías, así como en los casos de su remisión con el inicio de TARGA42,43. La remisión de la enfermedad a menudo coincide con un aumento en el número de linfocitos CD4 y linfocitos T citotóxicos en la sangre y el LCR44–46.

Síndromes clínicos en la infección del SNC JC Hasta hace poco tiempo, la LMP era la única manifestación conocida de la infección del SNC JC con una presentación clínica inespecífica pero con hallazgos histológicos y de imagen característicos.

Con la restauración de la inmunidad bajo la influencia de HAART, algunos pacientes pueden experimentar cambios drásticos en el cuadro clínico, la histología y los datos radiológicos. Estos cambios tienen un significado clínico muy importante y deben diferenciarse del cuadro clásico de LMP. Además, recientemente se han descrito tres nuevas manifestaciones de infección. Para una presentación más clara, todos los síndromes asociados con la infección por el virus JC se presentan a continuación (Tabla 1).

cPML Los síntomas de la LMP no son específicos. En alrededor del 25% de los pacientes, la LMP se convierte en el primer criterio diagnóstico del sida47. En la LMPc, los síntomas neurológicos focales son los primeros en aparecer, cuya naturaleza depende de la localización de los focos de infección.

La hemiparesia o la hemiparestesia se observan con mayor frecuencia. Con daño a los lóbulos occipitales del cerebro o radiación visual, son posibles las alteraciones visuales; con daño al lóbulo parietal del hemisferio dominante - trastornos del habla; con daño al cerebelo - ataxia o dismetría, etc. 35. Los síntomas iniciales aumentan gradualmente, dependiendo de qué áreas del cerebro se vean afectadas a continuación. Aproximadamente el 20% de los pacientes finalmente desarrollan ataques epilépticos48. La disfunción cognitiva también es posible. En algunos casos, basándose únicamente en la presentación clínica, es difícil distinguir la LMP de la encefalopatía por VIH.

Desde un punto de vista histológico, la principal característica es la desmielinización.

Los focos iniciales de desmielinización aumentan y se fusionan. En casos avanzados es posible la necrosis con formación de caries38. Un signo histológico característico es la infección de oligodendrocitos con su posterior lisis; Los oligodendrocitos hinchados, con núcleos basófilos agrandados que contienen inclusiones eosinofílicas, dan una reacción positiva cuando se tiñen inmunohistoquímicamente para proteínas y ADN del virus JC38. Los oligodendrocitos infectados se encuentran principalmente en el borde de crecimiento de la lesión49. Cuando los oligodendrocitos se hinchan, el espacio intercelular se contrae, lo que explica las limitaciones de la difusión a lo largo de los bordes de las lesiones en la resonancia magnética ponderada por difusión. El virus JC también infecta a los astrocitos, que también aumentan drásticamente de tamaño y tienen una gran cantidad de procesos hinchados. En tales astrocitos agrandados, se detectan proteínas y/o genes virales. A veces contienen núcleos hipercrómicos multilobulados, que se asemejan a células tumorales; los patólogos se refieren a estas células como "astrocitos extraños"50. Otro rasgo histológico característico de la LMP es muy poca o ninguna inflamación50. En casos muy raros se observan hemorragias en las lesiones51.

vPML Como se mencionó anteriormente, cPML se caracteriza por la ausencia de cambios inflamatorios en el tejido cerebral. En casos raros, la reactivación del virus y el desarrollo de LMP se acompañan de una reacción inflamatoria pronunciada. Es característico el infiltrado linfocitario perivascular difuso o focal, principalmente por linfocitos T CD3, monocitos o macrófagos, linfocitos B, linfocitos T CD4 y células plasmáticas52–54. Los focos radiológicos de inflamación se caracterizan por acumulación de contraste y/o desplazamiento de estructuras cerebrales con edema vasogénico.

vPML por lo general se desarrolla en dos casos. En la mayoría de los casos, ocurre en el contexto de IRIS en personas infectadas por el VIH después de HAART (consulte la sección "IRIS y NHIRS"). Como es de esperar, los síntomas neurológicos de la leucoencefalopatía multifocal progresiva suelen ser más pronunciados en la leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada a SIRI. En raras ocasiones, la vPML ocurre en personas infectadas por el VIH en ausencia de TARGA, así como en ausencia de infección por el VIH52. En la LMP en ausencia de infección por VIH, el pronóstico es peor52.

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JC-NCL La fosa posterior se ve afectada con frecuencia tanto en la leucoencefalopatía multifocal progresiva como en la leucoencefalopatía multifocal progresiva. Los focos de infección suelen afectar los pedúnculos cerebelosos medios y la protuberancia o los hemisferios cerebelosos. Otra manifestación de la infección por el virus JC que afecta al cerebelo es el JC-H3K55, en el que solo se ven afectadas las células de la granulosa del cerebelo, pero no los oligodendrocitos. Por lo tanto, no existe un cuadro clásico de LMP, con cambios en oligodendrocitos y astrocitos, en este caso. Son característicos los síntomas cerebelosos aislados, que incluyen ataxia y disartria.

Se cree que esta afinidad del virus por las células granulares del cerebelo está asociada a una mutación única del gen VP1 del virus56.

La prueba JC-M LCR para detectar ADN o antígenos del virus JC generalmente no se realiza en pacientes con síntomas de meningitis viral. Blake et al57 en 1992 describieron por primera vez una infección por el virus JC acompañada de meningoencefalitis en una niña inmunocompetente. En apoyo de su hipótesis, testificó un título aumentado de anticuerpos IgG e IgM contra el virus. En un gran estudio58, se detectó ADN viral en el LCR de 2 de 89 pacientes (19 con infección por VIH y 70 sin ella) con sospecha de meningitis58. Ambos pacientes en los que se encontró ADN viral no tenían infección por VIH. Los autores concluyen que cuando se examinan pacientes con meningitis o encefalitis, es necesario realizar análisis para detectar la presencia de virus BK y JC. Viallard et al59 describieron un paciente con LES de larga evolución con meningitis aguda y sin antecedentes de encefalitis o LMP. En un examen completo, el único patógeno encontrado en el LCR fue el virus JC. Los autores concluyen que si se sospecha una infección del SNC en un paciente con LES, el diagnóstico diferencial debe incluir la infección por el virus JC. El LCR debe analizarse inmediatamente para detectar la presencia del virus mediante PCR a fin de iniciar la terapia antiviral de manera oportuna.

JC-E JC-E60 es una forma recientemente descrita de infección del SNC por el virus JC con manifestaciones de encefalitis.

Wuthrich et al60 describieron un paciente con mayor disfunción nerviosa pero sin déficits neurológicos focales. El examen histológico reveló una lesión predominante de células piramidales y astrocitos en la sustancia gris y en el borde entre la sustancia gris y la blanca, con focos de necrosis. Los autores revelaron un daño extenso en las células piramidales y, mediante doble tinción inmunohistoquímica, mostraron la presencia de proteínas del virus JC en sus núcleos, axones y dendritas. Aunque la sustancia blanca está afectada en una etapa avanzada en la resonancia magnética, la participación de los oligodendrocitos fue insignificante y no se encontró una desmielinización "típica" de la LMP.

IRIS y NISVI IRIS es un empeoramiento paradójico del cuadro clínico en pacientes infectados por el VIH que reciben TARGA. El diagnóstico suele ser difícil, las opciones de tratamiento son limitadas;

el pronóstico puede variar. El diagnóstico de IRIS se basa en los siguientes criterios:62 Infección por VIH en HAART, con una disminución en el ARN del VIH-1 y un aumento en el recuento de linfocitos CD4 desde el inicio, con síntomas que sugieren inflamación en lugar de una infección oportunista previamente o recientemente diagnosticada. o efecto secundario de la droga. Cuando se trata de la participación del SNC, a veces se usa el término NISVI.

El riesgo de IRIS es particularmente alto entre quienes reciben medicamentos antirretrovirales por primera vez63,64.

Otros factores de riesgo incluyen la duración y la gravedad de la inmunodeficiencia, los polimorfismos en los genes de las citoquinas65, la carga viral alta antes del tratamiento y la tasa de recuperación inmunitaria66. Al comparar diferentes regímenes TARGA, no se encontraron diferencias en el riesgo de SIRI63. Sin embargo, el inicio de TARGA poco después de que se identifique una infección oportunista puede ser un predictor de IRIS67.

IRIS puede desarrollarse en cualquiera de las dos etapas de reconstitución inmune después del inicio de HAART68. El primer período de mayor riesgo cae en las primeras semanas de tratamiento, cuando el aumento en el número de linfocitos T CD4 se debe en gran parte a la redistribución de las células de memoria supervivientes. La segunda fase de la reconstitución inmunitaria se caracteriza por la proliferación de linfocitos T vírgenes, generalmente de 4 a 6 semanas después, pero el SRI puede desarrollarse hasta 4 años después del inicio de TARGA69.

La restauración de una respuesta inmunitaria específica por TARGA facilita el reconocimiento de los antígenos del virus JC tanto en la LMP preexistente (enfermedad en estadio 3) como en la infección persistente (estadio 2)70. Aunque aún no se han desarrollado los criterios histológicos, los infiltrados inflamatorios compuestos por linfocitos T CD8 son comunes en IRIS. Fuera del SNC, el IRIS es causado con mayor frecuencia por infecciones micobacterianas,71,72 pero en el SNC, el virus JC es el patógeno más común. Menos frecuentes son los criptococos73,74, el virus del herpes simple y el citomegalovirus68. En casos raros, el SIRI puede ser causado por enfermedades autoinmunes o neoplasias 73.

La leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada a IRIS ocurre en el 18% de las personas infectadas por el VIH con leucoencefalopatía multifocal progresiva75. Como se discutió, la LMP y el SRI pueden desarrollarse de manera independiente con el inicio de la TARGA, o los pacientes con LMP previamente diagnosticada pueden desarrollar un empeoramiento de los síntomas neurológicos debido al desarrollo de SRI después del inicio de la TARGA76. Aunque no existen diferencias demográficas entre los dos grupos de pacientes, el SRI se desarrolla más rápido en el segundo grupo, probablemente debido a una mayor área de lesiones77. La mayoría de los casos de LMP asociada con IRIS se caracterizan por síntomas leves y signos menores de inflamación del SNC.

Las características histopatológicas típicas de la LMP asociada con IRIS son hiperplasia de la sustancia gris y blanca con gliosis, astrocitos con núcleos hipercrómicos atípicos, presencia de macrófagos e inflamación perivascular leve, lo que explica la acumulación de contraste en la RM con contraste (en contraste con la LMPc). La acumulación de contraste puede considerarse un marcador indirecto de LMP asociada a IRIS, pero solo se observa en el 56 % de los pacientes77. Por lo tanto, la ausencia de acumulación de contraste en las lesiones características de la LMP no puede ser una base para excluir el diagnóstico. Desafortunadamente, hasta la fecha, no se han desarrollado marcadores bioquímicos para confirmar el desarrollo de IRIS.

Tabla 2. Criterios diagnósticos para LMP Diagnóstico Típico ADN típico Cuadro clínico histológico típico con un virus en el cuadro con presencia de un patrón viral de radiación LCR ADN o proteínas Diagnóstico Confirmado + + + LMP Confirmado + + - + Sospecha de LMP + + - Nota LMP.

+ – presente; - - ausente.

Paradójicamente, la LMP asociada con IRIS se trata con glucocorticoides y una breve interrupción de la terapia antirretroviral. Con un tratamiento adecuado con glucocorticoides, la evolución suele ser favorable77.

Diagnóstico El diagnóstico precoz de la LMP y otras infecciones del SNC por el virus JC es fundamental debido a la reciente expansión de la población de riesgo. A pesar de la disponibilidad de pruebas altamente sensibles para la detección de ADN viral y la especificidad de la imagen de resonancia magnética, se requiere una biopsia cerebral con examen histológico para confirmar el diagnóstico. Los cambios histológicos clásicos en cPML y vPML se describen anteriormente. La sensibilidad y la especificidad de la biopsia son del 64 al 96 % y del 100 %78, respectivamente; se observan efectos secundarios en el 2,9% de los casos, se desarrollan complicaciones en el 8,4% de los casos79.

Si la biopsia no es posible (por ejemplo, en pacientes debilitados, si el paciente no da su consentimiento, en lesiones difíciles de alcanzar), el diagnóstico de LMP se realiza mediante resonancia magnética del cerebro o mediante la detección de ADN viral en el LCR mediante PCR.

Antes de la introducción de HAART, la PCR era un método muy sensible y específico para diagnosticar LMP (sensibilidad 72-92%, especificidad 92-100%)80. Sin embargo, recientemente, los resultados negativos de PCR han sido bastante frecuentes en pacientes con SIDA con síntomas característicos de LMP y datos de RM. Es posible que la reconstitución inmunitaria con la terapia antirretroviral provoque la supresión de la replicación viral y una disminución de la concentración de ADN viral en el LCR42. Como resultado, la sensibilidad de la detección del ADN del virus JC por PCR se redujo al 58 %81,82.

Con la llegada de HAART, el diagnóstico de radiación se ha convertido en un componente muy importante del diagnóstico de LMP. De hecho, según los últimos criterios diagnósticos, la clasificación de la LMP como “confirmada” se basa en la presentación clínica y los hallazgos de la RM en combinación con resultados positivos de una biopsia cerebral o PCR (Tabla 2)38.

Si los síntomas y los hallazgos de la resonancia magnética son consistentes con LMP y la presencia de ADN viral en el LCR, o una histología típica y la presencia de ADN viral o proteínas, teñidas inmunohistoquímicamente, el diagnóstico es "LMP confirmada".

(Tabla 2). Con síntomas típicos y hallazgos de resonancia magnética, pero en ausencia de evidencia de la presencia del virus (sin biopsia o punción lumbar, o sin ADN viral en el LCR), se realiza un diagnóstico de "presunta LMP".

El diagnóstico de JC-LCD y JC-E se confirma mediante la detección de ADN viral o proteínas en las neuronas infectadas mediante doble tinción inmunohistoquímica.

Imágenes Las imágenes juegan un papel clave en el diagnóstico de la infección por el virus JC y en el seguimiento de los pacientes. Tanto los médicos como los pacientes suelen ser reacios a recurrir a un procedimiento tan invasivo como la biopsia cerebral. Además, HAART reduce la sensibilidad diagnóstica de la PCR en LCR. Teniendo en cuenta que la esperanza de vida en tales pacientes aumenta con el tratamiento, es muy importante comprender los datos del diagnóstico de radiación.

cPML a finales de la década de 1980. Se han publicado varios artículos sobre el uso de TC y RM para la LMP en pacientes individuales o en pequeños grupos83–86. La TC suele revelar focos de baja densidad en la sustancia blanca (a veces múltiples), sin desplazamiento de estructuras cerebrales. Las lesiones en la fosa craneal posterior son difíciles de evaluar en la TC debido a la superposición de estructuras óseas.

RM La RM es el método de elección para el diagnóstico de la LMP87. Los resultados de las técnicas estándar de RM se presentan de acuerdo con la distribución y características de las lesiones.

Distribución de las lesiones Whiteman et al49 en 1993 proporcionaron por primera vez una descripción sistemática del patrón observado en la TC o la RM del cerebro en pacientes con LMP, con una correlación entre las características clínicas y patológicas. Por lo general, la leucoencefalopatía multifocal progresiva se caracteriza por una lesión de sustancia blanca supratentorial confluente, bilateral, pero asimétrica. Sin embargo, la lesión puede ser unilateral y solo se puede identificar una lesión49,88.

Las lesiones del SNC se pueden clasificar de la siguiente manera.

Lesiones de sustancia blanca Supratentorial. Dado que el virus JC tiene tropismo por los oligodendrocitos, cualquier área del cerebro puede verse afectada. La más común es una lesión de sustancia blanca supratentorial confluente bilateral multifocal asimétrica49,88.

Sin embargo, puede encontrarse una lesión única localizada en fibras de asociación subcorticales89,90; en tales casos, la LMP a veces se confunde con un ictus91. El lóbulo parietal es el más afectado, seguido del lóbulo frontal.

Las lesiones supratentoriales tienden a involucrar la sustancia blanca subcortical y tienen márgenes irregulares92. El centro semioval y la sustancia blanca periventricular también pueden verse afectados. Se ha informado que las lesiones de sustancia blanca comienzan en la capa subcortical, donde el flujo sanguíneo es más intenso, y luego se extienden a las partes más profundas del centro semioval y las regiones periventriculares93. Con menos frecuencia, la cápsula interna, la cápsula externa y el cuerpo calloso se ven afectados. La Figura 1 muestra una imagen típica de LMPc en lesiones supratentoriales.

Infratentorial. La sustancia blanca de la fosa occipital49,88 es la siguiente más comúnmente afectada, generalmente el pedúnculo cerebeloso medio y las áreas adyacentes de la protuberancia y el cerebelo. En una revisión clínica interna realizada en nuestra clínica, los 9 pacientes con lesiones en la fosa occipital afectaron predominantemente el pedúnculo cerebeloso medio junto con áreas adyacentes del cerebelo y la protuberancia. Las lesiones en la protuberancia pueden extenderse al mesencéfalo y/o al bulbo raquídeo. Las lesiones aisladas de la sustancia blanca del cerebelo o las lesiones aisladas del bulbo raquídeo son menos frecuentes. La Figura 2 muestra una imagen típica de cLMP en lesiones infratentoriales.

Médula espinal. La médula espinal rara vez se ve afectada en la leucoencefalopatía multifocal progresiva. Se conocen pocos protocolos de autopsia que describan tales lesiones94,95.

Figura 1. Presentación típica de una lesión supratentorial del lóbulo frontal derecho en LMPc en un paciente infectado por el VIH.

A. La resonancia magnética ponderada por difusión muestra una disminución típica de la difusión a lo largo del borde de crecimiento de la lesión en la parte posterior (que se muestra con flechas) y ninguna disminución de la difusión en el centro. B. En el mapa de CDI, los valores de CDI son bajos en el borde de crecimiento posterior de la lesión (flecha) y altos en el centro de la lesión. C. La lesión suele afectar a las fibras de asociación subcorticales y (en comparación con la materia gris) la intensidad de la señal en la imagen ponderada en T1 está reducida. Obsérvese que no hay desplazamiento de estructuras cerebrales (lesión de tamaño medio). D. No hay acumulación de contraste en la imagen ponderada en T1 después de la inyección de contraste. E. En la imagen FLAIR, la intensidad de la señal aumenta en la mayor parte de la lesión. Obsérvese la disminución de la intensidad de la señal en la parte anterior de la lesión (indicada por la flecha) debido a la formación en el interior del quiste. F. En la imagen ponderada en T2, toda el área afectada se caracteriza por un aumento de la intensidad de la señal. Tenga en cuenta que la superficie anterior de la corteza próxima a la lesión (que se muestra con la flecha) está relativamente poco afectada. G. Evaluación de la perfusión.

El relleno de sangre en el área de enfoque es más bajo (como se muestra con la flecha) que en la sustancia blanca del lado opuesto.

Al igual que ocurre con el cerebro, la lesión suele limitarse a la sustancia blanca. Takeda S. et al94 describieron daños en las columnas anterior y posterior de los 26 segmentos de la médula espinal en el contexto de la linfocitopenia. Hasta la fecha, que sepamos, no existen trabajos que presenten los resultados de la RM en la LMP de la médula espinal.

Lesiones de la sustancia gris La LMP también puede afectar la sustancia gris. El tálamo es el más afectado, seguido de los ganglios basales49,88. La participación de la materia gris casi siempre acompaña a la participación de la materia blanca. En casos muy raros, las lesiones de LMP pueden afectar solo a la sustancia gris96,97.

Localización de las lesiones Las lesiones supratentoriales suelen estar limitadas a fibras de asociación subcorticales y rodeadas de tejido cortical normal93. Esta localización de las lesiones se considera un rasgo característico de la LMP y se utiliza para distinguirla de la encefalopatía por VIH y otras lesiones de la sustancia blanca93. A diferencia de otras lesiones de la sustancia blanca, la LMP no suele afectar las áreas periventriculares ni las capas profundas de la sustancia blanca. Sin embargo, pueden involucrarse en el proceso patológico a medida que avanza la enfermedad.

Las lesiones infratentoriales generalmente se localizan en el pedúnculo cerebeloso medio, a menudo involucrando áreas adyacentes de la protuberancia y/o el cerebelo. En las etapas posteriores, el proceso patológico puede extenderse al medio y al bulbo raquídeo.

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Hallazgos de resonancia magnética en LMP en pacientes con EM Ya se ha mencionado brevemente anteriormente que la LMP puede desarrollarse en el contexto de la EM durante el tratamiento con natalizumab. En tales pacientes, es extremadamente difícil distinguir un foco de LMP de aparición reciente de un foco de desmielinización característico de la EM. Yousry et al99 propusieron recomendaciones para el diagnóstico por RM de lesiones de LMP en pacientes con EM.

Según ellos, el diagnóstico de LMP se considera confirmado si se cumplen los siguientes tres criterios:

1) Hay un empeoramiento del cuadro clínico.

2) Imagen de resonancia magnética típica.

3) Se encontró ADN del virus JC en el LCR.

Signos sugestivos de LMP en lugar de EM (según Yousry et al99):

1) Daño difuso a la sustancia blanca subcortical, y no a las regiones periventriculares;

la fosa craneal posterior a menudo se ve afectada.

2) Borde borroso de forma irregular del foco, limitado por sustancia blanca.

3) Crecimiento constante del foco, limitado por sustancia blanca.

4) Incluso en focos grandes no hay desplazamiento de las estructuras cerebrales.

5) Aumento difuso de la intensidad de la señal en las imágenes potenciadas en T2; en áreas involucradas recientemente en el proceso patológico, la intensidad de la señal es mayor.

6) En las imágenes ponderadas en T1, la intensidad de la señal es inicialmente normal o reducida, disminuye con el tiempo; la intensidad de la señal nunca vuelve a la normalidad.

7) Como regla, no hay acumulación de contraste incluso en focos grandes.

Casos atípicos En casos raros, las lesiones pueden extenderse de un lóbulo a otro a través del cuerpo calloso, simulando un linfoma o un glioblastoma88,100.

Tomografía ponderada por difusión En la RM ponderada por difusión, la presentación de la LMP depende del estadio de la enfermedad101. Las lesiones nuevas de crecimiento activo tienen un borde de reducción de la difusión a lo largo del borde de crecimiento y ninguna reducción de la difusión en el centro de la lesión (Figuras 1A,B)101,102. El bisel suele estar abierto e indica una infección activa38. Histológicamente, en este borde de la lesión se encuentran oligodendrocitos agrandados e hinchados, "astrocitos extraños" agrandados con numerosos procesos agrandados e infiltración de macrófagos con citoplasma espumoso38,49,101. Un aumento en el tamaño celular conduce a una reducción en el espacio intercelular, donde el movimiento browniano de las moléculas de agua es máximo. La disminución de la difusión a lo largo del borde de la lesión puede deberse a la reducción del espacio intercelular103–105 o simplemente al aumento del tamaño celular debido a la retención de agua en el espacio intracelular106. En focos antiguos "curados", después del tratamiento o en la parte central de una lesión grande, la libertad de difusión aumenta debido a violaciones de la arquitectura celular, un aumento en el espacio intercelular como resultado de la muerte de oligodendrocitos, la actividad de macrófagos y procesos reparativos estimulados por astrocitos101,107.

La tomografía con tensor de difusión también juega un papel importante en el diagnóstico de la LMP.

La anisotropía fraccional, que refleja el orden de la estructura de la materia blanca, disminuye en la PML, lo que indica violaciones de este orden. La anisotropía fraccional puede disminuir ya en las primeras etapas de la enfermedad, cuando la RM convencional y la de difusión aún no muestran cambios107. Las imágenes con tensor de difusión también revelaron anomalías en la estructura celular en la parte central de una gran lesión confluente108.

El método de transferencia de magnetización Dousset et al109,110 observaron que, debido a la marcada desmielinización, la CFR en lesiones de LMP es muy baja (22 %) en comparación con la CFR de sustancia blanca en voluntarios sanos (47 %).

En PML, la altura del pico NAA en comparación con la altura del pico en el lado opuesto es mucho más baja, tanto en términos absolutos como en relación con la altura del pico Kp120. Esto puede reflejar la muerte neuronal en focos PML113. La altura del pico de colina aumenta, lo que posiblemente refleja la degradación de la mielina113,120. La altura del pico de mioinositol puede permanecer normal o aumentar significativamente en comparación con la altura del pico del lado opuesto. El nivel de myo-inositol depende de la etapa de la enfermedad. En una etapa temprana, durante el período de crecimiento activo del foco, aumenta y en las etapas posteriores disminuye gradualmente hasta la norma120. Recientemente se ha propuesto como marcador predictivo de LMP un aumento en la relación mioinositol/Cr, que indica una proliferación local de células gliales aisladas causada por inflamación. En las lesiones activas, un cociente mioinositol/Cr significativamente aumentado se correlaciona con una mayor esperanza de vida, probablemente debido a una inflamación más pronunciada, que ralentiza la progresión de la LMP115.

Se puede suponer que la altura del pico de mioinositol también puede aumentar en PML-IRIS, ya que en este caso se observa una inflamación severa. Hasta la fecha, que sepamos, no existen trabajos dedicados a la imagen de la espectroscopia de resonancia magnética en PML-IRIS.

Evaluación de la perfusión En el examen histológico, las lesiones de LMP no están vascularizadas. Evaluamos la perfusión en solo dos pacientes con LMPc. Como era de esperar, en ambos casos, el llenado de sangre en el área de las lesiones fue menor que en la sustancia blanca normal del cerebro del lado opuesto (Figura 1).

Angiografía La angiografía a menudo no detecta las lesiones de LMP debido a la poca o ninguna inflamación. Sin embargo, Nelson et al121 describieron sangrado de contraste y derivaciones AV en 4 de 6 de sus pacientes; estudios histológicos han demostrado que esto se debe a una mayor densidad capilar y "cambios inflamatorios persistentes". Los autores concluyeron que el aumento de la densidad de los vasos pequeños es consecuencia de la angiogénesis, más que del paso acelerado del contraste debido a los cambios en el tono capilar bajo la influencia de las cininas inflamatorias. Sin embargo, este último mecanismo parece ser la explicación más probable para estos trastornos, ya que los 4 pacientes mostraron signos de vPML en imágenes transversales (es decir, desplazamiento de estructuras cerebrales o acumulación de contraste).

Gammagrafía Debido a que las lesiones de LMPc no son inflamatorias ni neoplásicas, no se detectan en la gammagrafía. Iranzo et al122 no encontraron captura isotópica en 6 pacientes con RM característica de LMP. En un estudio de Lee et al123, 1 de cada 3 pacientes con LMP no detectó captura de isótopos en la gammagrafía con talio-201 y galio-67. Sin embargo, la captura de ambos isótopos se observó en otros dos pacientes. Aunque los resultados de la resonancia magnética y el examen histológico de estos dos pacientes no se mencionan en el artículo, probablemente tenían vLMP. Port et al124 describieron un caso de LMP en el que se observó captación de talio-201, acumulación de contraste en la RM y múltiples infiltrados de macrófagos en el examen histológico. Aunque el término "vPML" aún no se había acuñado en ese momento, los autores concluyeron que la captación de talio-201 en este caso se debió a una "respuesta inflamatoria".

Teóricamente, en todos los casos de cLMP, los resultados de la gammagrafía deberían ser negativos, y en todos los casos de vLMP, positivos. Para probar esta suposición, se necesitan estudios sistemáticos.

Signos de progresión de la enfermedad El aumento del tamaño y la coalescencia de las lesiones de LMP, el aumento de la atrofia cortical y una disminución gradual de la intensidad de la señal en las imágenes ponderadas en T1 son indicativos de progresión de la enfermedad e indican un mal pronóstico88. La Figura 6 muestra la progresión típica de la enfermedad a pesar de HAART. En la etapa tardía, se observa atrofia cortical difusa y compromiso de la sustancia blanca (Figura 7). Un factor adicional puede ser la adición de encefalopatía por VIH.

¿Puede una resonancia magnética monitorear el progreso del tratamiento?

Según Thurnher et al92, la intensidad de la señal en las imágenes FLAIR puede distinguir a los que tienen éxito de los que no; una disminución en la intensidad de la señal en las imágenes potenciadas en T1 y FLAIR a lo largo del tiempo indica leucomalacia y atrofia concomitante en lesiones de LMP más antiguas (Figura 6, fila inferior). Por otro lado, un aumento de la intensidad de la señal en las imágenes FLAIR y una disminución de la intensidad de la señal en las imágenes potenciadas en T1 indican progresión de la enfermedad y es un signo de mal pronóstico109. Un caso (Usiskin et al108) describió la recuperación de la anisotropía de la sustancia blanca durante TARGA en LMP demostrada (mostrado en resonancia magnética ponderada por difusión con factor de difusión alto b).

¿Se puede usar la resonancia magnética para predecir el resultado?

En una gran serie de casos de LMP histológicamente probados, Post et al88 no encontraron correlación entre el tamaño de la lesión, la ubicación, la intensidad de la señal, el grado de atrofia medular o la presencia de hidrocefalia y la supervivencia. Sin embargo, hubo una fuerte correlación entre el riesgo de muerte y la presencia de desplazamiento de estructuras cerebrales en la primera resonancia magnética. Además, el riesgo de muerte era el doble si la sustancia gris de los ganglios basales estaba involucrada en el proceso patológico. En este estudio, la expectativa de vida fue mayor en pacientes con múltiples lesiones discretas en comparación con aquellos con grandes lesiones confluentes. En un estudio que comparó pacientes con vidas más largas y más cortas, Thurnher et al92 notaron que un daño cerebral más extenso se asoció con una vida más larga.

Un signo de pronóstico favorable es también una mayor proporción de mioinositol/Cr115.

vLMP La imagen de la vLMP en la RM no difiere prácticamente de la de la cLMP, excepto por la acumulación de contraste en la periferia del foco y/o el desplazamiento de las estructuras cerebrales debido a la inflamación. En casos raros, la acumulación de contraste es tan pequeña que una imagen típica ponderada en T1 no aparece en la secuencia de eco de espín y solo se puede ver usando el método de transferencia de magnetización. Debido al infiltrado inflamatorio, tales lesiones pueden capturar activamente isótopos durante la gammagrafía.

JC-NZK JC-NZK55 se caracteriza por una lesión aislada de la capa interna de células granulares del cerebelo sin afectación de la sustancia blanca en el proceso patológico. En una etapa temprana de la enfermedad, no hay signos específicos en la resonancia magnética. En etapas posteriores, hay atrofia cerebelosa aislada con aumento de la intensidad de la señal en las imágenes potenciadas en T2.

JC-M Sin hallazgos específicos en la RM.

JC-E A diferencia de la LMP, las lesiones en JC-E se encuentran inicialmente solo en la sustancia gris de los hemisferios; a medida que avanza la enfermedad, la sustancia blanca subcortical se ve involucrada en el proceso. Al igual que en la LMPc, no hay acumulación de contraste en las lesiones58.

Tratamiento No existe un tratamiento específico para la infección por el virus JC. Para las personas infectadas por el VIH, la optimización de HAART es el mejor enfoque. La TARGA en el 50-60% de los casos puede conducir a la estabilización del cuadro clínico y de la imagen en la RM38. En ausencia de infección por VIH, el tratamiento de elección es eliminar, en la medida de lo posible, la causa de la inmunodeficiencia (glucocorticoides, anticalcineurínicos en trasplantados, natalizumab, etc.)125. Varios estudios clínicos han estudiado la eficacia de varios medicamentos, por ejemplo, citarabina, cidofovir y topotecán, contra el virus JC. Todos ellos fueron ineficaces o mostraron alta toxicidad junto con alguna efectividad 38. En los casos de PMLISVI, cuando la condición empeora debido a la inflamación, se prescriben glucocorticoides 38.

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La leucoencefalopatía progresiva multifocal (multifocal) (LMP) ocurre en personas inmunodeprimidas. De todos los casos, el 85% son pacientes infectados por el VIH y el SIDA. El grupo de riesgo para el desarrollo de la enfermedad también incluye pacientes con enfermedades oncológicas de la sangre y otros órganos y sistemas. El virus que causa la leucoencefalopatía puede activarse después de operaciones abdominales severas, en pacientes con colagenosis (enfermedades sistémicas del tejido conectivo).

En los últimos años, las estadísticas han informado una disminución en el número de casos de LMP entre pacientes con SIDA. Esta tendencia está asociada con el éxito de la terapia antirretroviral. Como resultado del tratamiento, aumenta el número de una subpoblación de células inmunocompetentes y se inhibe el desarrollo de la infección endógena.

Los principales síntomas de la infección:

• deterioro de la memoria;
• cambios de humor;
• parestesia;
• parálisis;
• discapacidad visual;

Definición de enfermedad

La leucoencefalopatía multifocal progresiva es una enfermedad infecciosa progresiva causada por el virus JC. Es característica una lesión cerebral asimétrica multifocal. El virus infecta las vainas de las terminaciones nerviosas, que consisten en mielina (una proteína especial). Como resultado, la enfermedad pertenece a la categoría de desmielinizante.

Antes de la aparición generalizada de la infección por VIH, la LMP se incluía en la clase de patologías casuísticas. Tales pacientes eran raros. De 1954 a 1984, solo 230 casos clínicos fueron descritos en la literatura. A mediados del siglo XX, la incidencia era de 1:1.000.000 de la población. A principios de la década de 2000, las estadísticas empeoraron: 1 caso de cada 200 000. Al mismo tiempo, entre 1000 pacientes con infección por VIH, 3,3 fueron diagnosticados con leucoencefalopatía progresiva.

Etiología de la leucoencefalopatía multifocal progresiva

La LMP es una enfermedad infecciosa oportunista. Estas dolencias son causadas por virus y bacterias que existen constantemente en el cuerpo humano como patógeno condicional. La infección en la mayoría de los casos ocurre en la infancia, pero una persona puede ser simplemente portadora de la infección sin síntomas clínicos durante toda su vida. Si la defensa inmunitaria se reduce a un nivel crítico o desaparece, toda la flora patógena comienza a multiplicarse.

La leucoencefalopatía es causada por el virus JC de la familia de los poliomavirus. En total hay 4 géneros de viriones. Según estudios recientes, los patógenos causan múltiples tumores en humanos. Aunque en su mayor parte se encuentran en el cuerpo humano en estado latente.

El tipo 2 es responsable del desarrollo de la leucoencefalopatía multifocal oportunista. Obtuvo su nombre de las primeras letras del nombre y apellido del paciente en el que se identificó por primera vez el patógeno. El descubrimiento tuvo lugar en 1971.

Factores que contribuyen a la activación de la infección.

Se necesitan condiciones favorables para activar un agente viral latente. En un sentido global, esto significa supresión del sistema inmunológico. Además de los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida, existen varios grupos de riesgo más:

• Personas después del trasplante de órganos. Dichos pacientes reciben medicamentos inmunosupresores de por vida para prevenir el rechazo del trasplante.
• Pacientes con enfermedades de la sangre: enfermedad de Hodgkin (linfoma) o leucemia linfocítica crónica.

Durante mucho tiempo, la enfermedad es asintomática. A menudo, ya se diagnostican casos de leucoencefalopatía en curso.

Patogenia de la enfermedad

La infección con el agente causal de la enfermedad ocurre en la infancia. Hay sugerencias de que el virus se asienta y existe durante mucho tiempo en los riñones y la médula ósea. Si la inmunidad se debilita, los leucocitos entregan el microorganismo a las células del sistema nervioso central y allí se multiplica. Las células del cerebro, la médula espinal y el cerebelo sufren. En ellos se encuentran cambios patológicos: hinchazón, deformación y formación de cuerpos especiales.

Debido a la derrota de grupos de fibras nerviosas en todo el SNC, se forman múltiples focos dispersos. En estas áreas, las fibras nerviosas pierden sus vainas, los impulsos no se transmiten a través de ellas. A medida que las lesiones progresan, crecen y se unen. Debido a tales cambios, también aparecen síntomas clínicos: paresia y parálisis, deterioro del habla.

Manifestaciones clínicas de la enfermedad.

La enfermedad puede comenzar de forma aguda (dentro de 1-3 días) o gradualmente (1-3 semanas). Con la leucoencefalopatía multifocal progresiva, sufren las funciones corticales superiores y la conciencia. En los casos típicos, no hay síntomas característicos de otras patologías neuroinfecciosas. No hay síndrome de trastornos meníngeos y cerebrales. La enfermedad comienza con tales signos:

• violación y agotamiento de la atención, la incapacidad de concentrarse en una lección durante mucho tiempo;
• variabilidad (labilidad) del estado de ánimo;
• comportamiento agresivo;
• El paciente también se queja de pérdida de memoria. Es difícil para el paciente concentrarse en el proceso de pensamiento.

Los síntomas focales aparecen un poco más tarde y significan que las regiones corticales de ciertas partes del cerebro están involucradas. Los signos de una lesión multifocal son los siguientes:

• hemiparesia (debilidad de los músculos de la mitad del cuerpo);
• hemianopsia (caída de los campos de visión);
• ataxia (un síntoma de daño al cerebelo con inestabilidad e incertidumbre al andar);
• afasia (se quita el habla);
• parestesias en extremidades paralizadas (sensación de hormigueo en la piel).

En aproximadamente el 20% de los casos, la enfermedad se acompaña de ataques de epilepsia. El daño orgánico está indisolublemente ligado a los cambios mentales. Los síndromes psicopatológicos se observan en el 40% de los pacientes.

En muy raras ocasiones, la leucoencefalopatía multifocal progresiva (véase más arriba, ¡arreglar!) se presenta de forma atípica. Éstas incluyen:

• meningoencefalitis;
• encefalopatía;
• neuropatía de células granulares.

Con la meningoencefalitis, se produce un complejo de síntomas específico, caracterizado por los siguientes signos:

• Rigidez (tensión, inflexibilidad) de los músculos occipitales. La persona no puede llevar la barbilla al pecho.
• Un tipo de dolor de cabeza explosivo que no se alivia con analgésicos.
• Vomitar.
• Aumento de la temperatura corporal.
• Los síntomas focales descritos anteriormente también están presentes.

La encefalopatía difiere solo en los trastornos mnésicos (deterioro de la memoria y la atención, disminución de la inteligencia). No hay manifestaciones neurológicas.

En la variante de células granulares del curso, solo se ve afectado el cerebelo. Clínicamente, esto se expresa en una violación de la marcha y un trastorno de coordinación de movimientos.

Complicaciones, consecuencias y pronóstico

La LMP tiene un curso progresivo y un mal pronóstico. Si al comienzo de la patología se observa paresia y parálisis en el 15% de los pacientes, con el tiempo la cifra aumenta al 75%. La paresia es reemplazada por parálisis macroscópica. Esto se explica por el porcentaje de fibras restantes no afectadas: cuanto mayor es, menor es el déficit neurológico.

Debido a la disminución de las capacidades cognitivas, la demencia se establece gradualmente.

Aún no se ha desarrollado un tratamiento específico, la terapia sintomática solo ralentiza la velocidad del proceso.

Qué especialistas se dedican al diagnóstico y tratamiento de la enfermedad.

La leucoencefalopatía multifocal progresiva es una enfermedad que ha surgido en el contexto de la enfermedad subyacente. Esto significa que varios especialistas deben participar en el diagnóstico y la terapia.

Para hacer un diagnóstico, es necesaria la conclusión de los siguientes médicos:

• Neurólogo. Tiene un papel principal en resumir todos los resultados de la investigación y diagnosticar la leucoencefalopatía multifocal progresiva.
• Oftalmólogo. Muchos pacientes experimentan discapacidad visual.
• infectista. Es necesario identificar la causa raíz y los antecedentes de la activación de patógenos oportunistas.

¡Importante! Si se detectan los primeros signos de infección, debe comunicarse de inmediato con los especialistas enumerados o con su médico de familia.

Diagnóstico de leucoencefalopatía multifocal progresiva

Para verificar el diagnóstico, se utilizan métodos instrumentales y de laboratorio. Los estudios instrumentales incluyen:

• Imágenes por resonancia magnética del cerebro (IRM). Encuentre múltiples focos dispersos de desmielinización con diferente localización del proceso.
• Tomografía computarizada (TC). Los resultados son similares a los de la resonancia magnética, pero el primer método es más sensible.
• Electroencefalografía (EEG). Con la ayuda de sensores especiales colocados en diferentes áreas de la cabeza de la persona que se estudia, se eliminan los potenciales eléctricos. En patología se observa un enlentecimiento local o general del ritmo, mientras que los cambios aparecen antes que en la RM.
• Reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Uno de los nuevos métodos de diagnóstico, su especificidad es bastante alta. Pero hay una disputa sobre los límites de la sensibilidad. La esencia del estudio es recrear la cadena del material genético del patógeno a partir de material de laboratorio tomado del paciente. Podría ser sangre, líquido cefalorraquídeo. La PCR puede capturar el ADN del virus en el 70-90% de los casos. Cuando se usan medicamentos antirretrovirales, la sensibilidad se reduce al 55%.
• Biopsia de tejido cerebral. Este es un método de diagnóstico arriesgado que requiere un esfuerzo considerable. Se usa solo en casos en los que es difícil confirmar la enfermedad. Las secciones histológicas se observan al microscopio y se encuentran cuerpos específicos para identificar el virus.

De las pruebas de laboratorio que se utilizan a menudo:

• Punción lumbar con análisis de LCR. Si no estamos hablando de meningoencefalitis, entonces el líquido cefalorraquídeo no cambia. A veces se encuentra una proteína y un aumento en el número de linfocitos (citosis linfocítica).
• Análisis clínicos de sangre y orina. No se encuentran trastornos patognomónicos (específicos).

Un diagnóstico preciso se realiza sobre la base de varios parámetros. Los cambios patológicos en CT o MRI deben combinarse con resultados positivos de PCR. La confirmación histológica se considera el estándar de oro.

Principios básicos del tratamiento.

La terapia etiotrópica solo se está desarrollando. Todos los intentos de tratamiento con interferón y otros inmunomoduladores fueron infructuosos. Se describió un período en el que se utilizó citarabina y el estado de los pacientes mejoró. Las últimas pruebas han refutado todas las publicaciones.

Los médicos practican la terapia sintomática para aliviar la condición del paciente. Todavía no ha sido posible eliminar el virus del cuerpo humano o hacer cambios reversibles en el tejido nervioso.

La prevención de enfermedades

En promedio, la duración del curso de la enfermedad desde la etapa inicial hasta el coma es de hasta un año. La prevención de la leucoencefalopatía multifocal progresiva implica la prevención de la infección por VIH.

Es necesario prestar atención a la corrección de la terapia inmunosupresora después del trasplante y en colagenosis.

Consejo del médico. Si encuentra síntomas similares, no se desespere. Hay una serie de patologías desmielinizantes con características similares pero un pronóstico favorable. El diagnóstico lo establece un especialista.

La leucoencefalopatía es una enfermedad crónica que tiene la capacidad de progresar y es causada por la destrucción de las células de la materia blanca en el cerebro. Esta patología conduce a la demencia en las personas mayores, oa la demencia.

En 1894, el médico Binswanger describió en detalle el efecto devastador de la leucoencefalopatía.

Esta condición se conoce como encefalopatía de Binswanger. En la medicina moderna, la LMP (patología multifocal progresiva) se diagnostica cada vez más; esta leucoencefalopatía tiene una etiología viral.

Leucoencefalopatía del cerebro: ¿qué es?

La muerte destructiva de las células en el sistema nervioso del cerebro, provocada por la hipoxia debido al flujo sanguíneo insuficiente al órgano, conduce a la microangiopatía. La enfermedad leucoaraiosis, así como la patología de los infartos de tipo lacunar, modifican la estructura de las células de la sustancia blanca.

Estos cambios son las consecuencias de la mala circulación del flujo sanguíneo en el órgano.

Las manifestaciones de la leucoencefalopatía están asociadas con la gravedad de la enfermedad y los síntomas dependen del tipo de patología. El tipo subcortical se asocia muy a menudo con la destrucción frontal y se detecta en las crisis epilépticas.

La patología tiene una forma crónica de progreso con sus recaídas. Las personas mayores sufren de leucoencefalopatía, pero no es raro que este diagnóstico se realice en pacientes más jóvenes.

Las principales causas de la difusión cerebral:

• Insuficiencia del flujo sanguíneo en el cerebro (isquemia provocadora);
• Falta de nutrición para las células cerebrales debido a la hipoxia;
• Causas que son causadas por una serie de enfermedades.

La etiología de la patología de Binswanger es la leucoencefalopatía

La etiología de la enfermedad leucoencefalopatía se divide en:

• Etiología del carácter congénito;
• Tipo adquirido de etiología de la enfermedad.

La etiología congénita de la leucoencefalopatía es una anomalía durante la formación intrauterina de las células cerebrales del feto.

Las causas de la formación fetal anormal intrauterina pueden ser:

• Falta de oxígeno, que provocó hipoxia de las células cerebrales;
• Enfermedades infecciosas en una mujer embarazada;
• Virus que a través de la conexión placentaria pasaron de la madre al niño en desarrollo;
• Si la madre tiene una patología de inmunodeficiencia.

La etiología adquirida de la leucoencefalopatía puede ser con enfermedades tan provocativas:

• Consecuencias de la lesión de las células cerebrales;
• Efectos sobre el cerebro de las toxinas;
• Después de la patología - enfermedad por radiación;
• En enfermedades de las células hepáticas, que no eliminan todas las sustancias tóxicas necesarias del sistema del torrente sanguíneo, que contaminan al máximo el fluido biológico que transporta estos elementos a través del sistema de suministro de sangre al cerebro;
• Con neoplasias malignas en los órganos;
• Con enfermedad pulmonar, cuando el organismo no recibe la dosis necesaria de oxígeno;
• Con un alto índice de presión arterial - hipertensión;
• Con un índice de presión arterial bajo - hipotensión;
• SIDA;
• leucemia de células sanguíneas;
• Neoplasias de cáncer en la sangre;
• Patología enfermedad de Hodgkin;
• Tuberculosis del pulmón;
• Enfermedades oncológicas - sarcoidosis;
• Metástasis de células cancerosas al hígado y al cerebro.

Daño a la sustancia blanca del cerebro en leucoencefalopatía

código CIE 10

Según la clasificación internacional de enfermedades de la décima revisión de la CIE-10, esta patología pertenece a la clase:

I67.3 es una patología progresiva de leucoencefalopatía vascular;

I67.4 - encefalopatía hipertensiva;

A81.2 Enfermedad multifocal progresiva - leucoencefalopatía.

Tipos de patología

Esta clasificación incluye grupos de patología de leucoencefalopatía. Dado que hay muchas causas de esta enfermedad, por lo tanto, las variedades de esta patología también tienen sus propias diferencias características en etiología, en su manifestación y curso.

Se puede dividir en 3 tipos de leucoencefalopatía:

• leucoencefalopatía de naturaleza vascular;
• Patología del tipo hipóxico - isquémico;
• Leucoencefalopatía de tipo hemorrágico.

Pero a menudo hay una forma multifocal difusa de la enfermedad.

Leucoencefalopatía de naturaleza vascular

La causa de la leucoencefalopatía vascular es la hipoxia cerebral, así como su isquemia. Esta etiología implica el desempeño inferior de sus funciones por parte de los vasos del cerebro. Las violaciones de la funcionalidad de los vasos cerebrales provocan con mayor frecuencia trastornos o patologías en el sistema de flujo sanguíneo del cuerpo.

En relación con esta etiología, existen varias subespecies de leucoencefalopatía vascular:

Leucoencefalopatía de tipo venoso. La mala circulación de sangre venosa conduce a este tipo de patología (qué tipo de sangre es esta). Este tipo de enfermedad se refiere a un período de desarrollo leve y prolongado. Desde el momento de la primera sintomatología, pueden pasar varios años calendario antes de la siguiente etapa del desarrollo de la enfermedad.

En la etapa inicial en un grado leve de leucoencefalopatía, se lleva a cabo un curso de terapia de tratamiento médico, que puede salvar permanentemente al paciente de la patología.

En una etapa avanzada, una forma complicada de la enfermedad se desarrolla con bastante rapidez y tiene consecuencias irreversibles e incurables.

Leucoencefalopatía aterosclerótica. La causa de este tipo de patología es la aterosclerosis de las arterias. El colesterol forma placas ateroscleróticas en las paredes de las arterias, lo que conduce a un movimiento deficiente a través de los vasos sanguíneos o se produce el bloqueo de las arterias.

En pacientes de edad avanzada, la aterosclerosis puede desarrollarse debido al funcionamiento inadecuado del sistema digestivo o al incumplimiento de la cultura de la nutrición: el uso de grandes cantidades de alimentos que contienen colesterol.

Cuando los vasos cerebrales están obstruidos, comienza la falta de oxígeno de las células cerebrales. Este tipo de patología solo se puede curar si se diagnostica en una etapa temprana de aparición.

Si la leucoencefalopatía aterosclerótica no se diagnostica a tiempo, puede desarrollarse rápidamente y muy rápidamente convertirse en una forma complicada y conducir a procesos irreversibles en el cerebro y el cuerpo. Esta patología es la leucoencefalopatía aterosclerótica subcortical.

Leucoencefalopatía de tipo hipertensivo. Los provocadores de este tipo de patología pueden ser: eclampsia vascular, nefritis de tipo renal en la fase aguda del desarrollo de la enfermedad, saltos en el índice de presión arterial, así como el provocador más peligroso, esta es una crisis hipertensiva.

Una crisis hipertensiva provoca una forma aguda de encefalopatía, que inmediatamente conduce a consecuencias irreversibles del estado del cerebro.

Es imposible predecir este tipo de patología. La leucopatía de origen vascular tiene síntomas similares a la patología de la encefalopatía discirculatoria. Un médico especializado, un neurólogo, puede realizar un diagnóstico preciso de leucoencefalopatía, que se detectó como un foco pequeño probablemente de origen vascular, después de un estudio de diagnóstico completo de la etiología.

La terapia con medicamentos se llevará a cabo en función del diagnóstico y la forma de la patología.

Leucoencefalopatía de tipo hipóxico-isquémico

Cualquier leucoencefalopatía vascular también se puede atribuir al tipo hipóxico-isquémico, ya que cada uno de los tipos de patología vascular conduce a la hipoxia cerebral, que provoca la leucoencefalopatía.

Pero este tipo de patología se destaca en una categoría separada en la clasificación, debido al hecho de que la leucoencefalopatía es una forma complicada de parto difícil en los recién nacidos.

El tipo de encefalopatía hipóxico-isquémica ocurre en un niño durante su formación intrauterina, así como con complicaciones durante el proceso de parto.

El desarrollo de esta patología no es predecible, y las consecuencias también son diferentes. Una pérdida mínima de la funcionalidad cerebral en los niños puede provocar la falta de atención del bebé, con la incapacidad de concentrarse y recordar la información necesaria; este es un grado leve de consecuencias del tipo de patología hipóxico-isquémica.

Las complicaciones más graves conducen a la parálisis completa del cuerpo del niño.

La forma perinatal de la leucoencefalopatía también se puede atribuir al tipo de focos de leucopatía hipóxico-isquémica en el cerebro.

Esta encefalopatía se desarrolla de acuerdo con el principio de una enfermedad adulta, solo hay una diferencia: su aparición ocurrió en el útero o por primera vez inmediatamente después del momento del nacimiento.

Tipo hemorrágico de leucoencefalopatía

Este tipo de patología cerebral surge de la avitaminosis de las células cerebrales. La falta de vitamina tiamina conduce al desarrollo de leucoencefalopatía multifocal de naturaleza hemorrágica.

Este tipo de patología procede de la misma manera que ocurre el desarrollo de otros tipos de encefalopatía, pero la etiología de este tipo es:

• Patología en el sistema digestivo que provocó la anorexia;
• Reflejo nauseoso prolongado y una gran cantidad de compartimentos eméticos del cuerpo;
• Hemodiálisis;
• Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Esta patología pertenece a los tipos mortales de la enfermedad y es causada por el virus del papiloma. Muy a menudo conduce a la muerte. Esta es una patología que se desarrolla en más del 50,0% de los pacientes con sida.

La forma multifocal progresiva de leucoencefalopatía se manifiesta:

• Parálisis del cuerpo;
• Hemianopsia tipo unilateral;
• Paresia del departamento periférico;
• Defecto de la conciencia de la persona;
• Síndromes de especies expiramidales.

La discapacidad con este tipo de patología llega bastante rápido, ya que su desarrollo ocurre rápidamente en el contexto de una inmunidad reducida. Hay una disminución en la funcionalidad del aparato motor, el habla y el aparato auditivo.

Durante la progresión de la enfermedad, se producen parálisis de partes del cuerpo y parálisis parcial del cerebro.

Daño cerebral en la leucoencefalopatía multifocal progresiva

forma periventricular

Este tipo de patología proviene de la hipoxia cerebral en insuficiencia sanguínea crónica en los vasos cerebrales. Las áreas de daño isquémico se encuentran no solo en la médula blanca, sino también en las células de la sustancia gris.

La localización de esta destrucción se produce en:

• cerebelo;
• Patología bilateral en las regiones frontales de la corteza cerebral;
• En el tronco encefálico.

Todas las partes del cerebro que se ven afectadas afectan el desarrollo de las funciones motoras. El desorden de estas áreas conduce a la parálisis de algunas partes del cuerpo.

En los niños recién nacidos, este tipo de leucoencefalopatía desarrolla una patología: parálisis cerebral. Esto sucede unas pocas horas después del nacimiento del bebé.

Leucoencefalopatía, en la que desaparece la sustancia blanca del cerebro.

Este tipo se diagnostica en la infancia desde los 2 años naturales hasta los 6 años de edad. Hay tal desaparición en la corteza cerebral debido a la mutación del gen. Esta patología tiene un único foco no específico, o focos de foco pequeño que afectan a todas las partes del cerebro.

Síntomas de este tipo:

• Falta de coordinación en el movimiento;
• Paresia de las extremidades;
• Disminución de la memoria, o su pérdida;
• Discapacidad visual: el nervio del órgano visual se atrofia;
• Ataques de epilepsia.

Estos niños tienen un problema con la ingesta de alimentos, son muy excitables y también tienen un aumento del tono muscular.

La patología se manifiesta en apnea, calambres musculares y coma, que a menudo termina en la muerte.

¿Cuánto tiempo viven las personas con leucoencefalopatía?

Esta patología es la enfermedad más peligrosa de las células cerebrales. Con un curso estable de la patología, el tiempo de vida se mide según las previsiones médicas un poco más, dos años naturales.

En el curso agudo de la enfermedad, que inmediatamente se convirtió en una forma complicada, no más de 30 días calendario.

La esperanza de vida promedio con un diagnóstico de leucoencefalopatía no es mayor a 6 meses calendario desde el momento en que se establece el diagnóstico exacto del tipo de patología. En esta enfermedad, el tiempo puede decidir el resultado de la vida, en una dirección positiva o conducir a la muerte.

Cuanto antes se realice el diagnóstico y se encuentre la causa de la enfermedad, antes podrá comenzar la terapia y salvar la vida de una persona.

Características de la enfermedad.

La leucoencefalopatía es una enfermedad incurable del cerebro que afecta su materia blanca. Esta patología es una lesión focal, así como una lesión multifocal de la sustancia blanca en el cerebro.

La etiología de la enfermedad son los virus que son destructivos para el cuerpo y afectan principalmente a las células cerebrales.

La aparición de patología proviene de la reducida funcionalidad del sistema inmunológico, principalmente en personas de edad muy avanzada, así como cuando el organismo se encuentra afectado por la patología de inmunodeficiencia. Con el SIDA, la leucoencefalopatía se desarrolla en cualquier categoría de edad.

Hay un problema en la terapia con medicamentos para este tipo de enfermedad cerebral.

Lo que pasa es que en el cerebro hay una barrera a través de la cual solo los preparados que contienen grasas pueden entrar en las células cerebrales.

Estos medicamentos solubles en grasa pueden afectar las células del cerebro, pero los medicamentos que pueden curar la leucoencefalopatía de manera eficaz y rápida se basan en el agua. Los medicamentos solubles en agua no pueden superar la barrera cerebral.

Por lo tanto, hasta la fecha, las compañías farmacológicas no han podido desarrollar medicamentos para el tratamiento médicamente efectivo de la patología: leucoencefalopatía.

Signos del desarrollo de leucoencefalopatía.

Los signos de muchos tipos de leucoencefalopatía aparecen gradualmente. Al comienzo del desarrollo aparecen ataques de olvido y distracción. Una persona tiene dificultad para recordar información, pronunciar palabras largas y complejas.

Hay un sentimiento constante de autocompasión y el paciente llora mucho. El rendimiento intelectual del cerebro se reduce significativamente.

En el desarrollo posterior de la patología, aparece el insomnio, que puede alternar con un deseo interminable de dormir. El tono muscular aumenta, lo que en conjunto conduce a una irritabilidad infundada del paciente.

En esta etapa del desarrollo de la enfermedad, hay un fuerte tinnitus, así como contracciones involuntarias del nervio óptico, lo que conduce a un movimiento irrazonable de las pupilas.

Si no comienza una terapia compleja al menos en esta etapa, la enfermedad conducirá a:

• Patología de la psiconeurosis;
• A los calambres de las fibras musculares;
• a la demencia;
• A la pérdida parcial de la memoria;
• A la patología de la demencia.

Síntomas de la leucoencefalopatía

Los síntomas de esta patología se desarrollan repentinamente y progresan a un ritmo rápido, lo que puede llevar al paciente a tales signos de la enfermedad:

• Parálisis de tipo bulbar;
• síndrome de Parkinson;
• Marcha perturbada;
• Hay un temblor de las manos;
• Hay signos de temblor corporal.

Los pacientes con tales síntomas no son conscientes de su patología y daño cerebral, por lo que es necesario que los familiares obliguen a estas personas a someterse a un diagnóstico para saber cómo tratar la enfermedad.

Diagnóstico

Para establecer el diagnóstico de leucoencefalopatía de las células del tejido cerebral, es necesario someterse a una serie de pruebas diagnósticas:

• Examen visual por un neurólogo y anamnesis;
• Análisis de sangre clínico de laboratorio (general);
• Análisis de la composición de la sangre para detectar la presencia de elementos psicotrópicos, alcohol y sustancias que contienen drogas;
• MRI y CT (tomografía por computadora o resonancia magnética) para detectar un foco en el cerebro;
• El diagnóstico instrumental por el método de electroencefalografía revelará una disminución en la actividad cerebral de las células del órgano;
• La dopplerografía es una técnica en la que se detecta patología y alteraciones en el sistema de flujo sanguíneo, así como en los vasos cerebrales;
• Análisis PCR para detectar el virus en el organismo. Este análisis determina el ADN del virus provocador;
• Biopsia de células cerebrales;
• Punción de líquido cefalorraquídeo.

Si se revela que el provocador de la leucoencefalopatía son los virus, se realiza otro diagnóstico mediante microscopía electrónica de las células cerebrales.

Dopplerografía de los vasos de la cabeza.

El estudio de diagnóstico diferencial se realiza con las siguientes patologías:

• La enfermedad toxoplasmosis;
• Patología de la criptococosis;
• Demencia en VIH;
• enfermedad de leucodistrofia;
• enfermedad del linfoma del SNC;
• Patología panencefalitis esclerosante tipo subaguda;
• Esclerosis múltiple.

Terapia médica para la leucoencefalopatía

La leucoencefalopatía es una patología incurable. El objetivo del tratamiento médico es detener la progresión de la enfermedad y prolongar la vida del paciente durante varios años.

Es necesario tratar esta patología de forma compleja con el uso de medicamentos, así como:

• Fisioterapia;
• Fisioterapia;
• Masaje;
• Terapia manual;
• Tratamiento con fitopreparados;
• Acupuntura.

La terapia con medicamentos se selecciona de acuerdo con un esquema individual por el médico tratante:

Las medidas generales son:

• Estilo de vida saludable;
• Tratamiento oportuno de todas las patologías del sistema vascular;
• Cultura de la comida y rechazo a las adicciones;
• Carga adecuada en el cuerpo;
• Involucrarse en la prevención y tratamiento de patologías que se han convertido en provocadores de leucoencefalopatía.

Esta patología es incurable y el pronóstico de vida depende del diagnóstico oportuno y la progresión de la enfermedad.

Con un tratamiento mínimo o incorrecto, la enfermedad progresa más rápido: el pronóstico es desfavorable, no más de 6 meses calendario.

Cuando se realiza una terapia farmacológica para virus, la esperanza de vida aumenta entre 12 y 18 meses calendario.

CONFERENCIA/REVISIÓN

© SCHMIDT T.E., 2014

CDU 616.831-022:578.835.15]-036.1

leucoencefalopatía multifocal progresiva y otras manifestaciones neurológicas de la reactivación del virus jc

Schmidt TE

Departamento de Enfermedades Nerviosas y Neurocirugía de la Primera Universidad Médica Estatal de Moscú. A ELLOS. Sechénov

El virus JC (eJC) está presente en estado latente en el cuerpo de muchas personas. La inmunodeficiencia puede conducir a su activación, dando como resultado el desarrollo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) y algunas otras formas de daño al sistema nervioso central. La mayoría de las veces esto ocurre con el SIDA. Recientemente, se han descrito manifestaciones clínicas de reactivación de JC durante la terapia acompañada de inmunosupresión. El artículo presenta datos de la literatura sobre las manifestaciones clínicas y de neuroimagen de la LMP que se desarrolla en el contexto de la terapia antirretroviral altamente activa para el SIDA y el uso de natalizumab en el manejo de pacientes con esclerosis múltiple, así como signos del síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI). en esta enfermedad.

Palabras clave: virus JC, leucoencefalopatía multifocal progresiva, SIDA, esclerosis múltiple, natalizumab, síndrome inflamatorio de reconstitución inmune.

LEÜKOENCEFALOPATÍA MULTIFOCAL PROGRESIVA Y OTROS SÍNTOMAS NEUROLÓGICOS DEL VIRUS JC ACTIVO

Departamento de neurología y neurocirugía de I.M. Sechenov Primera Universidad Estatal de Medicina de Moscú

El virus JC puede existir en estado latente en los cuerpos humanos de muchas personas. Puede activarse en sujetos con inmunodeficiencia y manifestarse con leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) y algunos otros síntomas neurológicos del trastorno del sistema nervioso central. Lo más frecuente es que las personas con SIDA padezcan el virus JC. Recientemente se ha observado la reactivación del virus JC con la terapia inmunosupresora. El artículo presenta una revisión de la literatura de los síntomas clínicos y de neuroimagen de la leucoencefalopatía multifocal progresiva asociados con la terapia antirretroviral del VIH de alta actividad y la terapia con natalizumab para la esclerosis múltiple. El artículo también presenta el síndrome inflamatorio de recuperación de la inmunidad.

Palabras clave: virus JC, leucoencefalopatía multifocal progresiva, SIDA, esclerosis múltiple, natalizumab, síndrome inflamatorio de recuperación de la inmunidad

En 1974, del cerebro de un paciente que murió de linfoma de Hodgkin, B. Padgett y colaboradores aislaron un virus hasta ahora desconocido perteneciente a la familia de los poliomavirus. Según las iniciales del paciente fallecido, John Cunningham, recibió el nombre de virus JC ^JC). Sin embargo, el cuadro clínico de la enfermedad causada por ella fue descrito por K. Astrom et al. llamada leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en 1958 como una complicación de la leucemia linfocítica crónica y el linfoma de Hodgkin. en JC solo afecta a los humanos y no existe un modelo experimental para la LMP. La "historia" de la LMP se puede dividir en 3 períodos. La primera, hasta la década de los 80 del siglo pasado, se consideraba que la LMP era una manifestación de una infección oportunista extremadamente rara que se desarrolla en enfermedades hematológicas malignas y enfermedades del tejido conectivo. Solo se describieron 230 casos entre 1958 y 1984

Schmidt Tatyana Evgenievna - Candidato de Ciencias Médicas, Assoc. cafetería enfermedades nerviosas de la Primera Universidad Médica Estatal de Moscú. A ELLOS. Sechenov, correo electrónico: [correo electrónico protegido]

LMP. El segundo período: la aparición del SIDA provocó una inmunodeficiencia generalizada y, de 1979 a 1994, el número de casos de LMP aumentó 50 veces. Sin embargo, aunque la infección por VIH es la causa de la LMP en casi el 80% de los casos, la LMP, por una causa aún desconocida, se desarrolla en solo una pequeña proporción de pacientes con SIDA, a pesar de que la mayoría de ellos están infectados con JC. El tercer período: la introducción de anticuerpos monoclonales en la práctica clínica condujo a la aparición de casos de LMP en ausencia de SIDA. Estos medicamentos son: natalizumab (Tysabri), utilizado para tratar la esclerosis múltiple y la enfermedad de Crohn, rituximab (Maptera), recomendado para el tratamiento de la optomielitis, el linfoma no Hodgkin, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico (LES) y las enfermedades hematológicas autoinmunes, y efalizumab ( raptiva ), utilizado para tratar la psoriasis.

Se supone que BJC ingresa al cuerpo humano tanto por gotitas en el aire como a través del tracto gastrointestinal con agua contaminada. La infección primaria ocurre de forma asintomática, luego el virus está en el cuerpo en estado latente, y en el 50-60% de las personas de 20 a

50 años de producción de anticuerpos contra BJC. Para la reactivación del virus, es necesaria una violación pronunciada de la inmunidad de las células T. Además del SIDA, la LMP asociada a JC se ha descrito en enfermedades malignas de la sangre (13 %), después de un trasplante de órganos (5 %) y en enfermedades autoinmunes tratadas con inmunomoduladores e inmunosupresores (3 %).

El uso de la terapia antirretroviral de gran actividad (HAART) para el SIDA ha llevado a una disminución en la incidencia de LMP de 0,7 por 100 pacientes por año en 1994 a 0,07 en 2001-2002. La supervivencia dentro de un año de los pacientes con leucoencefalopatía multifocal progresiva debido al SIDA también aumentó del 30 al 38-62 %; sin embargo, la leucoencefalopatía multifocal progresiva sigue siendo la segunda causa más común de muerte en esta enfermedad después del linfoma no Hodgkin. La LMP ocurre en el linfoma linfocítico crónico, la enfermedad de Hodgkin, la macroglobulinemia de Waldenström y el mieloma múltiple. Los principales factores de riesgo de LMP en estas enfermedades son el tratamiento con análogos de purina (mercaptopurina, fopurina, purinetol) y el trasplante de células madre. Recientemente se han descrito 37 casos de LMP en enfermedades reumáticas. Todos los pacientes recibieron terapia inmunosupresora antes de la aparición de esta complicación neurológica. Con mayor frecuencia (en el 65 % de los casos), la LMP ocurrió en pacientes con LES. También ha habido casos de LMP asociados con artritis reumatoide, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, polimiositis y esclerodermia. El trasplante de órganos conduce a una inmunodeficiencia iatrogénica y, como consecuencia, a la posibilidad de LMP. En promedio, se desarrolla 17 meses después del trasplante y algo más tarde después del trasplante renal, ya que esta operación se asocia con una menor inmunosupresión. La LMP también se ha descrito en el síndrome de inmunodeficiencia idiopática (linfocitopenia CD4 idiopática).

W. Hayashi et al. describieron la LMP en un paciente con síndrome de Sjögren y S. De Raedt et al.

LMP como primera manifestación de sarcoidosis. En estos 2 casos, los pacientes no recibieron ningún tratamiento inmunomodulador o inmunosupresor antes del desarrollo de la LMP. Así, si hasta hace poco tiempo se consideraba absolutamente necesaria la supresión de la inmunidad celular para el desarrollo de la LMP, ahora existen descripciones de LMP incluso en pacientes inmunocompetentes. Hay casos conocidos del desarrollo de esta enfermedad con cirrosis hepática, insuficiencia renal, psoriasis, dermatomiositis e incluso durante el embarazo.

Hay tres fases en el desarrollo de la LMP. La primera es una infección clínicamente asintomática. Segundo

Persistencia en JC en estado latente en riñones, médula ósea y posiblemente en bazo. Tercero

Reactivación del virus y su penetración en el sistema nervioso central, cuya cronología y vías exactas de propagación en JC se desconocen. Es posible que esto pueda ocurrir en cualquier etapa: infección primaria, durante la persistencia del virus en la periferia o durante

tiempo de reactivación en JC en violación de la inmunidad celular. En el sistema nervioso central (SNC), BJC provoca la lisis de oligodendrocitos, lo que lleva a una desmielinización masiva. El riesgo de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva es especialmente alto en pacientes con deterioro de la inmunidad celular más que humoral. Las células efectoras de la inmunidad celular son los linfocitos T CD8+, también llamados linfocitos T citotóxicos. Cuando reconocen un epítopo viral, matan las células infectadas con el virus. La presencia de linfocitos T CD8+ reduce el riesgo de desarrollar LMP, y en caso de desarrollarse mejora el pronóstico. La estrecha conexión de la LMP con la infección por VIH, así como la posibilidad de su desarrollo en la linfocitopenia CD4+ idiopática, indica que los linfocitos T CD4+ también protegen al organismo de su aparición. Esto se confirma por el hecho de que después de HAART, en el contexto de la restauración del número de linfocitos CD4+ y CD8+, se produce la remisión.

Hasta hace poco, la LMP era la única manifestación de afectación del SNC en JC. No tiene manifestaciones clínicas específicas, pero se acompaña de cambios morfológicos y de neuroimagen típicos. La introducción de HAART en la práctica clínica ha llevado a cambios tanto en el cuadro clínico como morfológico y de neuroimagen de la LMP. Recientemente, se han identificado y descrito 3 nuevas formas clínicas de infección por JC del SNC: neuronopatía de células granulares, meningoencefalitis asociada con JC y encefalopatía por JC.

La principal manifestación morfológica de la leucoencefalopatía multifocal progresiva es la desmielinización, que va acaparando progresivamente una amplia zona del cerebro. En casos severos, aparece una cavidad necrótica en su centro. En la zona de desmielinización se encuentra lisis de oligodendrocitos, que se hinchan, conteniendo núcleos agrandados y proteínas en JC. Los oligodendrocitos infectados se localizan predominantemente a lo largo de los bordes del foco de desmielinización; BJC también afecta a los astrocitos, que a veces contienen núcleos hipercromáticos que se asemejan a células neoplásicas. Los morfólogos los llaman astrocitos irregulares y extraños. Un rasgo característico de las lesiones es la ausencia de signos de inflamación.

Las características clínicas de la LMP clásica son inespecíficas. En alrededor del 25% de los casos, es la primera manifestación del SIDA. Muy a menudo, la leucoencefalopatía multifocal progresiva está representada por hemiparesia o trastornos hemisomatosensoriales. Sin embargo, dependiendo de la localización del proceso patológico, pueden desarrollarse discapacidad visual, afasia, apraxia, ataxia, dismetría, etc. Los síntomas suelen aumentar gradualmente a medida que aumenta el tamaño de la lesión. Aproximadamente el 20% de los pacientes tienen ataques epilépticos, lo que se explica por la proximidad de los focos a la corteza. El deterioro cognitivo hasta la demencia es bastante típico. En el cuadro clínico, los síntomas de daño a los hemisferios de la cabeza.

El cerebro de la pierna es 10 veces más común que el cerebro del tallo. Por regla general, las manifestaciones clínicas aumentan en unos pocos días o semanas, pero a veces pueden ocurrir de forma aguda, lo que requiere un diagnóstico diferencial con un accidente cerebrovascular.

La RM revela grandes lesiones hiperintensas en T2 e hipointensas en T1 que no acumulan contraste y se localizan principalmente en el subcortical.

En la forma inflamatoria más rara de LMP, la reactivación de JC se acompaña de una respuesta inflamatoria pronunciada. En estos casos, las lesiones muestran infiltración perivascular difusa o local de células T CD3 y CD4, monocitos o macrófagos, linfocitos B y células plasmáticas. La resonancia magnética visualiza lesiones que acumulan un agente de contraste y/o revela un efecto de masa con edema vasogénico. La leucoencefalopatía multifocal progresiva generalmente se desarrolla durante el llamado síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (IRIS, por sus siglas en inglés) (ver más abajo) en pacientes con SIDA después del tratamiento con HAART o cuando se interrumpen los anticuerpos monoclonales. Se manifiesta como un agravamiento de los síntomas de la LMP clásica. Esta variante de LMP también puede ocurrir en ausencia de SIDA, en cuyo caso tiene peor pronóstico.

Tanto en la forma clásica como en la inflamatoria de la leucoencefalopatía multifocal progresiva, el proceso patológico a menudo afecta los pedúnculos cerebelosos medios y las secciones adyacentes de la protuberancia y/o el hemisferio cerebeloso. Sin embargo, también existe una variante especial de daño al cerebelo cuando se infecta con JC: neuronopatía de células granulares. En este caso, solo las neuronas granulares se ven afectadas y los oligodendrocitos no sufren. Clínicamente, la enfermedad se manifiesta por síntomas cerebelosos aislados. Al inicio de la enfermedad, la RM no revela ninguna patología, y posteriormente se detecta atrofia cerebelosa y focos en forma de media luna hiperintensos en modo T2.

K. Blake et al. en 1992 se describió por primera vez la meningoencefalitis asociada a JC en un paciente inmunocompetente. Posteriormente, se detectó ADN de vJC en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de 2 de 89 pacientes con meningitis. Ambos pacientes no tenían VIH. J. Viallard et al. describieron un paciente con LES que desarrolló meningitis aguda sin encefalitis previa ni LMP. Tras un examen cuidadoso, se encontró ADN en JC en el LCR. Por lo tanto, si se sospecha un proceso infeccioso en el SNC con LES, es necesario realizar un estudio de LCR para ADN en JC.

Otra variante recientemente descrita de afectación del SNC en JC es la encefalopatía JC. C. Wuthrich et al. describió a un paciente con funciones mentales superiores deterioradas en ausencia de síntomas focales. En la última etapa de la enfermedad, la resonancia magnética reveló lesiones hiperintensas en modo T2 en la sustancia blanca del cerebro que no acumulaban agente de contraste en modo T1. Histológicamente, infectado

neuronas piramidales de la corteza cerebral, astrocitos "irregulares, extraños" ubicados en la sustancia gris cortical, y áreas de necrosis en el borde de la sustancia gris y blanca.

El síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI) se describió por primera vez en 1992 como un deterioro paradójico en pacientes infectados por el VIH en respuesta al comportamiento de HAART. El diagnóstico de IRIS se realizó sobre la base de los siguientes criterios: un paciente infectado por el VIH que recibe TARGA tiene una disminución en el nivel de ARN del VIH-1, un aumento en el número de CD4+ y hay una sintomatología clínica que hace se piensa en un proceso inflamatorio, y no en el curso esperado de una infección oportunista previamente diagnosticada o de la acción de un fármaco tóxico. Hay SIRI asintomático, SIRI con manifestaciones clínicas y SIRI catastrófico. En el SIRI con manifestaciones clínicas se produce un aumento paradójico del déficit neurológico, y en el SIRI catastrófico

Un fuerte deterioro de la condición, acompañado de edema cerebral, el desarrollo de coma y / u otros signos de hernia. Los factores de riesgo para IRIS son la duración y el grado de inmunodeficiencia, así como la tasa de recuperación inmunológica. El IRIS en la leucoencefalopatía multifocal progresiva relacionada con el sida ocurre en el 17 % de los casos y puede desarrollarse en cualquiera de las dos fases de recuperación inmunitaria después del inicio de la HAART. Primero

Después de 2-3 semanas, con un aumento en el número de células CD4 +, el segundo, que se desarrolla después de 4-6 semanas, es el resultado de la proliferación de células T vírgenes, pero puede ocurrir incluso 4 años después del inicio de la terapia. En IRIS, el infiltrado inflamatorio está dominado por linfocitos T CD8+. La PML y el IRIS pueden ocurrir al mismo tiempo que se inicia HAART o empeorar los síntomas de la PML preexistente. El carácter inflamatorio de las lesiones explica la acumulación de contraste. Pero, aunque este es un marcador del desarrollo de IRIS, los focos contrastantes durante la resonancia magnética se detectan solo en el 56% de los pacientes. Por lo tanto, la ausencia de acumulación de contraste con deterioro clínico no puede excluir el diagnóstico de SIRI. El tratamiento de IRIS consiste en pulsos de corticosteroides intravenosos (1 g durante 5 días) seguidos de la administración oral de prednisolona durante 1 a 2 meses y la interrupción temporal de la terapia antiviral. También hay reportes del uso efectivo de inmunoglobulina O intravenosa. En casos severos, puede ser necesaria la ventilación mecánica. Dado que la mayoría de los pacientes con IRIS desarrollan convulsiones generalizadas, se prescriben anticonvulsivos de forma profiláctica, más a menudo levetiracetam.

El diagnóstico temprano de LMP u otra infección del SNC asociada con JC es muy importante. Aunque la determinación del ADN de vJC en el LCR es muy sensible y la resonancia magnética detecta cambios específicos de la leucoencefalopatía multifocal progresiva (ver más abajo), el estándar para diagnosticar la leucoencefalopatía multifocal progresiva debe ser

biopsia cerebral. La sensibilidad de este método es del 64-90% y su especificidad es del 100%. Cabe señalar, sin embargo, que las complicaciones del procedimiento de biopsia de la sustancia del cerebro ocurren en el 2,9% de los casos y se observaron resultados letales en el 8,4%. Por lo tanto, en la gran mayoría de los casos, la LMP se diagnostica con base en la determinación de ADN en JC por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en el LCR y datos de neuroimagen. Antes de la introducción del TARGA en la práctica clínica, la sensibilidad del estudio de LCR mencionado se estimaba en un 72-92% y su especificidad en un 92-100%. Sin embargo, en algunos casos, la PCR puede ser negativa debido al hecho de que HAART reduce la replicación viral, y la sensibilidad del método cuando se usa en pacientes infectados por el VIH ha disminuido a 5881%. En ausencia de HAART, también es posible un resultado de PCR falso negativo, lo que se explica por un posible polimorfismo de ADN en JC. Con base en lo anterior, queda claro que la neuroimagen es de gran importancia para el diagnóstico de LMP tanto confiable como probable. M. Whiteman et al. en 1993, por primera vez, se sistematizaron los signos típicos de la LMP en la RM. Suelen ser lesiones confluentes, bilaterales, pero asimétricas, más a menudo supratentoriales en la sustancia blanca del cerebro. Sin embargo, puede haber una lesión unilateral, también es posible formar un solo foco. Tal foco único, limitado a fibras subcorticales y con forma, puede confundirse con un accidente cerebrovascular. En la mayoría de los casos, los lóbulos parietal y occipital están involucrados en el proceso patológico, con menos frecuencia, el frontal y el cuerpo calloso. La derrota de la sustancia blanca comienza con las regiones subcorticales, ya que existe el mayor flujo de sangre, y luego esta zona puede extenderse a las secciones profundas de la sustancia blanca, al centro semioval y periventricular, lo que, sin embargo, es raro. La afectación de las cápsulas interna y externa también es atípica en la LMP. El proceso patológico puede afectar los pedúnculos cerebelosos medios y áreas adyacentes de la protuberancia y el cerebelo. Desde la protuberancia, las lesiones pueden extenderse al mesencéfalo o al bulbo raquídeo. Las lesiones aisladas de la sustancia blanca del cerebelo o del bulbo raquídeo son extremadamente raras. A pesar del claro predominio de la afectación de la sustancia blanca, la sustancia gris también puede verse afectada en la LMP. El tubérculo óptico se daña con mayor frecuencia, con menos frecuencia, los ganglios basales. En modo T1, los focos de LMP son hipointensos y no acumulan contraste; en modo T2, son hiperintensos. Con la progresión o involución de las lesiones en el centro de las mismas, se pueden formar cavidades necróticas o microquistes. Al realizar una tomografía por emisión de positrones, en la mayoría de los casos, se detectan áreas de metabolismo reducido. La espectroscopia de RM revela un mayor contenido de colina y lactato en los focos, una disminución en el nivel de N-acetilaspartato y

aumento de la relación colina/creatinina. El diagnóstico de LMP confiable se realiza en los casos en que existen hallazgos clínicos y de neuroimagen típicos y se detecta ADN en JC en el LCR, o si, además de los hallazgos clínicos y de resonancia magnética, se encuentran cambios morfológicos típicos en una biopsia de tejido cerebral. La LMP probable se considera en presencia de cambios clínicos y de neuroimagen únicamente. La confirmación morfológica del diagnóstico de neuronopatía granular y encefalopatía JC es la detección de ADN-JC en las neuronas afectadas.

La afectación de la médula espinal en la leucoencefalopatía multifocal progresiva es extremadamente rara. Solo hay casos aislados de tales hallazgos encontrados durante el examen patológico y anatómico. Al igual que en el cerebro, las lesiones de LMP espinal se limitan a lesiones de sustancia blanca. Hay una descripción de la derrota de los cordones lateral y anterior de la médula espinal en todo el paciente con linfocitopenia. No hay descripciones de MRI de LMP espinal.

La RM en la LMP inflamatoria revela acumulación de contraste T1 y/o presencia frecuente de un efecto de masa.

En la neuronopatía de células granulares JC, se puede observar en la resonancia magnética una lesión aislada de la capa interna de las células granulares del cerebelo sin afectación de la sustancia blanca. En las últimas etapas, se desarrolla atrofia cerebelosa.

No hay cambios específicos en la resonancia magnética en la meningitis JC.

Los focos en la encefalopatía JC, a diferencia de los de la LMP, se ubican inicialmente en la sustancia gris de los hemisferios y luego, a medida que la enfermedad progresa, se diseminan a la sustancia blanca subcortical. Estas lesiones, como en la LMP, no acumulan contraste.

La LMP puede desarrollarse en pacientes con esclerosis múltiple (EM) cuando son tratados con natalizumab (Tysabri), una preparación de anticuerpos monoclonales contra las moléculas de adhesión. Natalizumab evita que los linfocitos T autoagresivos se unan a las células endoteliales vasculares de la barrera hematoencefálica (BBB), lo que impide su penetración en el SNC. Además, natalizumab afecta la diferenciación de los linfocitos T y B. El fármaco demostró ser muy eficaz en el tratamiento de la EM recurrente-remitente, reduciendo significativamente la actividad clínica y de neuroimagen de la enfermedad. Sin embargo, natalizumab es bien tolerado. Para diciembre de 2012, más de 100 000 pacientes recibían este fármaco y, entre ellos, más de 20 000 lo habían usado durante más de 4 años.

Sin embargo, el uso de natalizumab conduce a la inmunosupresión, que es la razón del posible desarrollo de LMP. A fines de 2012, había 312 casos conocidos de LMP asociados con el uso de este fármaco. Cabe señalar que la mortalidad en la LMP asociada a natalizumab es menor que en la LMP de otra etiología, y es de aproximadamente el 20%, aunque la mayoría de los pacientes que sobreviven siguen teniendo un déficit neurológico grave. Vyde-

Hay 3 factores de riesgo principales para el desarrollo de LMP durante el tratamiento con natalizumab: 1) la presencia de anticuerpos contra BJC;

2) uso previo de inmunosupresores,

3) duración del consumo de drogas durante 24 meses. En presencia de anticuerpos contra BJC sin uso previo de inmunosupresores y duración del tratamiento inferior a 24 meses, la probabilidad de desarrollar LMP es de 0,56:1000. En el caso de uso previo de inmunosupresores y con una duración de uso de natalizumab superior a 24 meses, esta probabilidad aumenta a 11,1:1000. En ausencia de anticuerpos contra BJC, no se han notificado casos de LMP. El cuadro clínico de LMP causado por el uso de natalizumab, por regla general, se manifiesta por la siguiente tríada: deterioro cognitivo, deterioro visual y deterioro motor. La manifestación inicial de la LMP solo puede ser un deterioro cognitivo leve aislado. Pero en cualquier caso, la aparición de nuevos síntomas en un paciente que recibe natalizumab obliga a excluir la LMP.

A menudo, los cambios en la materia blanca de la LMP se detectan en la resonancia magnética antes de la aparición de los síntomas clínicos. Por eso, durante el tratamiento con natalizumab, es necesario realizar pruebas de neuroimagen periódicas, cada 3 meses, si la duración de la terapia con natalizumab supera los 24 meses. Esto es especialmente importante para los pacientes con discapacidad grave, ya que en este contexto puede no notarse un ligero aumento de los síntomas. El inicio oportuno del tratamiento de la LMP mejora significativamente el pronóstico. La tasa de supervivencia de la leucoencefalopatía multifocal progresiva que se produjo durante el uso de natalizumab alcanza el 70-80 %, que es significativamente más alta que la de la leucoencefalopatía multifocal progresiva que se desarrolló en el contexto del sida. Los pacientes jóvenes tienen un mejor pronóstico, con menos déficits funcionales, bajos niveles de anticuerpos anti-BJC y menos daño cerebral detectado en la resonancia magnética en el momento del diagnóstico de LMP.

El daño multifocal al sistema nervioso central con un curso progresivo es característico de muchas enfermedades. Los métodos de neuroimagen son la base para el diagnóstico diferencial de la LMP. Una comparación de MRI de pacientes con LMP y EM mostró que las lesiones grandes, confluentes, hiperintensas en modo T2 en LMP, se detectan en el 74 % de los casos, mientras que en la EM, solo en el 2 %; afectación profunda de la sustancia gris en el 31% frente al 7%; Las lesiones en forma de media luna en el cerebelo en la LMP ocurrieron en el 23 % de los casos y no se detectaron en la EM. La ubicación periventricular de los focos, que se encuentra en la EM en el 89 % de los casos, se observó en la LMP solo en el 9 %, y los “dedos de Dawson” característicos de la EM (61 %) solo se encuentran ocasionalmente en la LMP (2 % de los casos). ). El método de magnetización por transferencia (transferencia de magnetización) también puede ayudar en el diagnóstico diferencial con la EM, que revela signos de remielinización en los focos de EM, mientras que el daño en los focos de LMP es irreversible. Debe recordarse que con la LMP, nunca

el nervio óptico no se ve afectado, solo se forman focos retroquiasmáticos y casi nunca hay síntomas espinales. T. Yousry et al. Se cree que los focos de LMP, en contraste con los focos de EM, se caracterizan por las siguientes características: 1) lesiones subcorticales difusas en lugar de periventriculares de la sustancia blanca; 2) un aumento constante del foco, limitado por la sustancia blanca; 3) la ausencia de un efecto de masa incluso con un foco muy grande; 4) aumento difuso de la hiperintensidad en el modo T2: las zonas recientemente involucradas son más hiperintensas que las previamente involucradas; 5) un fuerte aumento de la hipointensidad en focos inicialmente iso o hipointensos en el modo T1 (que es un signo de mal pronóstico); 6) falta de acumulación de contraste incluso en focos grandes. En el tratamiento de la EM con natalizumab, el patrón de resonancia magnética puede diferir. En una serie de seguimiento de 28 pacientes, el 43 % de ellos tenía una acumulación de contraste cuando se diagnosticó la LMP. Esto sugiere que existe una respuesta inflamatoria a natalizumab y la aparición de nuevas lesiones de contraste no debe considerarse como una exacerbación de la EM. Paralelamente a los cambios focales en la LMP, aumenta la atrofia cerebral.

En pacientes con EM y LMP asociada a natalizumab, el SRI se desarrolla con más frecuencia que en pacientes con sida y sus manifestaciones clínicas son más graves. Esto puede explicarse por el hecho de que, en ausencia de inmunodeficiencia inicial en pacientes con EM, cuando se suspende el natalizumab, hay un flujo más rápido de linfocitos desde la sangre hacia el SNC. Con el desarrollo de IRIS, la resonancia magnética revela un aumento en el tamaño de los focos previamente existentes y la acumulación de contraste en ellos.

La infección por VIH a menudo conduce al daño del SNC con el desarrollo de encefalitis por VIH, que generalmente ocurre en una etapa tardía, pero en el 10% de los casos puede ser una manifestación de esta infección. Las manifestaciones neurológicas son variables y generalmente se denominan Trastorno Neurocognitivo Asociado al VIH (HAND). Las lesiones se localizan principalmente en la sustancia gris subcortical y en los ganglios basales, lo que se cree que es la base para el desarrollo de la demencia subcortical progresiva, que puede detectarse en una etapa temprana en el examen neuropsicológico. La resonancia magnética revela atrofia cerebral y lesiones en la sustancia blanca. En pacientes con sida, la aparición en la RM de múltiples lesiones bilaterales asimétricas que afectan a la sustancia blanca subcortical en ausencia de atrofia cerebral general indica el desarrollo de LMP, mientras que las lesiones bilaterales simétricas difusas que no afectan a la sustancia blanca subcortical (fibras en U) ), y la atrofia cerebral es indicativa de encefalitis por VIH.

En algunos casos, es necesario realizar un diagnóstico diferencial de LMP con una de las variantes de las encefalopatías mitocondriales: el síndrome MELAS. Este síndrome se manifiesta clínicamente

uno o más de los siguientes: ataques epilépticos, deterioro cognitivo, fatiga, debilidad muscular y episodios similares a un accidente cerebrovascular. Los síntomas de este último pueden ser tanto reversibles como irreversibles. La hemiparesia, la hemianopsia o la ceguera cortical son manifestaciones comunes de episodios similares a un accidente cerebrovascular. La resonancia magnética generalmente muestra lesiones en los lóbulos occipitales del cerebro con más compromiso de la corteza que de la sustancia blanca subcortical. Las lesiones son grandes, confluentes, generalmente asimétricas. En la corteza cerebral durante la resonancia magnética en modo T1, se puede detectar la acumulación de un agente de contraste. En la TC se pueden observar depósitos de calcio en el globo pálido y el núcleo caudado, lo que ayuda al diagnóstico correcto.

La encefalomielitis diseminada aguda (ADEM) suele ser una enfermedad monofásica, a menudo precedida por una enfermedad viral. ADEM se caracteriza por un inicio agudo con ataques epilépticos y una rápida progresión de alteración de la conciencia a somnolencia y coma. Los síntomas neurológicos focales son variados. En la RM, hay múltiples focos bilaterales asimétricos que acumulan contraste en modo T1. La resonancia magnética repetida después de un tiempo revela la ausencia de nuevas lesiones y la resolución de las antiguas. También se pueden encontrar lesiones en la médula espinal.

En una gran serie de autopsias, M. Post et al. mostró que no existe una correlación entre el tamaño, la ubicación, la intensidad de la señal de RM, la atrofia cerebral, la hidrocefalia y la supervivencia en la LMP. Sin embargo, se encontró una relación entre la probabilidad de muerte y la presencia de un efecto de masa. La afectación de los ganglios basales y el tronco encefálico duplica el riesgo de tal resultado. Además, existe una correlación directa entre los niveles altos de anti-BJC y los malos resultados. El mejor pronóstico se observa en presencia de múltiples focos discretos en lugar de confluentes.

No existe un tratamiento específico para la LMP. Se recomienda la suspensión del uso de inmunosupresores como corticoides y citostáticos, o la reducción de su dosis, como, por ejemplo, tras un trasplante renal. En caso de LMP que se desarrolló durante el uso de natalizumab, es necesario cancelar la administración del fármaco y realizar plasmaféresis o inmunoabsorción para eliminarlo. Se recomienda realizar 5 sesiones de plasmaféresis en días alternos. La plasmaféresis o la inmunoabsorción deben combinarse con la administración de corticoides para prevenir el desarrollo de SIRI. Aunque no existen ensayos aleatorizados para el tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva, algunos autores sugieren 250 mg de meflocina (luego se usa una vez por semana) y 30 mg de mirtazapina durante 3 días después de la plasmaféresis. Se ha demostrado in vitro que la meflocina, un fármaco antipalúdico, ralentiza la replicación en JC. La mirtazapina, un antidepresivo, un inhibidor de la recaptación de serotonina, ralentiza la propagación de

migración de bJC mediante el bloqueo de los receptores 5-HT2, que son objetivos para bJC.

Por lo tanto, cuando aparecen signos de daño focal o multifocal en la sustancia blanca del cerebro, especialmente en pacientes con inmunosupresión, se debe tener en cuenta la posibilidad de desarrollar LMP e iniciar una terapia adecuada para esta enfermedad potencialmente mortal de manera oportuna.

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Una rara enfermedad desmielinizante causada por la reactivación del virus JC que se encuentra en la mayoría de las personas. La patología ocurre en el contexto de la supresión inmune en pacientes con SIDA, hemoblastosis, inmunodeficiencias hereditarias, en pacientes que reciben terapia inmunosupresora. El diagnóstico se basa en datos clínicos, los resultados de la tomografía cerebral, análisis de PCR del líquido cefalorraquídeo para ADN viral, histología de muestras de biopsia cerebral. No se ha desarrollado una terapia específica.

información general

La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada con el virus JC (JCV) ocurre en pacientes inmunocomprometidos, el 85% de los cuales están infectados por el VIH. La enfermedad pertenece a las infecciones oportunistas, los portadores del virus son el 90% de la humanidad. Hasta la década de 1990, la incidencia de LMP no excedía de 1 caso por 100.000 habitantes. Con el aumento en el número de pacientes con SIDA, esta cifra aumentó a 1 por cada 20.000 personas. Hoy, la leucoencefalopatía progresiva ocurre en el 5% de los pacientes con SIDA. Algunos autores reportan una disminución en la incidencia durante la última década debido al uso exitoso de la terapia antirretroviral. Al mismo tiempo, existe un aumento en la prevalencia de LMP entre personas con enfermedades autoinmunes, lo que se debe al uso de inmunoterapia agresiva en su tratamiento.

Causas de la LMP

La leucoencefalopatía multifocal progresiva se desarrolla como resultado de la reactivación del poliomavirus JC. El virus es ubicuo. La fuente de infección es una persona, la infección se produce por vía aérea, alimentaria. La gran mayoría de las personas se infectan durante la infancia y son portadores sanos. Durante la vida, el virus está en estado latente, persistiendo en los riñones, el bazo y la médula ósea. La reactivación del patógeno ocurre en el contexto de una inmunidad muy reducida. El grupo de riesgo para desarrollar la enfermedad incluye las siguientes condiciones:

• infección por VIH La infección por HIV que pasa en forma de SIDA se acompaña del aplastamiento de la inmunidad celular. Es la causa más común de LMP.
• hemoblastosis. Los procesos mieloproliferativos (leucemia) y linfoproliferativos (linfoma) conducen al desarrollo de la inmunodeficiencia.
• patología autoinmune: lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, artritis reumatoide. La inmunodeficiencia se forma en el contexto del tratamiento inmunosupresor activo, especialmente con anticuerpos monoclonales.
• enfermedades hereditarias con inmunodeficiencia: síndrome de DiGeorge, Wiskott-Aldrich, ataxia-telangiectasia.
• Inmunosupresión en el contexto del trasplante de órganos.
• Inmunodeficiencia secundaria como resultado de la terapia citostática en enfermedades oncológicas.

Patogénesis

Un trastorno de la inmunidad celular provoca un reordenamiento de la secuencia de ADN del virus JC, lo que lleva a su activación. El virus tiene un tropismo por los elementos celulares de la neuroglía (oligodendrocitos, astrocitos), cuya derrota se acompaña de la destrucción de la mielina. Como resultado, se produce una desmielinización progresiva multifocal en la sustancia del cerebro con el crecimiento y la fusión de las lesiones. Microscópicamente, un aumento en los astrocitos, la deformación de sus núcleos, la tinción de los oligodendrocitos revela inclusiones nucleares, acumulaciones de partículas JCV. El papel principal en la respuesta antiviral inmunitaria lo desempeñan los linfocitos T citotóxicos, que destruyen las células infectadas con el virus activo. Una disminución en la producción de linfocitos T específicos debido a la inmunodeficiencia provoca el desarrollo de LMP.

Síntomas de la LMP

El inicio de la enfermedad es subagudo (2-3 días) o gradual (1-3 semanas). Los síntomas fisiopatológicos y el déficit neurológico focal pasan a primer plano. En una variante típica, la leucoencefalopatía multifocal progresiva se presenta sin síntomas cerebrales característicos de las neuroinfecciones, el síndrome meníngeo. Hay un cambio en el comportamiento, agresividad, labilidad emocional, sospecha, un debilitamiento progresivo de la esfera cognitiva (memoria, pensamiento, atención). La deficiencia focal está representada por debilidad muscular de las extremidades de la mitad del cuerpo (hemiparesia), afasia, hemianopsia, ataxia, parestesia en las extremidades paréticas. Inicialmente, la hemiparesia puede estar ausente, luego se observa en el 75% de los pacientes. El 20% de los casos cursan con paroxismos de epilepsia. Los trastornos mentales se observan en el 38% de los pacientes. La progresión del déficit cognitivo conduce a la demencia.

En casos raros, la leucoencefalopatía multifocal se presenta de forma atípica. Las variantes atípicas incluyen meningoencefalitis JC, encefalopatía JC y neuropatía de células granulares. La forma meningoencefalítica se caracteriza por la presencia de síntomas meníngeos. En la encefalopatía JC, no hay déficit neurológico focal. La clínica de la variante de células granulares está representada por un síndrome cerebeloso aislado.

Diagnóstico

La leucoencefalopatía progresiva es diagnosticada por neurólogos según los hallazgos clínicos, los hallazgos de neuroimagen y la detección de ADN específico. El algoritmo de diagnóstico incluye:

• Examen neurólogo. En la versión clásica, el estado neurológico está determinado por hemiparesia, hemihipestesia, inestabilidad, inestabilidad en la posición de Romberg, descoordinación, afasia sensoriomotora y deterioro cognitivo. Hay labilidad mental, síntomas psicopatológicos, posiblemente conducta inapropiada.
• Examen oftalmólogo. La mayoría de los pacientes son diagnosticados con disminución de la visión, la perimetría revela hemianopsia homónima.
• resonancia magnética del cerebro. Se detecta desmielinización multifocal difusa, los focos tienen un tamaño diferente, están ubicados asimétricamente en la sustancia blanca, el tálamo y los núcleos basales.
• estudio PCR. Dirigido a la detección de ADN del virus JC en líquido cefalorraquídeo obtenido por punción lumbar. La especificidad del análisis es 90-100%, la sensibilidad es 70-90%. La realización de terapia antirretroviral en pacientes con SIDA reduce la sensibilidad del estudio al 58%, un resultado negativo no excluye la presencia de la enfermedad.
• Biopsia de tejido cerebral. Técnica invasiva, realizada en casos de diagnóstico difícil. El examen histológico de muestras de tejido cerebral permite la confirmación de cambios morfológicos específicos de la leucoencefalopatía.

Un diagnóstico preciso de "leucoencefalopatía multifocal progresiva" es competente cuando las manifestaciones clínicas clásicas, los cambios de resonancia magnética se combinan con un resultado positivo de PCR o se confirman por histología. La presencia únicamente de signos clínicos y de resonancia magnética nos permite interpretar el diagnóstico como probable. El diagnóstico diferencial se realiza con neuroSIDA primario, neuroreumatismo, encefalitis viral.

tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva

Actualmente, no existen fármacos para el tratamiento de la leucoencefalopatía progresiva con eficacia comprobada. La terapia específica está en desarrollo. Los intentos de tratamiento con interferón, inmunoestimulantes, citarabina, sus combinaciones no tuvieron éxito. Terminó en fracaso los ensayos clínicos del fármaco cidofovir, mostrando eficacia anti-JC en experimentos con ratones. Recientemente, se ha propuesto un método de tratamiento radicalmente nuevo con el antidepresivo mirtazapina, que bloquea la propagación del JCV uniéndose a los receptores a través de los cuales el virus infecta las células neurogliales. El método requiere ensayos clínicos.

Pronóstico y prevención

La leucoencefalopatía multifocal progresiva se caracteriza por un curso de empeoramiento constante con un desenlace en coma. La esperanza de vida varía de 1 mes. (forma aguda) hasta 10-12 meses. desde el momento de la enfermedad. La prevención incluye medidas para prevenir la infección por el VIH, el tratamiento cuidadoso de las enfermedades autoinmunes, el seguimiento de los síntomas neurológicos en pacientes que reciben tratamiento con fármacos monoclonales.