Cause delle mutazioni

Le mutazioni sono divise in spontaneo E indotto. Le mutazioni spontanee si verificano spontaneamente durante tutta la vita di un organismo in normali condizioni ambientali con una frequenza di circa un nucleotide per generazione cellulare.

Le mutazioni indotte sono cambiamenti ereditari nel genoma che si verificano come risultato di determinati effetti mutageni in condizioni artificiali (sperimentali) o in condizioni ambientali avverse.

Le mutazioni compaiono costantemente durante i processi che si verificano in una cellula vivente. I principali processi che portano alla comparsa di mutazioni sono la replicazione del DNA, i disturbi della riparazione del DNA e la ricombinazione genetica.

Relazione tra mutazioni e replicazione del DNA

Molti cambiamenti chimici spontanei nei nucleotidi provocano mutazioni che si verificano durante la replicazione. Ad esempio, a causa della deaminazione della citosina opposta, l'uracile può essere incluso nella catena del DNA (si forma una coppia U-G invece della canonica coppia C-G). Durante la replicazione del DNA in opposizione all'uracile, l'adenina viene inclusa nella nuova catena, si forma una coppia U-A e durante la replicazione successiva viene sostituita da una coppia T-A, cioè avviene una transizione (una sostituzione puntuale di una pirimidina con un'altra pirimidina o una purina con un'altra purina).

Relazione tra mutazioni e ricombinazione del DNA

Tra i processi associati alla ricombinazione, l'incrocio ineguale porta molto spesso a mutazioni. Di solito si verifica nei casi in cui sul cromosoma sono presenti diverse copie duplicate del gene originale che hanno mantenuto una sequenza nucleotidica simile. Come risultato di un crossover ineguale, in uno dei cromosomi ricombinanti si verifica la duplicazione e nell'altro la delezione.

Relazione tra mutazioni e riparazione del DNA

Il danno spontaneo al DNA è abbastanza comune e si verifica in ogni cellula. Per eliminare le conseguenze di tale danno, esistono speciali meccanismi di riparazione (ad esempio, una sezione errata del DNA viene tagliata e quella originale viene ripristinata in questo luogo). Le mutazioni si verificano solo quando il meccanismo di riparazione per qualche motivo non funziona o non riesce a far fronte all'eliminazione del danno. Le mutazioni che si verificano nei geni che codificano per le proteine ​​responsabili della riparazione possono portare ad un aumento multiplo (effetto mutatore) o ad una diminuzione (effetto antimutatore) della frequenza di mutazione di altri geni. Pertanto, le mutazioni nei geni di molti enzimi del sistema di riparazione dell'escissione portano ad un forte aumento della frequenza delle mutazioni somatiche nell'uomo e questo, a sua volta, porta allo sviluppo dello xeroderma pigmentoso e dei tumori maligni del tegumento.

Mutageni

Esistono fattori che possono aumentare significativamente la frequenza delle mutazioni: fattori mutageni. Questi includono:

• mutageni chimici - sostanze che causano mutazioni,
• mutageni fisici - radiazioni ionizzanti, comprese radiazioni di fondo naturali, radiazioni ultraviolette, alte temperature, ecc.,
• mutageni biologici - ad esempio retrovirus, retrotrasposoni.

Classificazioni delle mutazioni

Esistono diverse classificazioni delle mutazioni basate su vari criteri. Möller ha proposto di dividere le mutazioni in base alla natura del cambiamento nel funzionamento del gene ipomorfico(Gli alleli alterati agiscono nella stessa direzione degli alleli selvatici; ne viene sintetizzata solo una quantità inferiore prodotto proteico), amorfo(una mutazione assomiglia ad una perdita completa della funzione genetica, ad es. bianco nella Drosophila), antimorfico(il tratto mutante cambia, ad esempio, il colore del chicco di mais cambia da viola a marrone) e neomorfico.

Nel moderno letteratura educativa Viene utilizzata anche una classificazione più formale, basata sulla natura dei cambiamenti nella struttura dei singoli geni, dei cromosomi e del genoma nel suo insieme. All'interno di questa classificazione si distinguono i seguenti tipi di mutazioni:

• genomico;
• cromosomico;
• genetico.

Conseguenze delle mutazioni per cellule e organismi

Le mutazioni che compromettono l'attività cellulare in un organismo multicellulare spesso portano alla distruzione cellulare (in particolare alla morte cellulare programmata - apoptosi). Se i meccanismi protettivi intra ed extracellulari non riconoscono la mutazione e la cellula subisce la divisione, il gene mutante verrà trasmesso a tutti i discendenti della cellula e, molto spesso, porta al fatto che tutte queste cellule iniziano a funzionare in modo diverso.

Inoltre, la frequenza delle mutazioni di geni diversi e di regioni diverse all’interno di un gene varia naturalmente. E' noto anche questo organismi superiori utilizzare mutazioni “mirate” (cioè che si verificano in alcune sezioni del DNA) nei meccanismi immunitari. Con il loro aiuto viene creata una varietà di cloni di linfociti, tra i quali, di conseguenza, ci sono sempre cellule capaci di dare una risposta immunitaria a una nuova malattia sconosciuta al corpo. I linfociti idonei sono soggetti a selezione positiva, con conseguente memoria immunologica. (Le opere di Yuri Ciajkovskij parlano anche di altri tipi di mutazioni dirette.)

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Tutte le mutazioni associate a cambiamenti nel numero e nella struttura dei cromosomi possono essere divise in tre gruppi:

• aberrazioni cromosomiche causate da cambiamenti nella struttura dei cromosomi,
• mutazioni genomiche causate da cambiamenti nel numero di cromosomi,
• La mixoploidia è una mutazione causata dalla presenza di cloni cellulari con diversi set cromosomici.

Aberrazioni cromosomiche. Le aberrazioni cromosomiche (mutazioni cromosomiche) sono cambiamenti nella struttura dei cromosomi. Sono, di regola, una conseguenza di un incrocio ineguale durante la meiosi. Le aberrazioni cromosomiche derivano anche da rotture cromosomiche causate da radiazioni ionizzanti, alcuni mutageni chimici, virus e altri fattori mutageni. Le aberrazioni cromosomiche possono essere sbilanciate o bilanciate.

Le mutazioni sbilanciate comportano la perdita o l'acquisizione di materiale genetico e cambiamenti nel numero di geni o nella loro attività. Ciò porta ad un cambiamento nel fenotipo.

I riarrangiamenti cromosomici che non portano a cambiamenti nei geni o nella loro attività e non modificano il fenotipo sono detti bilanciati. Tuttavia, l'aberrazione cromosomica interrompe la coniugazione dei cromosomi e l'incrocio durante la meiosi, dando luogo a gameti con mutazioni cromosomiche sbilanciate. I portatori di aberrazioni cromosomiche bilanciate possono sperimentare infertilità, un'alta frequenza di aborti spontanei, alto rischio nascita di bambini affetti da malattie cromosomiche.

Si distinguono i seguenti tipi di mutazioni cromosomiche:

1. La delezione, o carenza, è la perdita di una sezione di un cromosoma.

2. Duplicazione – raddoppio di una sezione cromosomica.

3. Inversione: rotazione di una sezione cromosomica entro il 1800 (in una delle sezioni cromosomiche, i geni si trovano nella sequenza inversa rispetto al normale). Se, come risultato dell'inversione, la quantità di materiale cromosomico non cambia e non si verifica alcun effetto di posizione, allora gli individui sono fenotipicamente sani. L'inversione pericentrica del cromosoma 9 è comune e non porta a un cambiamento nel fenotipo. Con altre inversioni, la coniugazione e il crossover possono essere interrotti, il che porta a rotture cromosomiche e alla formazione di gameti sbilanciati.

4. Cromosoma ad anello: si verifica quando due frammenti telomerici vengono persi. Le estremità appiccicose del cromosoma si uniscono per formare un anello.

Questa mutazione può essere bilanciata o sbilanciata (a seconda della quantità di materiale cromosomico perso).

5. Isocromosomi – perdita di un braccio cromosomico e duplicazione dell'altro. Di conseguenza, si forma un cromosoma metacentrico, con due bracci identici. L'isocromosoma più comune sul braccio lungo del cromosoma X. Viene registrato il cariotipo: 46,Х,i(Xq). L'isocromosoma X è osservato nel 15% di tutti i casi di sindrome di Shereshevsky-Turner.

6. Traslocazione: trasferimento di una sezione cromosomica su un cromosoma non omologo, a un altro gruppo di collegamento. Esistono diversi tipi di traslocazioni:

a) Traslocazioni reciproche - scambio reciproco di sezioni tra due cromosomi non omologhi.

Nelle popolazioni, la frequenza delle traslocazioni reciproche è 1:500. Per ragioni sconosciute, è più comune la traslocazione reciproca che coinvolge i bracci lunghi dei cromosomi 11 e 22. I portatori di traslocazioni reciproche equilibrate spesso sperimentano aborti spontanei o la nascita di bambini multipli difetti di nascita sviluppo. Il rischio genetico nei portatori di tali traslocazioni varia dall'1 al 10%.

b) Traslocazioni non reciproche (trasposizioni) - movimento di una sezione di un cromosoma all'interno dello stesso cromosoma o verso un altro cromosoma senza scambio reciproco.

c) Un tipo speciale di traslocazione è la traslocazione robertsoniana (o fusione centrica).

Si osserva tra due cromosomi acrocentrici qualsiasi del gruppo D (13, 14 e 15 paia) e G (21 e 22 paia). Nella fusione centrica, due cromosomi omologhi o non omologhi perdono i bracci corti e un centromero e i bracci lunghi si uniscono. Invece di due cromosomi, se ne forma uno contenente il materiale genetico dei bracci lunghi di due cromosomi. Pertanto, i portatori di traslocazioni robertsoniane sono sani, ma hanno una maggiore frequenza di aborti spontanei e un alto rischio di avere figli con malattie cromosomiche. La frequenza delle traslocazioni robertsoniane nella popolazione è 1:1000.

A volte uno dei genitori è portatore di una traslocazione equilibrata, in cui avviene una fusione centrica di due cromosomi omologhi del gruppo D o G. In queste persone si formano due tipi di gameti. Ad esempio, durante la traslocazione si formano i gameti 21q21q:

2) 0 - cioè gamete senza cromosoma 21

Dopo la fecondazione con un gamete normale, si formano due tipi di zigoti: 1)21, 21q21q - forma di traslocazione della sindrome di Down, 2)21.0 - monosomia del cromosoma 21, mutazione letale. La probabilità di avere un figlio malato è del 100%.

Р 21q21q x 21.21

portatore sano normale

equilibrato

Gameti 21/21; 021

F1 21.21q21q 21.0

La sindrome di Down letale

7. La separazione centrica è il fenomeno opposto della fusione centrica. Un cromosoma è diviso in due.

Delezioni e duplicazioni modificano il numero di geni in un organismo. Inversioni, traslocazioni e trasposizioni modificano la posizione dei geni sui cromosomi.

9. Un cromosoma marcatore è un cromosoma aggiuntivo (o meglio, un frammento di un cromosoma con un centromero). Di solito sembra un cromosoma acrocentrico molto corto, meno spesso - a forma di anello. Se il cromosoma marcatore contiene solo eterocromatina, il fenotipo non cambia. Se contiene eucromatina (geni espressi), ciò è associato allo sviluppo di una malattia cromosomica (simile alla duplicazione di qualsiasi parte di un cromosoma).

Il significato delle mutazioni cromosomiche nell'evoluzione.Mutazioni cromosomiche svolgono un ruolo importante nell’evoluzione. Nel processo di evoluzione, il riarrangiamento attivo del set cromosomico avviene attraverso inversioni, traslocazioni robertsoniane e altri. Quanto più gli organismi sono lontani tra loro, tanto più diverso è il loro corredo cromosomico.

Mutazioni genomiche. Le mutazioni genomiche sono cambiamenti nel numero di cromosomi. Esistono due tipi di mutazioni genomiche:

1) poliploidia,

2) eteroploidia (aneuploidia).

Poliploidia– un aumento del numero di cromosomi di una quantità che è un multiplo del corredo aploide (3n, 4n...). Negli esseri umani sono state descritte triploidia (3n=69 cromosomi) e tetraploidia (4n=92 cromosomi).

Possibili ragioni per la formazione della poliploidia.

1) La poliploidia può essere una conseguenza della mancata disgiunzione di tutti i cromosomi durante la meiosi in uno dei genitori, con conseguente formazione di una cellula germinale diploide (2n). Dopo la fecondazione da parte di un gamete normale si formerà un triploide (3n).

2) Fecondazione di un ovulo da parte di due spermatozoi (dispermia).

3) È anche possibile che uno zigote diploide si fonda con un corpo guida, il che porta alla formazione di uno zigote triploide

4) Si può osservare una mutazione somatica - mancata disgiunzione di tutti i cromosomi durante la divisione delle cellule embrionali (disturbo mitotico). Ciò porta alla comparsa di un tetraploide (4 n): una forma completa o a mosaico.

La triploidia (Fig.___) è una causa comune di aborti spontanei. Nei neonati è estremamente un evento raro. La maggior parte dei triploidi muore subito dopo la nascita.

I triploidi, con due set cromosomici del padre e un set cromosomico della madre, di regola formano una mola idatiforme. Questo è un embrione in cui si formano organi extraembrionali (corion, placenta, amnios) e l'embrioblasto praticamente non si sviluppa. Talpe a bolle vengono abortiti, è possibile la formazione di un tumore maligno del corion - coriocarcinoma -. In rari casi si forma un embrioblasto e la gravidanza termina con la nascita di un triploide non vitale con molteplici malformazioni congenite. Caratteristico in questi casi è l'aumento della massa della placenta e la degenerazione cistica dei villi coriali.

Nei triploidi, avendo due set cromosomici della madre e un set cromosomico del padre, l'embrioblasto si sviluppa prevalentemente. Lo sviluppo degli organi extraembrionali è compromesso. Pertanto, tali triploidi vengono interrotti precocemente.

Utilizzando i triploidi come esempio, si osservano diverse attività funzionali dei genomi paterni e materni nel periodo embrionale dello sviluppo. Questo fenomeno si chiama imprinting genomico. In generale, va notato che per il normale sviluppo embrionale umano, il genoma della madre e il genoma del padre sono assolutamente necessari. Lo sviluppo partenogenetico dell'uomo (e di altri mammiferi) è impossibile.

La tetraploidia (4n) è un fenomeno estremamente raro nell'uomo. Si trova principalmente in materiali provenienti da aborti spontanei.

Eteroploidia (o aneuploidia) - un aumento o una diminuzione del numero di cromosomi di 1,2 o più. Tipi di eteroploidia: monosomia, nulisomia, polisomia (tri-, tetra-, pentasomia).

a) Monosomia - assenza di un cromosoma (2n-1)

b) Nulisomia - assenza di una coppia di cromosomi (2n-2)

c) Trisomia - un cromosoma in più (2n+1)

d) Tetrasomia - due cromosomi in più (2n+2)

e) Pentasomia – tre cromosomi in più (2n+3)

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Mutazioni cromosomiche, loro classificazione: delezioni, duplicazioni, inversioni, traslocazioni. Cause e meccanismi di insorgenza. Importanza nello sviluppo delle condizioni patologiche umane.

I cambiamenti nella struttura di un cromosoma, di regola, si basano su una violazione iniziale della sua integrità: rotture, che sono accompagnate da vari riarrangiamenti chiamati mutazioni cromosomiche.

Le rotture cromosomiche si verificano naturalmente durante il crossover, quando sono accompagnate dallo scambio di sezioni corrispondenti tra omologhi.

L'interruzione del crossover, in cui i cromosomi si scambiano materiale genetico disuguale, porta all'emergere di nuovi gruppi di collegamento, in cui le singole sezioni abbandonano - divisione - o doppio - duplicazioni. Con tali riarrangiamenti, il numero di geni nel gruppo di collegamento cambia.

Le rotture cromosomiche possono verificarsi anche sotto l'influenza di vari fattori mutageni, principalmente fisici (radiazioni ionizzanti e di altro tipo), alcuni composti chimici e virus.

La violazione dell'integrità di un cromosoma può essere accompagnata da una rotazione di 180° della sua sezione situata tra due rotture - inversione. A seconda che una data regione includa o meno la regione del centromero, si distinguono pericentrico E inversioni paracentriche.

Un frammento di cromosoma separato da esso durante la rottura può essere perso dalla cellula durante la mitosi successiva se non ha un centromero.

Più spesso, un tale frammento è attaccato a uno dei cromosomi - traslocazione.È possibile attaccare un frammento al proprio cromosoma, ma in un posto nuovo - trasposizione. Pertanto, vari tipi di inversioni e traslocazioni sono caratterizzati da cambiamenti nella localizzazione dei geni.

Pertanto, i cambiamenti nell'organizzazione cromosomica, che molto spesso hanno un effetto negativo sulla vitalità della cellula e dell'organismo, con una certa probabilità possono essere promettenti, ereditati in un numero di generazioni di cellule e organismi e creare i prerequisiti per l'evoluzione del organizzazione cromosomica del materiale ereditario.

Mutazioni genomiche, cause e meccanismi della loro insorgenza.

Classificazione e significato. Meccanismi di antimutazione.

Le mutazioni genomiche includono aploidia, poliploidia e aneuploidia.

L'aneuploidia è un cambiamento nel numero dei singoli cromosomi: l'assenza (monosomia) o la presenza di cromosomi aggiuntivi (trisomia, tetrasomia, ecc.) caso generale polisomia) dei cromosomi, cioè

corredo cromosomico sbilanciato. Le cellule con un numero alterato di cromosomi compaiono a causa di disturbi nel processo di mitosi o meiosi e quindi distinguono tra mitotiche e meiotiche.

Cause delle mutazioni

Le mutazioni si dividono in spontanee e indotte. Le mutazioni spontanee si verificano spontaneamente durante tutta la vita di un organismo in normali condizioni ambientali con una frequenza di circa un nucleotide per generazione cellulare.

Le mutazioni indotte sono cambiamenti ereditari nel genoma che si verificano come risultato di determinati effetti mutageni in condizioni artificiali (sperimentali) o in condizioni ambientali avverse.

Le mutazioni compaiono costantemente durante i processi che si verificano in una cellula vivente.

I principali processi che portano alla comparsa di mutazioni sono la replicazione del DNA, i disturbi della riparazione del DNA e la ricombinazione genetica.

Relazione tra mutazioni e replicazione del DNA

Molti cambiamenti chimici spontanei nei nucleotidi portano a mutazioni che si verificano durante la replicazione.

Ad esempio, a causa della deaminazione della citosina opposta ad essa, l'uracile può essere incluso nella catena del DNA (si forma una coppia U-G invece della canonica coppia C-G). Durante la replicazione del DNA in opposizione all'uracile, l'adenina viene inclusa nella nuova catena, si forma una coppia U-A e durante la replicazione successiva viene sostituita da una coppia T-A, cioè avviene una transizione (una sostituzione puntuale di una pirimidina con un'altra pirimidina o una purina con un'altra purina).

Relazione tra mutazioni e ricombinazione del DNA

Tra i processi associati alla ricombinazione, l'incrocio ineguale porta molto spesso a mutazioni.

Di solito si verifica nei casi in cui sul cromosoma sono presenti diverse copie duplicate del gene originale che hanno mantenuto una sequenza nucleotidica simile. Come risultato di un crossover ineguale, in uno dei cromosomi ricombinanti si verifica la duplicazione e nell'altro la delezione.

Relazione tra mutazioni e riparazione del DNA

Il danno spontaneo al DNA è abbastanza comune e si verifica in ogni cellula.

Per eliminare le conseguenze di tale danno, esistono speciali meccanismi di riparazione (ad esempio, una sezione errata del DNA viene tagliata e quella originale viene ripristinata in questo luogo). Le mutazioni si verificano solo quando il meccanismo di riparazione per qualche motivo non funziona o non riesce a far fronte all'eliminazione del danno.

Le mutazioni che si verificano nei geni che codificano per le proteine ​​responsabili della riparazione possono portare ad un aumento multiplo (effetto mutatore) o ad una diminuzione (effetto antimutatore) della frequenza di mutazione di altri geni. Pertanto, le mutazioni nei geni di molti enzimi del sistema di riparazione dell'escissione portano ad un forte aumento della frequenza delle mutazioni somatiche nell'uomo e questo, a sua volta, porta allo sviluppo dello xeroderma pigmentoso e dei tumori maligni del tegumento.

Classificazioni delle mutazioni

Esistono diverse classificazioni delle mutazioni basate su vari criteri.

Möller ha proposto di dividere le mutazioni in base alla natura del cambiamento nel funzionamento del gene in ipomorfiche (gli alleli alterati agiscono nella stessa direzione degli alleli selvatici; viene sintetizzato solo meno prodotto proteico), amorfe (la mutazione sembra un perdita completa della funzione genetica, ad esempio la mutazione bianca nella Drosophila), antimorfico (il tratto mutante cambia, ad esempio, il colore del chicco di mais cambia da viola a marrone) e neomorfico.

La letteratura educativa moderna utilizza anche una classificazione più formale basata sulla natura dei cambiamenti nella struttura dei singoli geni, dei cromosomi e del genoma nel suo insieme.

All'interno di questa classificazione si distinguono i seguenti tipi di mutazioni:

genomico;

cromosomico;

genetico:

Genomica: - poliploidizzazione un cambiamento nel numero di cromosomi che non è un multiplo del set aploide.

A seconda dell'origine dei set cromosomici tra i poliploidi, si distinguono gli allopoliploidi, che hanno set di cromosomi ottenuti per ibridazione da tipi diversi e autopoliploidi, in cui vi è un aumento del numero di set cromosomici del proprio genoma

Con cromosomico Le mutazioni causano importanti riarrangiamenti nella struttura dei singoli cromosomi.

Variabilità mutazionale. Classificazione delle mutazioni

In questo caso si verifica una perdita (delezione) o un raddoppio di parte del materiale genetico di uno o più cromosomi, un cambiamento nell'orientamento dei segmenti cromosomici nei singoli cromosomi (inversione), nonché il trasferimento di parte del patrimonio genetico materiale da un cromosoma all'altro (traslocazione) ( caso estremo- unione di cromosomi interi.

Sul gene il livello di cambiamenti nella struttura primaria del DNA dei geni sotto l'influenza delle mutazioni è meno significativo rispetto alle mutazioni cromosomiche, tuttavia, le mutazioni genetiche sono più comuni.

Come risultato di mutazioni genetiche, sostituzioni, delezioni e inserzioni di uno o più nucleotidi, si verificano traslocazioni, duplicazioni e inversioni di varie parti del gene. Nel caso in cui a causa di una mutazione cambia solo un nucleotide, si parla di mutazioni puntiformi

Meccanismi di antimutazione fornire il rilevamento, l’eliminazione o la soppressione dell’attività oncogena. I meccanismi antimutazionali sono realizzati con la partecipazione di soppressori tumorali e sistemi di riparazione del DNA.

L'uomo come oggetto di ricerca genetica.

Metodo citogenetico; il suo significato per la diagnosi delle sindromi cromosomiche. Regole per la composizione degli idiogrammi persone sane. Idiogrammi per le sindromi cromosomiche (autosomiche e gonosomiche).

L’uomo, come oggetto di ricerca genetica, è complesso:

• Non è possibile adottare il metodo ibridologico.
• Cambio generazionale lento.
• Piccolo numero di bambini.
• Gran numero di cromosomi

Metodo citigenetico (basato sullo studio del cariotipo).

Il cariotipo viene studiato su piastre metafasiche nella coltura dei vasi linfatici. Il metodo consente di diagnosticare malattie cromosomiche, che appare come risultato di mutazioni genomiche e cromosomiche.

Il controllo citologico è necessario per la diagnosi di malattie cromosomiche associate ad ansuploidia e mutazioni cromosomiche. Le più comuni sono la malattia di Down (trisomia sul 21° cromosoma), la sindrome di Klinefelter (47 XXY), la sindrome di Shershevsky-Turner (45 XX), ecc.

La perdita di una sezione di uno dei cromosomi omologhi della 21a coppia porta a una malattia del sangue: la leucemia mieloide cronica.

Gli studi citologici sui nuclei interfase delle cellule somatiche possono rilevare il cosiddetto corpo di Barry, o cromatina sessuale.

Si è scoperto che la cromatina sessuale è normalmente presente nelle donne e assente negli uomini. È il risultato dell'eterocromatizzazione di uno dei due cromosomi X nelle donne. Conoscendo questa caratteristica è possibile identificare il genere e rilevare un numero anomalo di cromosomi X.

Il rilevamento di molte malattie ereditarie è possibile anche prima della nascita di un bambino.

Il metodo della diagnosi prenatale consiste nell'ottenimento del liquido amniotico, dove si trovano le cellule fetali, e nella successiva determinazione biochimica e citologica di possibili anomalie ereditarie. Ciò rende possibile fare una diagnosi fasi iniziali la gravidanza e decidere se continuarla o interromperla

Metodo biochimico per lo studio della genetica umana; il suo significato per la diagnosi delle malattie metaboliche ereditarie. Il ruolo delle modificazioni trascrizionali, post-trascrizionali e post-traduzionali nella regolazione del metabolismo cellulare.

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Classificazione delle mutazioni. Le loro caratteristiche.

I cambiamenti ereditari nel materiale genetico sono ora chiamati mutazioni. Mutazioni- cambiamenti improvvisi nel materiale genetico, che portano a cambiamenti in alcune caratteristiche degli organismi.

Mutazioni in base al luogo di origine:

Generativo- ha avuto origine nelle cellule germinali . Non influenzano le caratteristiche di un dato organismo, ma compaiono solo nella generazione successiva.

Somatico - originano nelle cellule somatiche . Queste mutazioni compaiono in un dato organismo e non vengono trasmesse alla prole durante la riproduzione sessuale ( punto nero sullo sfondo del colore della lana marrone nelle pecore di astrakan).

Mutazioni per valore adattativo:

Utile- aumentare la vitalità degli individui.

Dannoso:

letale- causare la morte di persone;

semi-letale- ridurre la vitalità di un individuo (negli uomini, il gene recessivo dell'emofilia è semi-letale e le donne omozigoti non sono vitali).

Neutro - senza incidere sulla vitalità delle persone.

Questa classificazione è molto condizionale, poiché la stessa mutazione può essere benefica in alcune condizioni e dannosa in altre.

Mutazioni per natura della manifestazione:

dominante, che può rendere non vitali i portatori di tali mutazioni e provocarne la morte nelle prime fasi dell'ontogenesi (se le mutazioni sono dannose);

recessivo- mutazioni che non compaiono quindi negli eterozigoti a lungo persistendo nella popolazione e formando una riserva di variabilità ereditaria (quando le condizioni ambientali cambiano, i portatori di tali mutazioni possono ottenere un vantaggio nella lotta per l'esistenza).

Mutazioni secondo il grado di manifestazione fenotipica:

grande- mutazioni ben visibili che modificano notevolmente il fenotipo (fiori doppi);

piccolo- mutazioni che praticamente non danno manifestazioni fenotipiche (leggero allungamento dei tendini dell'orecchio).

Mutazioni che cambiano lo stato di un gene:

Dritto- transizione di un gene dal tipo selvatico a un nuovo stato;

inversione- transizione di un gene dallo stato mutante a quello selvatico.

Mutazioni secondo la natura del loro aspetto:

spontaneo- mutazioni che si sono verificate naturalmente sotto l'influenza di fattori ambientali;

indotto- mutazioni causate artificialmente dall'azione di fattori mutageni.

Mutazioni secondo la natura del cambiamento del genotipo:

Gene: mutazioni espresse in cambiamenti nella struttura delle singole sezioni del DNA

2. Cromosomico: mutazioni caratterizzate da cambiamenti nella struttura dei singoli cromosomi.

3. Genomico: mutazioni caratterizzate da un cambiamento nel numero di cromosomi

Mutazioni a seconda del luogo della loro manifestazione:

1. Nucleare

UN. Cromosomico

B. Punto – Gennaya mutazione, che è una sostituzione (come risultato di transizione o trasversione), inserimento o perdita di un nucleotide.

Genomico

2. Citoplasmatico – mutazioni associate a mutazioni geni non nucleari situati nel DNA mitocondriale e nel DNA plastide - cloroplasti.

Mutazioni genetiche, meccanismi di insorgenza. Il concetto di malattie genetiche.

Le mutazioni genetiche derivano da errori nella replicazione, ricombinazione e riparazione del materiale genetico.

Appaiono all'improvviso; sono ereditari, non direzionali; Qualsiasi locus genetico può mutare, causando cambiamenti sia minori che vitali segnali importanti; le stesse mutazioni possono verificarsi ripetutamente.

Molto spesso, le mutazioni genetiche si verificano a causa di:

1. sostituire uno o più nucleotidi con altri;

2. inserzioni nucleotidiche;

3. perdita di nucleotidi;

4. raddoppio dei nucleotidi;

5. cambiamenti nell'ordine di alternanza dei nucleotidi.

Tipi di mutazioni genetiche:

Punto – perdita, inserimento, sostituzione del nucleotide;

2. Mutazione dinamica - aumento del numero di triplette ripetute in un gene (atassia di Friedreich);

3. Duplicazione – raddoppio dei frammenti di DNA;

4. Inversione – rotazione di un frammento di DNA di 2 nucleotidi in termini di dimensioni;

5. Inserimento: movimento di frammenti di DNA;

6. Mutazione letale: porta alla morte

Mutazione missenso: si verifica un codone corrispondente a un diverso amminoacido (anemia falciforme);

8. Mutazione senza senso – una mutazione con una sostituzione nucleotidica nella parte codificante di un gene, che porta alla formazione di un codone di stop;

9. Mutazione normativa - I cambiamenti nelle regioni 5 'o 3' non tradotte di un gene ne interrompono l'espressione;

10. Le mutazioni di splicing sono sostituzioni puntiformi di nucleotidi al confine esone-introne e lo splicing è bloccato.

Le malattie genetiche sono malattie che derivano da mutazioni genetiche.

MUTAZIONI E LORO CLASSIFICAZIONE

Ad esempio, l'anemia falciforme, p. splenomegalia,

Mutazioni cromosomiche

Mutazioni cromosomiche- mutazioni, provocando il cambiamento strutture cromosomiche (manuale 23)

1. Mutazioni intracromosomiche:

UN. Cancellazione (del-)- perdita di parte di un cromosoma (АВСD ® AB);

B. Inversione (inv)- rotazione di una sezione cromosomica di 180˚ (ABCD ® ACBD)

• Pericentrico – divario tra le spalle q e p;
• Paracentrico: spazio vuoto in una spalla;

duplicazione(dup+) - raddoppio della stessa sezione cromosomica; (ABCD® ABCBCD);

D. Isocromosoma (i)– collegamento bracci pp e qq

e. Cromosoma ad anello (r)– perdita dei telomeri e chiusura dei cromosomi in un anello.

2. Mutazioni intercromosomiche:

traslocazione(t) - Trasferimento di una sezione o di un intero cromosoma ad un altro (omologo o non omologo)

Reciproco (equilibrato) – scambio reciproco di sezioni tra due cromosomi non omologhi;

2. Non reciproco (sbilanciato) – movimento di una sezione di un cromosoma all'interno dello stesso cromosoma o verso un altro cromosoma;

3. Robertson (rapina) – fusione centrica dei bracci q di due cromosomi acrocentrici.

Mutazioni genomiche.

Genomico le mutazioni sono chiamate mutazioni che determinano un cambiamento nel numero di cromosomi in una cellula.

Le mutazioni genomiche derivano da disturbi nella mitosi o nella meiosi, che portano alla divergenza irregolare dei cromosomi rispetto ai poli della cellula o al raddoppio dei cromosomi, ma senza divisione del citoplasma.

A seconda della natura del cambiamento nel numero di cromosomi, ci sono:

1. Aploidia- riduzione del numero di set aploidi completi di cromosomi.

Poliploidia- aumento del numero di set aploidi completi di cromosomi. La poliploidia è più spesso osservata nei protozoi e nelle piante. A seconda del numero di corredi cromosomici aploidi contenuti nelle cellule, si distinguono: triploidi (3n), tetraploidi (4n), ecc. Possono essere:

• autopoliploidi- poliploidi risultanti dalla moltiplicazione dei genomi di una specie;
• allopoliploidi- poliploidi risultanti dalla moltiplicazione di genomi di specie diverse (tipici degli ibridi interspecifici).

Eteroploidia (aneuploidia) - un aumento o una diminuzione multipla del numero di cromosomi. Molto spesso, si verifica una diminuzione o un aumento del numero di cromosomi di uno (meno spesso di due o più). A causa della non disgiunzione di qualsiasi coppia di cromosomi omologhi durante la meiosi, uno dei gameti risultanti contiene un cromosoma in meno e l'altro in più. La fusione di tali gameti con un normale gamete aploide durante la fecondazione porta alla formazione di uno zigote con una dimensione più piccola o un largo numero cromosomi rispetto all'insieme diploide caratteristico di una determinata specie.

Tra gli aneuploidi ci sono:

• trisomici- organismi con un corredo di cromosomi 2n+1;
• monosomici- organismi con una serie di cromosomi 2n -1;
• nullosomica- organismi con un set di cromosomi 2n–2.

Ad esempio, la sindrome di Down nell'uomo si verifica a causa della trisomia sulla 21a coppia di cromosomi.

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Variabilità mutazionale. Classificazione delle mutazioni. Mutazioni somatiche e generative. Il concetto di malattie cromosomiche e genetiche.

Una mutazione è un cambiamento spontaneo nel materiale genetico. Le mutazioni si verificano sotto l'influenza di fattori mutageni:
A) fisico (radiazione, temperatura, radiazione elettromagnetica);
B) sostanze chimiche (sostanze che causano avvelenamento del corpo: alcol, nicotina, colchicina, formaldeide);
B) biologico (virus, batteri).
Esistono diverse classificazioni di mutazioni.

Classificazione 1.
Le mutazioni possono essere benefiche, dannose o neutre. Mutazioni benefiche: mutazioni che portano ad una maggiore resistenza dell'organismo (resistenza degli scarafaggi ai pesticidi). Mutazioni dannose: sordità, daltonismo. Mutazioni neutre: le mutazioni non influenzano la vitalità dell'organismo (colore degli occhi, gruppo sanguigno).

Classificazione 2.
Le mutazioni sono somatiche e generative. I somatici (il più delle volte non sono ereditari) si verificano nelle cellule somatiche e colpiscono solo una parte del corpo. Saranno ereditati dalle generazioni successive durante la propagazione vegetativa. Generativi (sono ereditari, perché

si verificano nelle cellule germinali): queste mutazioni si verificano nelle cellule germinali. Le mutazioni generative si dividono in nucleari ed extranucleari (o mitocondriali).
Classificazione 3.
In base alla natura dei cambiamenti nel genotipo, le mutazioni sono suddivise in geniche, cromosomiche e genomiche.
Le mutazioni genetiche (mutazioni puntiformi) si verificano a seguito della perdita di un nucleotide, dell'inserimento di un nucleotide o della sostituzione di un nucleotide con un altro.

Queste mutazioni possono portare a malattie genetiche: daltonismo, emofilia. Pertanto, le mutazioni genetiche portano alla comparsa di nuovi tratti.

22. Variabilità mutazionale. Classificazione delle mutazioni. Il concetto di malattie cromosomiche e genetiche.

Le mutazioni cromosomiche sono associate a cambiamenti nella struttura dei cromosomi. Può verificarsi la delezione - perdita di una sezione di un cromosoma, duplicazione - raddoppio di una sezione di un cromosoma, inversione - rotazione di una sezione di un cromosoma entro il 1800, traslocazione - trasferimento di una parte o di un intero cromosoma su un altro cromosoma. La ragione di ciò potrebbe essere la rottura dei cromatidi e il loro ripristino in nuove combinazioni.
Le mutazioni genomiche portano a cambiamenti nel numero di cromosomi. Viene fatta una distinzione tra aneuploidia e poliploidia. L'aneuploidia è associata a un cambiamento nel numero di cromosomi da parte di diversi cromosomi (1, 2, 3):
A) monosomia formula generale 2n-1 (45, X0), malattia – sindrome di Shereshevskij-Turner.

B) trisomia formula generale 2n+1 (47, XXX o 47, XXX) malattia - sindrome di Klinefeltr.
B) polisomia
La poliploidia è una variazione del numero di cromosomi che è un multiplo del corredo aploide (ad esempio: 3n 69).
Gli organismi possono essere autoploidi (stessi cromosomi) o alloploidi (diversi set di cromosomi).

A cromosomico includere malattie causate da mutazioni genomiche o cambiamenti strutturali singoli cromosomi.

Le malattie cromosomiche derivano da mutazioni nelle cellule germinali di uno dei genitori. Non più del 3-5% di essi viene trasmesso di generazione in generazione. Le anomalie cromosomiche rappresentano circa il 50% degli aborti spontanei e il 7% di tutti i nati morti.

Tutte le malattie cromosomiche sono generalmente divise in due gruppi: anomalie nel numero di cromosomi e disturbi nella struttura dei cromosomi.

Anomalie nel numero dei cromosomi

Malattie causate da una violazione del numero di cromosomi autosomi (non sessuali).

Sindrome di Down - trisomia sul cromosoma 21, i segni includono: demenza, ritardo della crescita, aspetto caratteristico, cambiamenti nei dermatoglifi;

Sindrome di Patau - trisomia sul cromosoma 13, caratterizzata da molteplici malformazioni, idiozia, spesso - polidattilia, anomalie strutturali degli organi genitali, sordità; quasi tutti i pazienti non vivono abbastanza per vedere un anno;

Sindrome di Edwards - trisomia 18, la mascella inferiore e l'apertura della bocca sono piccole, le rime palpebrali sono strette e corte, orecchie deforme; Il 60% dei bambini muore prima dei 3 mesi, solo il 10% sopravvive fino a un anno, la causa principale è l'arresto respiratorio e il disturbo cardiaco.

Malattie associate a una violazione del numero di cromosomi sessuali

Sindrome di Shereshevsky-Turner - assenza di un cromosoma X nelle donne (45 XO) a causa di una violazione della divergenza dei cromosomi sessuali; i segni comprendono bassa statura, infantilismo sessuale e infertilità, vari disturbi somatici (micrognazia, collo corto, ecc.);

polisomia sul cromosoma X - include trisomia (carioti 47, XXX), tetrasomia (48, XXXX), pentasomia (49, XXXXX), c'è una leggera diminuzione dell'intelligenza, maggiore probabilità sviluppo di psicosi e schizofrenia con un tipo di corso sfavorevole;

polisomia sul cromosoma Y - polisomia simile sul cromosoma X, comprende trisomia (carioti 47, XYY), tetrasomia (48, XYYY), pentasomia (49, XYYYY), manifestazioni cliniche simile anche alla polisomia del cromosoma X;

Sindrome di Klinefelter - polisomia sui cromosomi X e Y nei ragazzi (47, XXY; 48, XXYY, ecc.), segni: corporatura eunucoide, ginecomastia, scarsa crescita dei peli del viso, ascelle e sul pube, infantilismo sessuale, infertilità; sviluppo mentale resta indietro, ma a volte l'intelligenza è normale.

Malattie causate dalla poliploidia

triploidia, tetraploidia, ecc.

D.; il motivo è un'interruzione del processo di meiosi dovuta a una mutazione, a seguito della quale la cellula sessuale figlia riceve invece di quella aploide (23) una serie diploide (46) di cromosomi, cioè 69 cromosomi (negli uomini il cariotipo è 69, XYY, nelle donne - 69, XXX); quasi sempre letale prima della nascita.

Disturbi della struttura cromosomica

Articolo principale: riarrangiamenti cromosomici

Le traslocazioni sono riarrangiamenti di scambio tra cromosomi non omologhi.

Le delezioni sono la perdita di un tratto di un cromosoma.

Ad esempio, la sindrome del “grido del gatto” è associata alla delezione del braccio corto del cromosoma 5. Il suo segno è l'insolito pianto dei bambini, che ricorda il miagolio o il pianto di un gatto. Ciò è dovuto alla patologia della laringe o delle corde vocali.

Il più tipico, oltre al "grido di un gatto", è il sottosviluppo mentale e fisico, la microcefalia (una testa anormalmente piccola).

Le inversioni sono rotazioni di una sezione cromosomica di 180 gradi.

Le duplicazioni sono raddoppiamenti di una sezione cromosomica.

Isocromosomia: cromosomi con materiale genetico ripetuto in entrambe le braccia.

L'aspetto dei cromosomi ad anello è la connessione di due delezioni terminali in entrambi i bracci di un cromosoma

Malattie geneticheè un ampio gruppo di malattie che derivano da danni al DNA a livello genetico.

Il termine è usato in relazione alle malattie monogeniche, in contrasto con il gruppo più ampio delle malattie ereditarie

Le malattie ereditarie sono malattie la cui comparsa e sviluppo sono associate a difetti nell'apparato programmatico delle cellule, ereditate attraverso i gameti

Causa di malattie

Le malattie ereditarie si basano su disturbi (mutazioni) delle informazioni ereditarie: cromosomiche, genetiche e mitocondriali.

Da qui la classificazione delle malattie ereditarie

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Mutazioni genetiche (cambiamenti nelle sequenze nucleotidiche del DNA)

Sono chiamati cambiamenti non corretti nella struttura chimica dei geni, riprodotti in successivi cicli di replicazione e manifestati nella prole sotto forma di nuove varianti di tratti mutazioni genetiche.

I cambiamenti nella struttura del DNA che forma un gene possono essere divisi in tre gruppi.

Le mutazioni del primo gruppo sono sostituendo una base con un'altra. Rappresentano circa il 20% dei cambiamenti genetici che si verificano spontaneamente.

2. Il secondo gruppo di mutazioni è causato da spostamento del frame di lettura, che si verifica quando il numero di coppie di nucleotidi in un gene cambia.

3. Il terzo gruppo è costituito da mutazioni, associato a un cambiamento nell'ordine delle sequenze nucleotidiche all'interno di un gene(inversioni).

Mutazioni per tipo di sostituzione delle basi azotate. Queste mutazioni si verificano a causa di una serie di ragioni specifiche. Uno di questi potrebbe essere un cambiamento nella struttura di una base già inclusa nell'elica del DNA che avviene accidentalmente o sotto l'influenza di agenti chimici specifici. Se una forma così alterata della base non viene rilevata dagli enzimi di riparazione, durante il successivo ciclo di replicazione può attaccare a sé un altro nucleotide.

Un'altra ragione per la sostituzione della base può essere l'inclusione errata nella catena del DNA sintetizzato di un nucleotide che trasporta una forma chimicamente alterata della base o del suo analogo.

Se questo errore non viene rilevato dagli enzimi di replicazione e riparazione, la base modificata viene inclusa nel processo di replicazione, che spesso porta alla sostituzione di una coppia con un'altra.

Dagli esempi precedenti è chiaro che che i cambiamenti nella struttura della molecola di DNA, come le sostituzioni di basi, si verificano prima o durante il processo di replicazione, inizialmente in una catena polinucleotidica. Se tali cambiamenti non vengono corretti durante la riparazione, durante la successiva replicazione diventano proprietà di entrambi i filamenti di DNA.

Nel caso in cui la tripletta appena emersa crittografa un altro amminoacido, la struttura della catena peptidica e le proprietà della proteina corrispondente cambiano.

A seconda della natura e della posizione della sostituzione che avviene, le proprietà specifiche della proteina cambiano vari gradi. Ci sono casi in cui la sostituzione di un solo amminoacido in un peptide influisce in modo significativo sulle proprietà della proteina, che si manifesta con cambiamenti nelle caratteristiche più complesse.

Un esempio è il cambiamento nelle proprietà dell'emoglobina umana nell'anemia falciforme(riso.

3.21). In tale emoglobina (HbS) (a differenza della normale HbA) - nelle catene p-globiniche in sesta posizione acido glutammico sostituito da valina.

Questa è una conseguenza della sostituzione di una delle basi nella tripletta che codifica per l'acido glutammico (CTT o TTC). Il risultato è una tripletta che crittografa la valina (CAT o TsAT).

Classificazione delle mutazioni

In questo caso, la sostituzione di un amminoacido nel peptide modifica significativamente le proprietà della globina, che fa parte dell'emoglobina (la sua capacità di legarsi all'O2 diminuisce) e la persona sviluppa segni di anemia falciforme.

In alcuni casi, la sostituzione di una base con un'altra può portare alla comparsa di una delle triplette senza senso (ATT, ATC, ACC), che non codifica alcun amminoacido.

La conseguenza di tale sostituzione sarà l'interruzione della sintesi della catena peptidica. Si stima che le sostituzioni nucleotidiche in una tripletta portino alla formazione di triplette sinonime nel 25% dei casi; in 2-3 - triplette senza significato, nel 70-75% - il verificarsi di vere mutazioni genetiche.

Così, le mutazioni di sostituzione delle basi possono verificarsi come risultato di cambiamenti spontanei nella struttura delle basi in uno dei filamenti di una doppia elica di DNA esistente, o durante la replicazione in un filamento appena sintetizzato.

Se questi cambiamenti non vengono corretti durante il processo di riparazione (o, al contrario, si verificano durante la riparazione), vengono fissati in entrambe le catene e verranno ulteriormente riprodotti in cicli successivi replica. Pertanto, un'importante fonte di tali mutazioni è l'interruzione dei processi di replicazione e riparazione.

2. Mutazioni frameshift. Questo tipo di mutazione rappresenta una percentuale significativa di mutazioni spontanee.

Si verificano come risultato della perdita o dell'inserimento di una o più coppie di nucleotidi complementari nella sequenza nucleotidica del DNA. La maggior parte delle mutazioni frameshift studiate si trovano in sequenze costituite da nucleotidi identici.

Un cambiamento nel numero di coppie di nucleotidi in una catena di DNA è facilitato dagli effetti di alcuni sul materiale genetico sostanze chimiche, ad esempio composti di acridina.

Deformando la struttura della doppia elica del DNA, portano all'inserimento di basi aggiuntive o alla loro perdita durante la replicazione.

Un motivo importante per i cambiamenti nel numero di coppie di nucleotidi in un gene in base al tipo di grandi divisioni (perdite) può essere l'irradiazione con raggi X. Nel moscerino della frutta, ad esempio, è nota una mutazione del gene che controlla il colore degli occhi, causata dall'irradiazione e costituita da una divisione di circa 100 coppie di nucleotidi.

3.21. Effetto pleiotropico della sostituzione di un amminoacido nella catena β dell'emoglobina umana che porta allo sviluppo dell'anemia falciforme

Un gran numero di mutazioni di tipo inserzione si verificano a causa dell'inclusione di elementi genetici mobili nella sequenza nucleotidica - trasposoni. Trasposoni - Si tratta di sequenze nucleotidiche piuttosto lunghe incorporate nei genomi delle cellule eu- e procariotiche, capaci di cambiare spontaneamente la loro posizione (vedi.

sezione 3.6.4.3). Con una certa probabilità, inserzioni e fissioni possono verificarsi a causa di errori di ricombinazione durante un incrocio intragenico disuguale (Fig. 3.22).

Riso. 3.22. Mutazioni frame-shift (scambio disuguale durante il crossover intragenico):

IO- interruzioni nei geni allelici in aree diverse e scambio di frammenti tra loro;

II- perdita della 3a e 4a coppia di nucleotidi, spostamento del frame di lettura;

III-raddoppio della 3a e 4a coppia di nucleotidi, spostamento del frame di lettura

3.23. Conseguenza della modifica del numero di coppie di nucleotidi in una molecola di DNA

Uno spostamento nel frame di lettura a seguito dell'inserimento di un nucleotide nella catena codogenica porta ad un cambiamento nella composizione del peptide in esso crittografato

Data la continuità della lettura e la non sovrapposizione del codice genetico, un cambiamento nel numero di nucleotidi, di regola, porta ad uno spostamento nel quadro di lettura e ad un cambiamento nel significato delle informazioni biologiche registrate in una determinata sequenza di DNA (Fico.

3.23). Tuttavia, se il numero di nucleotidi inseriti o persi è multiplo di tre, potrebbe non verificarsi un frameshift, ma ciò porterà all'inclusione di ulteriori amminoacidi o alla perdita di alcuni di essi dalla catena polipeptidica. Una possibile conseguenza del frameshift è la comparsa di triplette senza senso, che portano alla sintesi di catene peptidiche accorciate.

Mutazioni come l'inversione delle sequenze nucleotidiche in un gene. Questo tipo le mutazioni avvengono a causa della rotazione di una sezione di DNA di 180°. Questa è solitamente preceduta dalla formazione di un'ansa da parte della molecola di DNA, all'interno della quale la replicazione procede in senso contrario a quello corretto.

All'interno della regione invertita, la lettura delle informazioni viene interrotta, con conseguente cambiamento nella sequenza aminoacidica della proteina.

VEDI ALTRO:

Variabilità mutazionale causato dal verificarsi di mutazioni. Le mutazioni sono cambiamenti improvvisi e bruschi nel materiale ereditario che viene ereditato. Le mutazioni sono caratterizzate da una serie di proprietà:

Variabilità mutazionale. Metodi per classificare le mutazioni

sorgono all'improvviso, spasmodicamente;

2. i cambiamenti nel materiale ereditario avvengono in modo indiretto: qualsiasi gene può mutare, portando a un cambiamento in qualsiasi tratto;

a seconda del fenotipo possono essere dominanti o recessivi;

4. sono ereditati.

A seconda del livello di alterazione del materiale ereditario, le mutazioni vengono classificate in geniche, cromosomiche e genomiche.

Genetico le mutazioni sono associate a cambiamenti nella struttura del gene (la struttura della molecola di DNA). Una violazione della struttura del gene può essere causata da: a) sostituzione, b) inserimento, c) perdita di nucleotide.

Quando un nucleotide viene sostituito in una molecola di DNA, viene sostituito un amminoacido nella molecola proteica. Ciò porta alla sintesi di proteine ​​con proprietà alterate. L'inserimento o l'eliminazione di un nucleotide porta ad un cambiamento nell'intera sequenza di aminoacidi nella molecola proteica.

Le mutazioni genetiche sono la causa dello sviluppo di molte malattie metaboliche (fenilchetonuria, anemia falciforme, albinismo).

Cromosomico le mutazioni sono associate a cambiamenti nella struttura dei cromosomi. Le mutazioni cromosomiche si dividono in intracromosomiche e intercromosomiche. Le mutazioni intracromosomiche includono:

a) Delezione - perdita di una sezione di un cromosoma.

La delezione della porzione terminale di un cromosoma ha il suo nome: carenze. Nell’uomo, la delezione del braccio corto del cromosoma 5 è chiamata sindrome del “grido del gatto”.

b) Duplicazione - raddoppio di una sezione cromosomica.

c) Inversione - rotazione di una sezione cromosomica di 180°.

Le mutazioni intercromosomiche includono la traslocazione, ovvero il trasferimento di una regione cromosomica a un cromosoma non omologo.

A B C D E F- cromosoma originale;

ABEF- cancellazione;

CDEF— sfida;

ABCDDEF- duplicazione;

ACBDEF- inversione;

ABCDEFMN- traslocazione.

Genomico le mutazioni sono associate a cambiamenti nel numero di cromosomi nel cariotipo.

Il genoma è il contenuto di materiale ereditario nell'insieme aploide dei cromosomi. Evidenziare:

UN) poliploidia - si tratta di un aumento del numero di cromosomi che è multiplo del corredo aploide (3n, 4n, 6n, ecc.). La poliploidia si divide in autopoliploidia e allopoliploidia.

Autopoliploidia- un aumento multiplo del numero di set di cromosomi di una specie.

È ampiamente presente nelle piante e viene utilizzato nell'allevamento per sviluppare nuove varietà vegetali, poiché i poliploidi sono di dimensioni maggiori e sono più resistenti alle condizioni ambientali sfavorevoli. I poliploidi sono: segale (varietà tetraploidi), orzo, grano, mela, pera, crisantemi e molti altri.La presenza di poliploidi è associata a una violazione della meiosi. Il mutageno colchicina, distruggendo il fuso, porta alla poliploidia.

Allopoliploidia- un aumento del numero di set di cromosomi di due specie diverse.

L'allopoliploidia viene utilizzata per superare l'infertilità degli ibridi interspecifici (ibrido cavolo-ravanello).

B) eteroploidia - si tratta di una variazione del numero di cromosomi che non è multiplo di quello aploide (2n+1 - trisomia, 2n-1 - monosomia). Le violazioni della segregazione cromosomica durante la meiosi portano a un cambiamento nel numero di cromosomi nell'organismo.

- La sindrome di Down è la trisomia 21;

- Sindrome di Shereshevsky-Turner - monosomia sul cromosoma X: X0 in una donna;

- Sindrome di Klinefelter - trisomia dei cromosomi sessuali: un cromosoma X in più negli uomini - XXY).

L'eteroploidia porta all'interruzione del corso sviluppo normale organismo, cambiamenti nella sua struttura e diminuzione della vitalità.

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Le mutazioni sono cambiamenti spontanei nella struttura del DNA degli organismi viventi, che portano a varie anomalie nella crescita e nello sviluppo. Quindi, diamo un'occhiata a cos'è una mutazione, alle ragioni del suo verificarsi e alla sua esistenza, vale anche la pena prestare attenzione all'impatto dei cambiamenti del genotipo sulla natura.

Gli scienziati affermano che le mutazioni sono sempre esistite e sono presenti nei corpi di assolutamente tutte le creature viventi del pianeta, inoltre, in un organismo si possono osservare fino a diverse centinaia di esse. La loro manifestazione e il grado di espressione dipendono da quali cause sono state provocate e da quale catena genetica è stata colpita.

Cause delle mutazioni

Le cause delle mutazioni possono essere le più diverse e possono verificarsi non solo in modo naturale, ma anche artificiale condizioni di laboratorio. Gli scienziati genetici identificano i seguenti fattori per il verificarsi di cambiamenti:

2) mutazioni genetiche - cambiamenti nella sequenza dei nucleotidi durante la formazione di nuove catene di DNA (fenilchetonuria).

Il significato delle mutazioni

Nella maggior parte dei casi, causano danni all'intero corpo, poiché interferiscono con la sua normale crescita e sviluppo e talvolta portano alla morte. Non si verificano mai mutazioni benefiche, anche se forniscono superpoteri. Diventano un prerequisito per azione attiva e influenzano la selezione degli organismi viventi, portando all'emergere di nuove specie o alla degenerazione. Quindi, rispondendo alla domanda: “Cos’è una mutazione?” - vale la pena notare che questi sono i più piccoli cambiamenti nella struttura del DNA che interrompono lo sviluppo e le funzioni vitali dell'intero organismo.

Mutazione(dalla parola latina "mutatio" - cambiamento) è un cambiamento persistente nel genotipo avvenuto sotto l'influenza di fattori interni o esterni. Esistono mutazioni cromosomiche, genetiche e genomiche.

Quali sono le cause delle mutazioni?

• Condizioni ambientali sfavorevoli, condizioni create sperimentalmente. Tali mutazioni sono chiamate indotte.
• Alcuni processi che si verificano in una cellula vivente di un organismo. Ad esempio: disturbo della riparazione del DNA, replicazione del DNA, ricombinazione genetica.

I mutageni sono fattori che causano mutazioni. Sono divisi in:

• Fisico: decadimento radioattivo e ultravioletto, temperatura troppo alta o troppo bassa.
• Prodotti chimici: agenti riducenti e ossidanti, alcaloidi, agenti alchilanti, derivati ​​nitro dell'urea, pesticidi, solventi organici, alcuni farmaci.
• Biologico: alcuni virus, prodotti metabolici (metabolismo), antigeni di vari microrganismi.

Proprietà fondamentali delle mutazioni

• Trasmesso per eredità.
• Causato da vari interni e fattori esterni.
• Appaiono spasmodicamente e all'improvviso, a volte ripetutamente.
• Qualsiasi gene può mutare.

Quali sono?

• Le mutazioni genomiche sono cambiamenti caratterizzati dalla perdita o dall'aggiunta di uno (o più) cromosomi o dell'insieme aploide completo. Esistono due tipi di tali mutazioni: poliploidia ed eteroploidia.

Poliploidiaè una variazione del numero di cromosomi che è un multiplo del corredo aploide. Estremamente raro negli animali. Nell’uomo sono possibili due tipi di poliploidia: triploidia e tetraploidia. I bambini nati con tali mutazioni di solito vivono non più di un mese e più spesso muoiono nella fase di sviluppo embrionale.

Eteroploidia(o aneuploidia) è un cambiamento nel numero di cromosomi che non è un multiplo del set alogeno. Come risultato di questa mutazione, gli individui nascono con un numero anormale di cromosomi: polisomici e monosomici. Circa il 20-30% dei monosomici muore nei primi giorni dello sviluppo intrauterino. Tra le nascite ci sono individui con la sindrome di Shereshevsky-Turner. Anche le mutazioni genomiche nel mondo vegetale e animale sono diverse.

• - questi sono cambiamenti che si verificano quando la struttura dei cromosomi viene riorganizzata. In questo caso, si verifica il trasferimento, la perdita o il raddoppio di parte del materiale genetico di più cromosomi o di uno, nonché un cambiamento nell'orientamento dei segmenti cromosomici nei singoli cromosomi. In rari casi è possibile un'unione di cromosomi.

• Mutazioni genetiche. Come risultato di tali mutazioni si verificano inserzioni, delezioni o sostituzioni di più o di un nucleotide, nonché inversioni o duplicazioni parti differenti gene. Gli effetti delle mutazioni del tipo genetico sono vari. La maggior parte di essi sono recessivi, cioè non si manifestano in alcun modo.

Le mutazioni si dividono anche in somatiche e generative

• - in qualsiasi cellula del corpo, ad eccezione dei gameti. Ad esempio, quando muta una cellula vegetale, da cui successivamente dovrebbe svilupparsi una gemma, e poi un germoglio, tutte le sue cellule saranno mutanti. Quindi, su un cespuglio di ribes rosso può apparire un ramo con bacche nere o bianche.

• Le mutazioni generative sono cambiamenti nelle cellule germinali primarie o nei gameti che si sono formati da esse. Le loro proprietà vengono trasmesse alla generazione successiva.

Secondo la natura dell'effetto sulle mutazioni, ci sono:

• Letale: i proprietari di tali cambiamenti muoiono sul palco o dopo un periodo sufficiente poco tempo dopo la nascita. Queste sono quasi tutte mutazioni genomiche.
• Semi-letale (ad esempio, emofilia) - caratterizzato da forte peggioramento funzionamento di qualsiasi sistema del corpo. Nella maggior parte dei casi, le mutazioni semi-letali portano anche alla morte subito dopo.
• Le mutazioni benefiche sono la base dell'evoluzione; portano alla comparsa dei tratti necessari al corpo. Una volta stabilite, queste caratteristiche possono causare la formazione di una nuova sottospecie o specie.

Mutazioni genetiche. Il concetto di malattie genetiche.

1. Determinazione della variabilità. Classificazione delle sue forme.

Variabilità – sì proprietà generale organismi viventi, che consiste nel modificare le caratteristiche ereditarie durante l'ontogenesi (sviluppo individuale).

La variabilità degli organismi è divisa in due grandi tipologie:

1. fenotipico, che non influenza il genotipo e non è ereditario;

2. genotipico, che modifica il genotipo e quindi trasmesso per eredità.

La variabilità genotipica si divide in combinativa e mutazionale.

La variabilità mutazionale comprende mutazioni genomiche, cromosomiche e genetiche.

Le mutazioni genomiche si dividono in poliploidia e aneuploidia

Le mutazioni cromosomiche si dividono in delezioni, duplicazioni, inversioni, traslocazioni

2. Variabilità fenotipica. Norma di reazione dei tratti geneticamente determinati. Natura adattiva delle modifiche. Fenocopie.

La variabilità fenotipica (o modificazione non ereditaria) è un cambiamento nelle caratteristiche fenotipiche di un organismo sotto l'influenza di fattori ambiente esterno, senza modificare il genotipo.

Ad esempio: il colore del pelo del coniglio himalayano dipende dalla temperatura del suo ambiente.

La norma di reazione è l’intervallo di variabilità entro il quale lo stesso genotipo è in grado di produrre fenotipi diversi.

1. ampia norma di reazione - quando le fluttuazioni di una caratteristica si verificano in un ampio intervallo (ad esempio: abbronzatura, quantità di latte).

2. norma di reazione ristretta - quando le fluttuazioni delle caratteristiche sono insignificanti (ad esempio: contenuto di grassi del latte).

3. una norma di reazione inequivocabile - quando il segno non cambia in nessuna condizione (ad esempio: gruppo sanguigno, colore degli occhi, forma degli occhi).

La natura adattiva delle modifiche risiede nel fatto che la variabilità delle modifiche consente al corpo di adattarsi alle mutevoli condizioni ambientali. Pertanto le modifiche sono sempre utili.

Se durante l'embriogenesi il corpo è esposto a fattori sfavorevoli, allora possono apparire cambiamenti fenotipici che vanno oltre la norma della reazione e non sono di natura adattiva; sono chiamati morfosi dello sviluppo. Ad esempio, un bambino nasce senza arti o con il labbro leporino.

Le fenocopie sono morfosi dello sviluppo molto difficili da distinguere dai cambiamenti ereditari (malattie).

Ad esempio: se una donna incinta ha avuto la rosolia, potrebbe avere un bambino affetto da cataratta. Ma questa patologia può manifestarsi anche a seguito di una mutazione. Nel primo caso parliamo di fenocopia.

La diagnosi di “fenocopia” è importante per la prognosi futura, poiché con la fenocopia il materiale genetico non cambia, cioè rimane normale.

3. Variabilità combinatoria. L’importanza della variabilità combinatoria nel garantire la diversità genetica delle persone.

La variabilità combinativa è l’emergere nei discendenti di nuove combinazioni di geni che i loro genitori non avevano.

La variabilità combinativa è associata a:

con passaggio alla profase meiotica 1.

con divergenza indipendente dei cromosomi omologhi nell'anafase della meiosi 1.

con una combinazione casuale di gameti durante la fecondazione.

L'importanza della variabilità combinatoria: fornisce la diversità genetica degli individui all'interno di una specie, che è importante per la selezione naturale e l'evoluzione.

4. Variabilità mutazionale. Disposizioni fondamentali della teoria delle mutazioni.

Hugo de Vries, uno scienziato olandese, introdusse il termine “mutazione” nel 1901.

La mutazione è il fenomeno di cambiamenti intermittenti e improvvisi in un tratto ereditario.

Il processo in cui si verificano le mutazioni è chiamato mutagenesi e un organismo che acquisisce nuove caratteristiche nel processo di mutagenesi è chiamato mutante.

Disposizioni fondamentali della teoria delle mutazioni secondo Hugo de Vries.

1. le mutazioni si verificano improvvisamente senza alcuna transizione.

2. le forme risultanti sono abbastanza stabili.

3. le mutazioni sono cambiamenti qualitativi.

4. si verificano mutazioni in varie direzioni. possono essere sia benefici che dannosi.

5. Le stesse mutazioni possono verificarsi ripetutamente.

5. Classificazione delle mutazioni.

I. Per origine.

1. Mutazioni spontanee. Mutazioni spontanee o naturali si verificano in normali condizioni naturali.

2. Mutazioni indotte. Mutazioni indotte o artificiali si verificano quando il corpo è esposto a fattori mutageni.

UN. fisico (radiazioni ionizzanti, raggi UV, alta temperatura, ecc.)

B. prodotti chimici (sali di metalli pesanti, acido nitroso, radicali liberi, rifiuti domestici e industriali, medicinali).

II. Per luogo di origine.

UN. Le mutazioni somatiche si verificano nelle cellule somatiche e sono ereditate dai discendenti delle cellule in cui sono sorte. Non vengono trasmessi di generazione in generazione.

B. Le mutazioni generative si verificano nelle cellule germinali e vengono trasmesse di generazione in generazione.

III. Secondo la natura dei cambiamenti fenotipici.

1. Mutazioni morfologiche, caratterizzate da cambiamenti nella struttura di un organo o dell'organismo nel suo insieme.

2. Mutazioni fisiologiche caratterizzate da cambiamenti quinto organo o il corpo nel suo complesso.

3. Mutazioni biochimiche associate a cambiamenti nella macromolecola.

IV. Per influenza sulla vitalità dell'organismo.

1. Mutazioni letali nel 100% dei casi portano alla morte dell'organismo a causa di difetti incompatibili con la vita.

2. Le mutazioni semi-letali portano alla morte nel 50-90% dei casi. Tipicamente, gli organismi con tali mutazioni non sopravvivono fino all’età riproduttiva.

3. Mutazioni condizionatamente letali, in alcune condizioni l'organismo muore, ma in altre condizioni sopravvive (galattosemia).

4. Le mutazioni benefiche aumentano la vitalità dell'organismo e vengono utilizzate nell'allevamento.

V. Secondo la natura dei cambiamenti nel materiale ereditario.

1. Mutazioni genetiche.

2. Mutazioni cromosomiche.

6. Mutazioni genetiche, definizione. Meccanismi di comparsa delle mutazioni genetiche spontanee.

Le mutazioni genetiche o mutazioni puntiformi sono mutazioni che si verificano nei geni a livello nucleotidico, in cui la struttura del gene cambia, la molecola dell'mRNA cambia, la sequenza degli aminoacidi nella proteina cambia e un tratto cambia nel corpo.

Tipi di mutazioni genetiche:

- missenso mutazioni: la sostituzione di 1 nucleotide in una tripletta con un altro porterà all'inclusione di un altro amminoacido nella catena polipeptidica della proteina, che normalmente non dovrebbe essere presente, e ciò porterà a cambiamenti nelle proprietà e nelle funzioni della proteina.

Esempio: sostituzione dell'acido glutammico con valina nella molecola dell'emoglobina.

CTT – acido glutammico, CAT – valina

Se tale mutazione si verifica nel gene che codifica per la catena β della proteina dell'emoglobina, nella catena β viene inclusa la valina invece dell'acido glutammico → come risultato di tale mutazione, le proprietà e le funzioni della proteina dell'emoglobina cambiano e HbS appare invece della normale HbA1c, a seguito della quale una persona sviluppa anemia falciforme (forma alterazioni dei globuli rossi).

- senza senso mutazioni: la sostituzione di 1 nucleotide in una tripletta con un altro porterà al fatto che la tripletta geneticamente significativa si trasformerà in un codone di stop, che porta alla cessazione della sintesi della catena polipeptidica della proteina. Esempio: UAC – tirosina. UAA – codone di stop.

Mutazioni con uno spostamento nel quadro di lettura delle informazioni ereditarie.

Se, a seguito di una mutazione genetica, appare una nuova caratteristica in un organismo (ad esempio la polidattilia), allora vengono chiamati neomorfi.

se, a seguito di una mutazione genetica, il corpo perde una caratteristica (ad esempio, nella PKU un enzima scompare), allora vengono chiamati amorfi.

- senso mutazioni: la sostituzione di un nucleotide in una tripletta porta alla comparsa di una tripletta sinonimo che codifica per la stessa proteina. Ciò è dovuto alla degenerazione del codice genetico. Ad esempio: CTT – glutammina CTT – glutammina.

Meccanismi di insorgenza delle mutazioni genetiche (sostituzione, inserzione, perdita).

Il DNA è costituito da 2 catene polinucleotidiche. Innanzitutto, si verifica un cambiamento nel primo filamento del DNA: questo è uno stato semi-mutazionale o "danno primario al DNA". Ogni secondo, in una cellula si verifica 1 danno primario al DNA.

Quando il danno si sposta al secondo filamento del DNA, dicono che è stata fissata una mutazione, cioè che si è verificata una “mutazione completa”.

Il danno primario al DNA si verifica quando i meccanismi di replicazione, trascrizione e crossover vengono interrotti

7. Frequenza delle mutazioni genetiche. Le mutazioni sono dirette e inverse, dominanti e recessive.

Negli esseri umani, la frequenza delle mutazioni = 1x10 –4 – 1x10 –7, ovvero, in media, il 20–30% dei gameti umani in ogni generazione sono mutanti.

Nella Drosophila la frequenza di mutazione = 1x10 –5, cioè 1 gamete su 100mila porta una mutazione genetica.

UN. La mutazione diretta (recessiva) è una mutazione di un gene da uno stato dominante a uno stato recessivo: A → a.

B. Una mutazione inversa (dominante) è una mutazione di un gene da uno stato recessivo a uno stato dominante: a → A.

Le mutazioni genetiche si verificano in tutti gli organismi; i geni mutano in direzioni diverse e a frequenze diverse. I geni che mutano raramente sono detti stabili, mentre i geni che mutano spesso sono detti mutabili.

8. La legge delle serie omologiche nella variabilità ereditaria N.I. Vavilov.

La mutazione avviene in una varietà di direzioni, ad es. accidentalmente. Tuttavia, questi incidenti sono soggetti a uno schema scoperto nel 1920. Vavilov. Ha formulato la legge delle serie omologhe nella variabilità ereditaria.

"Le specie e i generi geneticamente vicini sono caratterizzati da serie simili di variabilità ereditaria con tale regolarità che, conoscendo la serie di forme all'interno di una specie, si può prevedere l'esistenza di forme parallele in altre specie e generi."

Questa legge ci consente di prevedere la presenza di un certo tratto in individui di generi diversi della stessa famiglia. Pertanto, è stata prevista la presenza di lupino privo di alcaloidi in natura, perché nella famiglia delle leguminose esistono generi di fagioli, piselli e fagioli che non contengono alcaloidi.

In medicina, la legge di Vavilov consente l'uso di animali geneticamente vicini all'uomo come modelli genetici. Sono utilizzati per esperimenti per studiare le malattie genetiche. Ad esempio, si sta studiando la cataratta nei topi e nei cani; emofilia - nei cani, sordità congenita - nei topi, porcellini d'India, cani.

La legge di Vavilov ci permette di prevedere la comparsa delle mutazioni indotte, sconosciuto alla scienza, che può essere utilizzato nell'allevamento per creare forme vegetali preziose per l'uomo.

9. Barriere antimutazione dell'organismo.

- Accuratezza della replicazione del DNA. A volte si verificano errori durante la replicazione, quindi si attivano meccanismi di autocorrezione che mirano ad eliminare il nucleotide errato. Ruolo importante entra in funzione l'enzima DNA polimerasi e il tasso di errore diminuisce di 10 volte (da 10 –5 a 10 –6).

- Degenerazione del codice genetico. Diverse triplette possono codificare 1 amminoacido, quindi in alcuni casi la sostituzione di 1 nucleotide in una tripletta non distorce l'informazione ereditaria. Ad esempio, CTT e CTC sono acido glutammico.

- Estrarre alcuni geni responsabili di importanti macromolecole: rRNA, tRNA, proteine ​​istoniche, ad es. si formano molte copie di questi geni. Questi geni fanno parte di sequenze moderatamente ripetitive.

- Ridondanza del DNA– Il 99% è ridondante e il fattore mutageno rientra più spesso in questo 99% di sequenze senza senso.

- Accoppiamento cromosomico nell'insieme diploide. Nello stato eterozigote molte mutazioni dannose non compaiono.

- Abbattimento cellule germinali mutanti.

- Riparazione del DNA.

10. Riparazione del materiale genetico. .

La riparazione del DNA è la rimozione del danno primario dal DNA e la sua sostituzione con strutture normali.

Esistono due forme di riparazione: la luce e l'oscurità

A. Riparazione della luce (o fotoriattivazione enzimatica). Gli enzimi riparatori sono attivi solo in presenza di luce. Questa forma di riparazione ha lo scopo di rimuovere il danno primario al DNA causato dai raggi UV.

Sotto l'influenza dei raggi UV, vengono attivate le basi azotate pirimidiniche nel DNA, il che porta alla formazione di legami tra le basi azotate pirimidiniche che si trovano vicine nella stessa catena del DNA, cioè si formano dimeri pirimidinici. Molto spesso sorgono connessioni: T=T; T=C; C=C.

Normalmente non ci sono dimeri di pirimidina nel DNA. La loro formazione porta alla distorsione delle informazioni ereditarie e all'interruzione del normale corso di replicazione e trascrizione, che successivamente porta a mutazioni genetiche.

L'essenza della fotoriattivazione: nel nucleo è presente un enzima speciale (fotoriattivante) che è attivo solo in presenza di luce; questo enzima distrugge i dimeri di pirimidina, cioè rompe i legami che si sono formati tra le basi azotate di pirimidina sotto l'influenza di Raggi UV.

La riparazione oscura avviene al buio e alla luce, cioè l'attività degli enzimi non dipende dalla presenza di luce. Si divide in riparazione pre-replicativa e riparazione post-replicativa.

La riparazione pre-replicativa avviene prima della replicazione del DNA e molti enzimi sono coinvolti in questo processo:

o Endonucleasi

o Esonucleasi

o DNA polimerasi

o DNA ligasi

Fase 1. L'enzima endonucleasi trova l'area danneggiata e la taglia.

Fase 2. L'enzima esonucleasi rimuove l'area danneggiata dal DNA (escissione), determinando una lacuna.

Fase 3. L'enzima DNA polimerasi sintetizza la sezione mancante. La sintesi avviene secondo il principio di complementarità.

Fase 4. Gli enzimi ligasi collegano o cuciono la regione appena sintetizzata al filamento di DNA. In questo modo, il danno originale al DNA viene riparato.

Riparazione post-replicativa.

Diciamo che c'è un danno primario nel DNA.

Fase 1. Inizia il processo di replicazione del DNA. L'enzima DNA polimerasi sintetizza un nuovo filamento che è completamente complementare al vecchio filamento intatto.

Fase 2. L'enzima DNA polimerasi sintetizza un altro nuovo filamento, ma bypassa l'area in cui si trova il danno. Di conseguenza, si è formata una lacuna nel secondo nuovo filamento di DNA.

Fase 3. Al termine della replicazione, l'enzima DNA polimerasi sintetizza la sezione mancante complementare al nuovo filamento di DNA.

Fase 4. L'enzima ligasi collega quindi la sezione appena sintetizzata al filamento di DNA dove c'era un gap. Pertanto, il danno primario al DNA non si è trasferito su un altro nuovo filamento, ovvero la mutazione non è stata riparata.

Successivamente, il danno primario al DNA può essere eliminato durante la riparazione pre-replicativa.

11. Mutazioni associate ad alterata riparazione del DNA e loro ruolo nella patologia.

La capacità di riparazione negli organismi è stata sviluppata e consolidata durante l'evoluzione. Maggiore è l'attività degli enzimi riparatori, più stabile è il materiale ereditario. I geni corrispondenti sono responsabili degli enzimi di riparazione, quindi se si verifica una mutazione in questi geni, l'attività degli enzimi di riparazione diminuisce. In questo caso, una persona ha un'esperienza grave malattie ereditarie, che sono associati ad una diminuzione dell'attività degli enzimi riparatori.

Negli esseri umani esistono più di 100 malattie di questo tipo, alcune delle quali:

Anemia di Fanconi– diminuzione del numero dei globuli rossi, perdita dell’udito, disturbi del sistema cardiovascolare, deformazione delle dita, microcefalia.

Sindrome di Bloom: basso peso alla nascita del neonato, crescita rallentata, maggiore suscettibilità alle infezioni virali, aumento del rischio di cancro. Segno caratteristico: per un breve soggiorno luce del sole Sulla pelle del viso appare una pigmentazione a forma di farfalla (dilatazione dei capillari sanguigni).

Xeroderma pigmentoso– compaiono ustioni sulla pelle provocate dalla luce, che presto degenerano in cancro della pelle (in questi pazienti il ​​cancro si manifesta 20.000 volte più spesso). I pazienti sono costretti a vivere sotto l’illuminazione artificiale.

L’incidenza della malattia è 1: 250.000 (Europa, USA) e 1: 40.000 (Giappone)

Due tipi di progeria – invecchiamento prematuro corpo.

12. Malattie genetiche, meccanismi del loro sviluppo, ereditarietà, frequenza di insorgenza.

Malattie genetiche (o malattie molecolari) sono abbastanza ampiamente rappresentati nell'uomo, ce ne sono più di 1000.

Gruppo speciale Tra questi ci sono difetti metabolici congeniti. Queste malattie furono descritte per la prima volta da A. Garod nel 1902. I sintomi di queste malattie sono diversi, ma c'è sempre una violazione della trasformazione delle sostanze nel corpo. In questo caso alcune sostanze saranno in eccesso, altre in carenza. Ad esempio, una sostanza (A) entra nel corpo e viene ulteriormente convertita sotto l'azione degli enzimi in una sostanza (B). Successivamente la sostanza (B) dovrebbe trasformarsi in sostanza (C), ma ciò viene impedito da un blocco della mutazione

(), di conseguenza, la sostanza (C) scarseggerà e la sostanza (B) sarà in eccesso.

Esempi di alcune malattie causate da difetto di nascita metabolismo.

PKU(fenilchetonuria, demenza congenita). La malattia genetica, ereditata con modalità autosomica recessiva, si verifica con una frequenza di 1:10.000. La fenilalanina lo è amminoacido essenziale per la costruzione di molecole proteiche e, inoltre, funge da precursore degli ormoni ghiandola tiroidea(tiroxina), adrenalina e melanina. L'amminoacido fenilalanina nelle cellule del fegato deve essere convertito da un enzima (fenilalanina-4-idrossilasi) in tirosina. Se l'enzima responsabile di questa trasformazione è assente o la sua attività è ridotta, il contenuto di fenilalanina nel sangue aumenterà notevolmente e il contenuto di tirosina diminuirà. Un eccesso di fenilalanina nel sangue porta alla comparsa dei suoi derivati ​​(acidi fenilacetici, fenillattici, fenilpiruvici e altri chetoni), che vengono escreti nelle urine e hanno anche effetti tossici alle cellule della centrale sistema nervoso, che porta alla demenza.

Con una diagnosi tempestiva e il passaggio del bambino a una dieta priva di fenilalanina, è possibile prevenire lo sviluppo della malattia.

L'albinismo è comune. La malattia genetica viene ereditata con modalità autosomica recessiva. Normalmente, l'aminoacido tirosina è coinvolto nella sintesi dei pigmenti tissutali. Se si verifica un blocco della mutazione, l'enzima è assente o la sua attività è ridotta, i pigmenti tissutali non vengono sintetizzati. In questi casi la pelle è bianco latte, i capelli sono molto chiari, a causa della mancanza di pigmento nella retina, i vasi sanguigni sono visibili, gli occhi sono rosa-rossastri e maggiore sensibilità alla luce.

Alcapnonuria. La malattia genetica, ereditata con modalità autosomica recessiva, si manifesta con una frequenza di 3-5:1.000.000. La malattia è associata a una violazione della conversione dell'acido omogentisico, a seguito della quale questo acido si accumula nel corpo. Escreto nelle urine, questo acido porta allo sviluppo di malattie renali, inoltre, l'urina alcalinizzata con questa anomalia si scurisce rapidamente. La malattia si manifesta anche come colorazione del tessuto cartilagineo e l'artrite si sviluppa in età avanzata. Pertanto, la malattia è accompagnata da danni ai reni e alle articolazioni.

Malattie genetiche associate a disturbi del metabolismo dei carboidrati.

Galattosemia. La malattia genetica, ereditata con modalità autosomica recessiva, si manifesta con una frequenza di 1:35.000-40.000 bambini.

Il sangue di un neonato contiene il monosaccaride galattosio, che si forma durante la scissione del disaccaride del latte. lattosio per il glucosio e galattosio. Il galattosio non viene assorbito direttamente dall'organismo, deve essere convertito da un enzima speciale in una forma digeribile: glucosio-1-fosfato.

Malattia ereditaria la galattosemia è causata da una disfunzione del gene che controlla la sintesi dell'enzima proteico che converte il galattosio in una forma digeribile. Nel sangue dei bambini malati ci sarà pochissimo di questo enzima e molto galattosio, determinato dall'analisi biochimica.

Se la diagnosi viene fatta nei primi giorni dopo la nascita del bambino, allora viene nutrito con formule dove non ce n'è zucchero del latte e il bambino si sviluppa normalmente. Altrimenti, il bambino cresce con una mente debole.

Fibrosi cistica. La malattia genetica, ereditata con modalità autosomica recessiva, si manifesta con una frequenza di 1:2.000-2.500. La malattia è associata a una mutazione nel gene responsabile della proteina trasportatrice incorporata nella membrana plasmatica delle cellule. Questa proteina regola la permeabilità della membrana agli ioni Na e Ca. Se la permeabilità di questi ioni nelle cellule delle ghiandole esocrine è compromessa, le ghiandole iniziano a produrre una secrezione densa e viscosa che chiude i dotti delle ghiandole esocrine.

Esistono forme polmonari e intestinali di fibrosi cistica.

Sindrome di Marfan. La malattia genetica viene ereditata con modalità autosomica dominante. Associato a un disturbo del metabolismo della proteina fibrillina in tessuto connettivo, che si manifesta con un complesso di sintomi: dita a "ragno" (aracnodattilia), alta statura, sublussazione del cristallino, difetti cardiaci e vascolari, aumento del rilascio di adrenalina nel sangue, curvatura, petto infossato, arco alto del piede, debolezza dei legamenti e dei tendini, ecc. Fu descritta per la prima volta nel 1896 dal pediatra francese Antonio Marfan.

LEZIONE 10 Mutazioni strutturali dei cromosomi.

1. Mutazioni strutturali dei cromosomi (aberrazioni cromosomiche).

Si distinguono i seguenti tipi di aberrazioni cromosomiche.

– cancellazioni

– duplicazioni

– inversioni

– cromosomi ad anello

– traslocazioni

– trasposizioni

Con queste mutazioni, cambia la struttura dei cromosomi, cambia l'ordine dei geni nei cromosomi e cambia il dosaggio dei geni nel genotipo. Queste mutazioni si verificano in tutti gli organismi, sono:

Spontaneo (causato da un fattore di natura sconosciuta) e indotto (la natura del fattore che ha causato la mutazione è nota)

Somatico (che colpisce il materiale ereditario delle cellule somatiche) e generativo (cambiamenti nel materiale ereditario dei gameti)

Utile e dannoso (quest'ultimo è molto più comune)

Bilanciato (il sistema genotipico non cambia, il che significa che il fenotipo non cambia) e sbilanciato (cambia il sistema genotipico, il che significa che cambia anche il fenotipo)

Se una mutazione colpisce due cromosomi si parla di riarrangiamenti intercromosomici.

Se la mutazione interessa il cromosoma 1 si parla di riarrangiamenti intracromosomici.

2. Meccanismi di insorgenza delle mutazioni strutturali dei cromosomi.

L’ipotesi “disconnessione-connessione”. Si ritiene che si verifichino rotture in uno o più cromosomi. Si formano sezioni cromosomiche che poi vengono collegate, ma in una sequenza diversa. Se la rottura avviene prima della replicazione del DNA, in questo processo sono coinvolti 2 cromatidi: questi lo sono isocromatidico spacco Se si verifica una rottura dopo la replicazione del DNA, nel processo è coinvolto 1 cromatide: questo cromatide spacco

La seconda ipotesi: un processo simile al crossover avviene tra cromosomi non omologhi, cioè non omologa i cromosomi si scambiano sezioni.

3. Delezioni, loro essenza, forme, effetto fenotipico. Pseudodominanza..

La delezione (carenza) è la perdita di una sezione di un cromosoma.

Potrebbe verificarsi una rottura nel cromosoma e perderà la regione terminale, che verrà distrutta dagli enzimi (carenza)

si possono verificare due rotture del cromosoma con la perdita della regione centrale, che verrà anch'essa distrutta dagli enzimi (delezione interstiziale).

Nello stato omozigote le delezioni sono sempre letali; nello stato eterozigote si manifestano come difetti multipli dello sviluppo.

Rilevamento dell'eliminazione:

Colorazione differenziale dei cromosomi

Secondo la forma dell'ansa, che si forma durante la coniugazione dei cromosomi omologhi nella profase della meiosi 1. L'ansa si verifica su un cromosoma normale.

La delezione è stata studiata per la prima volta nella mosca della Drosophila, con conseguente perdita di una sezione del cromosoma X. Nello stato omozigote questa mutazione è letale, mentre nello stato eterozigote si manifesta fenotipicamente come una tacca sull'ala (mutazione Notch). Analizzando questa mutazione, è stato identificato un fenomeno speciale, chiamato pseudo-dominanza. In questo caso, l'allele recessivo si manifesta fenotipicamente, poiché la regione del cromosoma con l'allele dominante viene persa a causa della delezione.

Negli esseri umani, le delezioni si verificano più spesso nei cromosomi da 1 a 18. Ad esempio, una delezione del braccio corto del quinto cromosoma in uno stato eterozigote si manifesta fenotipicamente come sindrome "cry the cat". Un bambino nasce con un gran numero di patologie, vive da 5 giorni a un mese (molto raramente fino a 10 anni), il suo pianto ricorda il miagolio acuto di un gatto.

Una delezione interstiziale può verificarsi sul cromosoma 21 o 22 delle cellule staminali emopoietiche. Nello stato eterozigote si manifesta fenotipicamente come anemia perniciosa.

4. Duplicazioni, inversioni, cromature di anelli. Meccanismo di accadimento. Manifestazione fenotipica.

Duplicazione– raddoppio di una sezione di un cromosoma (questa sezione può essere ripetuta più volte). Le duplicazioni possono essere dirette o inverse.

Con queste mutazioni aumenta la dose di geni nel genotipo e nello stato omozigote queste mutazioni sono letali. Nello stato eterozigote si manifestano con molteplici difetti dello sviluppo. Tuttavia, queste mutazioni potrebbero aver avuto un ruolo durante l’evoluzione. Le famiglie dei geni dell'emoglobina potrebbero essersi formate in questo modo.

Forse sequenze ripetute di nucleotidi di DNA sono apparse come risultato di duplicazioni.

Rilevamento delle duplicazioni:

Figura di un cappio nella profase della meiosi 1. Il cappio nasce su un cromosoma mutato.

Inversione – strappare una sezione di un cromosoma, ruotarlo di 180° e attaccarlo al vecchio posto. Durante le inversioni, la dose di geni non cambia, ma cambia l'ordine dei geni nel cromosoma, ad es. cambia il gruppo frizione. Non ci sono inversioni finali.

Nello stato omozigote le inversioni sono letali; nello stato eterozigote si manifestano come molteplici difetti dello sviluppo.

Rilevamento delle inversioni:

Colorazione differenziale.

Figura sotto forma di due anelli opposti nella profase della meiosi 1.

Esistono 2 tipi di inversioni:

inversione paracentrica, che non influisce sul centromero, perché le rotture si verificano all'interno di un braccio cromosomico

inversione pericentrica, che colpisce il centromero, perché le rotture si verificano su entrambi i lati del centromero.

Con l'inversione pericentrica, la configurazione del cromosoma può cambiare (se le estremità delle sezioni ruotate non sono simmetriche). E questo rende impossibile la successiva coniugazione.

La manifestazione fenotipica delle inversioni è la più lieve rispetto ad altre aberrazioni cromosomiche. Se gli omozigoti recessivi muoiono, gli eterozigoti molto spesso sperimentano l'infertilità.

Cromosomi ad anello. Normalmente, nel cariotipo umano non ci sono cromosomi ad anello. Possono comparire quando il corpo è esposto a fattori mutageni, in particolare alle radiazioni radioattive.

In questo caso, si verificano 2 rotture nel cromosoma e la sezione risultante si chiude in un anello. Se un cromosoma ad anello contiene un centromero, si forma un anello centrico. Se non c'è il centromero si forma un anello acentrico che viene distrutto dagli enzimi e non viene ereditato.

I cromosomi ad anello vengono rilevati mediante cariotipo.

Nello stato omozigote queste mutazioni sono letali, mentre nello stato eterozigote appaiono fenotipicamente come delezioni.

I cromosomi ad anello sono marcatori di esposizione alle radiazioni. Come più dose esposizione alle radiazioni, maggiore è il numero di cromosomi ad anello presenti e peggiore è la prognosi.

5. Le traslocazioni, la loro essenza. Traslocazioni reciproche, loro caratteristiche e significato medico. Traslocazioni Robertsoniane e loro ruolo nella patologia ereditaria.

La traslocazione è il movimento di una sezione di un cromosoma. Esistono traslocazioni mutue (reciproche) e non reciproche (trasposizione).

Le traslocazioni reciproche si verificano quando due cromosomi non omologhi si scambiano le loro sezioni.

Un gruppo speciale di traslocazioni sono le traslocazioni robertsoniane (fusioni centriche). I cromosomi acrocentrici sono colpiti: perdono i bracci corti e i bracci lunghi sono collegati.

La causa del 4-5% dei casi di nascita di un bambino nato è la traslocazione robertsoniana. In questo caso il braccio lungo del cromosoma 21 si sposta su uno dei cromosomi del gruppo D (13, 14, 15, spesso è coinvolto il cromosoma 14).

Tipi di uova sperma zigote Conseguenze

14 + 14, 21 14,14,21 monosomia 21 (letale)

14/21,21 + 14, 21 14/21,21,14,21 trisomia 21 (in basso)

21 + 14, 21 21,14,21, monosomia 14 (letale)

14,14/21 + 14, 21 14,14/21,14,21 trisomia 14 (letale)

14/21 + 14, 21 14/21,14,21 fenotipicamente sano

Come possiamo vedere, una donna con una traslocazione robertsoniana può dare alla luce un bambino sano.

La perdita delle braccia corte non influisce su nulla, poiché le zone che formano i nucleoli si trovano lì e si trovano anche in altri cromosomi.

Un paziente con una forma di traslocazione della sindrome di Down ha 46 cromosomi nelle sue cellule. L'ovaio dopo la traslocazione avrà 45 cromosomi. Tuttavia, con una mutazione equilibrata, la donna avrà 45 cromosomi.

Rilevamento delle traslocazioni:

Colorazione differenziale.

Figura di una croce nella profase della meiosi 1.

6. Trasposizioni. Elementi genetici mobili. Meccanismi di movimento attraverso il genoma e significato.

Se le traslocazioni non sono reciproche, allora si parla di trasposizione.

Un gruppo speciale di trasposoni sono gli Elementi Genetici Mobili (MGE), o geni saltatori, che si trovano in tutti gli organismi. Nella mosca della Drosophila costituiscono il 5% del genoma. Negli esseri umani, le MGE sono raggruppate nella famiglia ALU.

Le MGE sono costituite da 300-400 nucleotidi, ripetuti 300mila volte nel genoma umano.

Alle estremità dell'MGE ci sono ripetizioni nucleotidiche costituite da 50-100 nucleotidi. Le ripetizioni possono essere in avanti o all'indietro. Le ripetizioni nucleotidiche sembrano influenzare il movimento MGE.

Esistono due opzioni per il movimento dell'MGE nel genoma.

1. utilizzando il processo di trascrizione inversa. Ciò richiede l'enzima trascrittasi inversa (revertasi). Questa opzione avviene in più fasi:

sul DNA, l'enzima RNA polimerasi (un altro nome è trascrittasi) sintetizza l'mRNA,

Sull'mRNA, l'enzima trascrittasi inversa sintetizza un filamento di DNA,

L'enzima DNA polimerasi assicura la sintesi del secondo filamento di DNA,

il frammento sintetizzato si chiude ad anello,

l'anello del DNA è inserito in un altro cromosoma o in un'altra posizione sullo stesso cromosoma.

2. utilizzando l'enzima trasposasi, che taglia la MGE e la trasferisce su un altro cromosoma o in un altro punto dello stesso cromosoma

Durante l'evoluzione, MGE ha svolto un ruolo positivo, perché hanno effettuato il trasferimento informazioni genetiche da un tipo di organismo all'altro. Un ruolo importante in questo è stato svolto dai retrovirus, che contengono RNA come materiale ereditario e contengono anche trascrittasi inversa.

Le MGE si muovono attraverso il genoma molto raramente, un movimento ogni centinaia di migliaia di eventi nella cellula (frequenza di movimento 1 x 10–5).

In ciascun organismo specifico, le MGE non svolgono un ruolo positivo, perché muovendosi attraverso il genoma, modificano il funzionamento dei geni e causano mutazioni geniche e cromosomiche.

7. Mutagenesi indotta. Fattori mutageni fisici, chimici e biologici.

Le mutazioni indotte si verificano quando agiscono sull'organismo fattori mutageni, che si dividono in 3 gruppi:

Fisico (UVL, raggi X e radiazioni, campi elettromagnetici, alte temperature).

Pertanto, le radiazioni ionizzanti possono agire direttamente sulle molecole di DNA e RNA, provocando in esse danni (mutazioni genetiche). L'impatto indiretto di questo

il mutageno sull'apparato ereditario delle cellule consiste nella formazione di sostanze genotossiche (H 2 O 2, OH -, O 2 -,).

Fattori chimici mutageni. Esistono oltre 2 milioni di sostanze chimiche che possono causare mutazioni. Questo è sale metalli pesanti, analoghi chimici delle basi azotate (5-bromouracile), composti alchilanti (CH 3, C 2 H 5).

8. Mutazioni da radiazioni. Pericolo genetico di inquinamento ambientale.

Le mutazioni da radiazioni sono mutazioni causate dalle radiazioni. Nel 1927, il genetista americano Heinrich Mehler dimostrò per primo che l'irradiazione con raggi X porta ad un aumento significativo della frequenza delle mutazioni nella Drosophila. Questo lavoro ha segnato l'inizio di una nuova direzione nella biologia: la genetica delle radiazioni. Grazie a numerosi lavori svolti negli ultimi decenni, oggi sappiamo che quando le particelle elementari (quanti, elettroni, protoni e neutroni) entrano nel nucleo, le molecole d'acqua vengono ionizzate per formare i radicali liberi(OH-, O2-). Possedendo una grande attività chimica, causano rotture del DNA, danni ai nucleotidi o la loro distruzione; tutto ciò porta al verificarsi di mutazioni.

Poiché una persona lo è sistema aperto, Quello vari fattori gli inquinanti ambientali possono entrare nel corpo umano. Molti di questi fattori possono modificare o danneggiare il materiale ereditario delle cellule viventi. Le conseguenze di questi fattori sono così gravi che l’umanità non può ignorare l’inquinamento ambientale.

9. Mutagenesi e cancerogenesi.

Primo teoria della mutazione Il cancro fu proposto da Hugo De Vries nel 1901. Al giorno d'oggi, ci sono molte teorie sulla cancerogenesi.

Uno di questi è la teoria genetica della cancerogenesi. È noto che il genoma umano contiene più di 60 oncogeni in grado di regolare la divisione cellulare. Sono in uno stato inattivo sotto forma di proto-oncogeni. Sotto l'influenza di vari fattori mutageni, i proto-oncogeni si attivano e diventano oncogeni, che causano un'intensa proliferazione cellulare e lo sviluppo di tumori.

LEZIONE 11 Mutazioni del numero dei cromosomi. Aploidia, poliploidia,

Aneuploidia.

1. L'essenza delle mutazioni del numero cromosomico, cause e meccanismi di insorgenza.

Ogni tipo di organismo è caratterizzato dal proprio cariotipo. La costanza del cariotipo per un certo numero di generazioni viene mantenuta attraverso i processi di mitosi e meiosi. A volte durante la mitosi o la meiosi la segregazione dei cromosomi viene interrotta, dando origine a cellule con un numero alterato di cromosomi. Nelle cellule, il numero di interi set di cromosomi aploidi può cambiare, nel qual caso mutazioni come:

Aploidia – singolo set di cromosomi (n)

Poliploidia – aumento del numero di cromosomi che è multiplo del corredo aploide (3n, 4n, ecc.)

L'aneuploidia è un cambiamento nel numero dei singoli cromosomi (46 +1).

L'insieme dei cromosomi può cambiare sia nelle cellule somatiche che nelle cellule germinali.

Cause dei disturbi della divergenza cromosomica:

aumento della viscosità citoplasmatica

cambiamento nella polarità delle cellule

disfunzione del fuso.

Tutti questi motivi portano al cosiddetto fenomeno del “ritardo anafase”.

Ciò significa che durante l'anafase della mitosi o della meiosi, i cromosomi sono distribuiti in modo non uniforme, cioè alcuni cromosomi o gruppi di cromosomi non tengono il passo con il resto dei cromosomi e vengono persi in una delle cellule figlie.

2. Aploidia, natura dei cambiamenti del cariotipo, prevalenza, manifestazione fenotipica.

L'aploidia è una riduzione del numero di cromosomi nelle cellule di un organismo ad aploidi. Nelle cellule, il numero di cromosomi e la dose di geni diminuiscono drasticamente, cioè il sistema genotipico cambia, il che significa che cambia anche il fenotipo.